1
on kulunut lähes kahdeksan vuotta siitä, kun Merck veti Vioxx®: n markkinoilta, mikä on herättänyt voimakasta kiistaa COX-2-entsyymin estäjien roolista sydänkohtausten ja aivohalvausten aiheuttajana. Tämän jälkeen muut Pfizerin, Novartisin ja Merckin luokan lääkkeet on vedetty markkinoilta (Bextra®), niitä ei ole hyväksytty (Arcoxia®, Prexige®) tai niitä on pidetty markkinoilla Yhdysvalloissa, ja niiden etiketissä on ”musta laatikko” – varoitus (Celebrex®).
COX-2 on toinen kahdesta samankaltaisesta entsyymistä, jotka suoltavat lyhytikäisiä prostaglandiineiksi kutsuttuja rasvoja. Toinen, COX-1, tehoaa verihiutaleisiin.verisoluihin, jotka tarttuvat toisiinsa hyytymisen alkuvaiheessa. COX-2 on aktiivinen verisuonia linjaavissa soluissa. Näillä entsyymeillä on erilaisia, voimakkaita ja usein vastakkaisia vaikutuksia elimistössä. Esimerkiksi pieniannoksinen aspiriini suojaa sydänkohtauksilta ja aivohalvauksilta estämällä COX-1: tä muodostamasta tromboksaani A2-nimistä prostaglandiinia verihiutaleissa. Toisaalta COX-2 on tärkein prostaglandiinien lähde, erityisesti kipua ja tulehdusta aiheuttava prostosykliini.
COX-2-estäjät ovat steroideihin kuulumattomien tulehduskipulääkkeiden (NSAID) alaluokka, joka on yleisimpiä maapallolla kulutettavia lääkkeitä. Vanhemmat tulehduskipulääkkeet sisältävät lääkkeitä, kuten Naprosyn, joka estää enimmäkseen COX-1: tä; Advil®, joka estää COX-1: tä ja COX-2: ta; ja Voltaren® ja Mobic®, jotka enimmäkseen estävät COX-2: ta. Uudemmat lääkkeet kehitettiin, koska COX-2: een kohdistaminen vähensi vakavia maha-suolikanavan haittavaikutuksia, kuten vuotavia haavaumia. Aggressiivisen, suoraan kuluttajille suunnatun mainonnan vuoksi Vioxx-ja Celebrex-lääkkeitä käyttivät kuitenkin lähinnä potilaat, joilla ei ollut koskaan ollut GI-ongelmia vanhempien, halvempien tulehduskipulääkkeiden kanssa.
juuri ennen Celebrexin ja Vioxx: n hyväksymistä ja lanseeraamista ryhmä, jota johti Garret FitzGerald, farmakologian osaston puheenjohtaja ja Pennin translationaalisen lääketieteen ja Terapeutiikan instituutin johtaja, havaitsi, että molemmat lääkkeet tukahduttivat prostasykliinin ihmisillä, mikä näkyy sen päämetaboliittina virtsassa, SMM-M. Perustuen prostasykliinin mahdollisesti kardioprotektiivisiin ominaisuuksiin, joka rentouttaa verisuonia ja irrottaa verihiutaleita koeputkikokeissa, ryhmä ennusti, että tämän suojan sammuttaminen estäjillä aiheuttaisi sydänkohtauksia ja aivohalvauksia.
yli 10 vuotta myöhemmin on nyt selvää, mitä COX-estäjät tekevät elimistössä. Kahdeksan lumekontrolloitua, satunnaistettua tutkimusta, joissa etsittiin näille lääkkeille uusia käyttötarkoituksia, osoittivat, että ne aiheuttivat sydän-ja verisuonitautivaaran, joka oli yhtä suuri kuin tupakoinnista tai diabeteksesta johtuva vaara, FitzGerald toteaa. ”Tästä huolimatta kiistely on jatkunut siitä, miten tämä kaikki tapahtui, tähän asti.”
argumentteja ehdotettua mekanismia vastaan oli kolme. Ensinnäkin ehdotettiin, että COX-2: ta ei olisi normaalioloissa verisuonen limakalvossa ja SMM-M olisi peräisin jostain muusta lähteestä. Jotkut tutkijat ehdottivat lähteeksi munuaisia. Toiseksi, vaikka verisuonen prostasykliini tukkeutuisi, muut suojamekanismit, erityisesti typpioksidin (NO) muodostuminen, ottaisivat vallan. Ja kolmanneksi, vaikka tulehduskipulääkkeet kohottavat verenpainetta, ehdotettiin, että tämä havainto ei liity COX-2: een ja korkean verenpaineen hoito hoitaisi ongelman.
Fitzgeraldin ryhmä on nyt ”sulkenut silmukan” aiemmilla kliinisillä tutkimuksillaan ja vastannut näihin kysymyksiin juuri Science Translational Medicine-lehdessä julkaistussa artikkelissa. Siinä ne vahvistavat, että COX-2: ta esiintyy verisuonia vuoraavissa soluissa ja että sen selektiivinen poistaminen altistaa hiiret veren hyytymiselle ja korkealle verenpaineelle. Nämä hiiret, Kuten COX-2: n estäjiä käyttävät ihmisetkin, näkevät myös SMM-M: n vähenemisen. Lisäksi Penn-ryhmä havaitsi, että COX-2 vuorisoluissa säätelee Enos-entsyymin ilmentymistä, joka tekee elimistössä NO-entsyymiä. ”Sen sijaan että puuttuva prostasykliini korvattaisiin, kuten toiset ovat ehdottaneet, NO häviää ja vahvistaa COX-2: n eston vaikutuksia sydän-ja verisuonijärjestelmään”, FitzGerald sanoo.
menetetty NO ei ehkä olekaan ainoa vaihe, joka voimistaa prostasykliinin häviämisen vaikutuksia. Vuonna toinen paperi, julkaistu huhtikuussa 2012, Proceedings of the National Academy of Sciences, FitzGerald ryhmä osoittaa, että arakidonihappo, rasva jaoteltu COX-2 tehdä prostasykliini, voidaan shunted alas toinen reitti tehdä uusi sarja vaarallisia rasvoja kutsutaan leukotrieenit kun COX-2 on häiriintynyt.
kliiniset tutkimukset ovat osoittaneet, että COX-2: n estäjien riski on suurin potilailla, joilla on jo sydänsairaus. Penn group ehdottaa nyt kuitenkin laajempia vaikutuksia. Tässä ryhmä ratkaisee kiistan yhden puolen osoittaen, että COX-2: n häiriö aiheuttaa hiirillä valtimoiden kovettumista. Tämä tulos on provosoiva, koska satunnaistetut Vioxx-ja Celebrex-kokeet potilailla, joilla on alhainen sydänsairauksien riski, havaitsivat sydänkohtausten lisääntymisen sen jälkeen, kun potilaat olivat käyttäneet lääkkeitä yli vuoden ajan. Nämä nykyiset Penn-tutkimukset herättävät huolestuttavan näkymän siitä, että Sydänterveillä potilailla, jotka käyttävät tulehduskipulääkkeitä pitkiä aikoja, sydänkohtausten ja aivohalvausten riski saattaa vähitellen kasvaa kovettamalla valtimoita.
”kaikki ei kuitenkaan ole huonoja uutisia”, FitzGerald sanoo. Tätä valtimoiden kovettumisriskiä pienennettiin hiirillä vähentämällä leukotrieenin muodostumista estämällä kriittistä proteiinia nimeltä 5-lipoksigenaasia aktivoiva proteiini eli läppä. FLAP-inhibiittoreita on jo ihmisillä kokeissa, joissa selvitetään, tehoavatko ne astmaan. Ehkä, FitzGerald päättelee, he voivat nyt löytää lisäkäytön-sydämen suojaamisen Tulehduskipulääkkeiltä.