Faktor-Xa-Inhibitor-Umkehrmittel ist nicht bereit für die Hauptsendezeit

Seit der Veröffentlichung direkt wirkender oraler Antikoagulanzien wurden Notärzte damit beauftragt, die damit verbundenen Komplikationen zu bewältigen. Die Einführung und anfängliche Popularität von Dabigatran erwischte uns ohne nützliche Optionen zur Behandlung von Blutungen. Ein spezifisches Antidot war nicht verfügbar, noch war eine Faktorersatzstrategie eindeutig wirksam. Diese Situation wurde mit der Verfügbarkeit von Idarucizumab, dem monoklonalen Antikörper zur Umkehrung von Dabigatran, verbessert.1 Wir hoffen, dass dieses Gegenmittel nach der Verabreichung zu einer klinisch bedeutsamen Blutstillung führt, aber leider Die besten verfügbaren Daten stammen aus einer einarmigen Studie.

ANNEXA-4-Ergebnisse

In ähnlicher Weise wurden nun die vollständigen Kohortenergebnisse der Andexanet Alfa-Studie, einem neuartigen Gegenmittel gegen die Antikoagulationseffekte von FXA-Inhibitoren (ANNEXA-4), auf der International Stroke Conference 2019 mit großem Tamtam veröffentlicht und gleichzeitig im New England Journal of Medicine veröffentlicht.2 Dies, wie die Studie der RE-versalen Wirkungen von Idarucizumab auf aktives Dabigatran (RE-VERS-AD), beschreibt die Wirksamkeit von Andexanet alfa als Umkehrmittel für die Faktor-Xa-Inhibitoren (z. B. Rivaroxaban, Apixaban, Edoxaban und Enoxaparin). Andexanet alfa ist kein monoklonaler Antikörper wie Idarucizumab, sondern ein modifiziertes, rekombinantes humanes Faktor-Xa-Molekül. Der Mechanismus der Umkehrung ist dann eine größere Affinität für die verschiedenen Faktor-Xa-Inhibitoren als menschlicher nativer Faktor Xa. Die Verdrängung von Faktor Xa-Inhibitoren aus nativem Faktor Xa trägt zur Normalisierung der Gerinnungskaskade bei, was eine nachfolgende Gerinnselbildung ermöglicht.

Ein weiterer wichtiger Unterschied liegt in der praktischen Anwendung von andexanet. Idarucizumab bindet Dabigatran praktisch irreversibel und führt zur Ausscheidung des Idarucizumab-Dabigatran-Komplexes ohne ausgeprägte Rebound-Phänomene. Andexanet hat im Gegensatz dazu eine viel kürzere Halbwertszeit und wird als Bolus und zweistündige kontinuierliche Infusion verabreicht. In ANNEXA-4 zeigte die Überwachung der Anti-Faktor-Xa-Aktivität unmittelbar nach Beendigung des Bolus eine tiefgreifende Verbesserung. Während diese Verbesserung bis zum Ende des zweistündigen Infusionsprotokolls anhielt, hatte sich die Anti–Faktor-Xa-Aktivität vier Stunden nach Beginn des Bolus dramatisch erholt.

Diese Merkmale erschweren die Bewertung von ANNEXA-4 und seiner tatsächlichen klinischen Nützlichkeit. Die zugrunde liegende Hypothese, die die klinische Wirksamkeit antreibt, bezieht sich auf die Wiederherstellung der Faktor Xa-Aktivität während der Infusion, was zu einer neuen Gerinnselbildung und Stabilisierung führt. Dies führt zu dem zentralen Vertrauensvorschuss, der für Andexanet erforderlich ist: Das Gerinnsel bleibt theoretisch stabil und führt nach Absetzen von Andexanet zu einer klinisch bedeutsamen Hämostase, selbst wenn die Anti–Faktor-Xa-Spiegel über die therapeutischen Schwellenwerte steigen. Dies legt auch wichtige Überlegungen für die Nachsorge nahe, da dringende chirurgische Eingriffe, die nach Beendigung der Andexanet-Infusion durchgeführt werden, von keiner hämostatischen Aktivität profitieren.

Es sind nicht alles schlechte Nachrichten aus dem Andexanet-Lager in ANNEXA-4. Von den 254 Patienten, die auf Wirksamkeit untersucht wurden, wurde bei 204 (82 Prozent) eine „gute“ oder „ausgezeichnete“ hämostatische Wirksamkeit festgestellt. Leider sind diese hämostatischen Surrogate nicht eindeutig an patientenorientierte Ergebnisse gebunden. Zum Beispiel waren etwa zwei Drittel der Blutungsstellen intrakranielle Blutungen. An dieser Stelle erforderte eine „gute“ oder „ausgezeichnete“ Hämostase eine Zunahme der maximalen Dicke von ≤35 Prozent bei einer 12-stündigen Nachuntersuchung. Die logischen Folgefragen sind: Ist das gut — oder ausgezeichnet – genug und wie viel von dieser Blutstillung kann andexanet zugeschrieben werden?