Alfasalpaajat: vaikutusmekanismi ja käyttö verenpaineessa

Image: ”Pills” by kev-shine. Lisenssi: CC BY 2.0

hypertensio

Hypertension määritelmä ja luokittelu

hypertensio on kliinisesti määritelty tilaksi, jossa on vähintään 2 kohonnutta verenpainelukemaa erikseen. Tällä hetkellä suosituimmat kriteerit, joita käytetään verenpainetaudin määrittelyssä ja luokittelussa, ovat yhteisen kansallisen komitean ehdottamat. Tämä on julkaistu heidän raporttisarjassaan, joista viimeisin on JNC 8.

vaikka diagnoosi perustuu tähän luokitukseen ja saattaa ennustaa potilaan ennustetta, ne harvoin antavat selkeää kuvaa siitä, mistä hypertensio sai alkunsa.

on vielä niin paljon opittavaa normaalin verenpaineen ylläpitämisessä keskeisessä asemassa olevien komponenttien eli autonomisen hermoston, baroreseptorien, reniini-angiotensiini-aldosteronijärjestelmän ja munuaisten erityisistä toimintahäiriöistä. Kuitenkin lukuisat tutkimukset ovat osoittaneet, että verenpaineen ylläpitoon liittyy useita poikkeavuuksia.

Hypertension riskitekijät

suuri osa tunnetuista riskitekijöistä liittyy hypertension patogeneesiin. Tekijöillä, kuten huonolla ruokavaliolla, istumattomalla elämäntavalla ja liitännäissairauksilla, on osoitettu olevan suora yhteys hypertension kehittymiseen eri ikäryhmiin kuuluvien henkilöiden keskuudessa. Lisäksi ei-muunneltavissa olevat tekijät, kuten ikä, perinnöllisyys ja sukupuoli, on osoitettu jotenkin saattavan ihmiset vaaraan sairastua verenpainetautiin.

onneksi paljon hoitomuotoja on jo tällä hetkellä tarjolla. Nämä modaliteetit on myös suunniteltu sopimaan hypertension eri luokituksiin, mikä tekee niistä tehokkaampia kohdeasiakkaidensa keskuudessa.

adrenergiset reseptorit

yksi tärkeimmistä verisuonten sävyä säätelevistä komponenteista on autonominen hermosto. Adrenerginen stimulaatio itsessään moduloi verenkierron vastusta lyhyen aikaa, kun taas kun se yhdistetään muihin komponentteihin, kuten hormoneihin ja veren tilavuuteen, siitä tulee pitkäaikainen verenpaineen modulaattori. Katekoliamiinit, jotka stimuloivat adrenergisia reseptoreita, eli noradrenaliini, epinefriini ja dopamiini, ovat myös tärkeä osa tätä mekanismia.

neurokemiallisina lähettiminä toimivien katekoliamiinien lisäksi adrenergisten reseptorien aktivointiin osallistuvat myös säätelevät g-proteiinit ja toiset lähettimet, kuten cGMP. Näiden reseptorien tiedetään myös olevan spesifisiä sille, millaiseen välittäjäaineeseen ne sitoutuvat. Lisäksi ne ovat spesifisiä sille, millaisen vasteen ne tuottavat, kun välittäjäaine on sitoutunut niihin. Tämän vuoksi ne luokitellaan eri tyyppeihin: α, α2, β1 ja β2.

sympaattinen Hermostovaste

verisuoniston rooli sympaattisessa Hermostovasteessa

kuva: Bruceblausin ”verenpaine”. Lisenssi: CC BY 3.0

α-adrenergisilla reseptoreilla on enemmän affiniteettia ja ne reagoivat enemmän noradrenaliiniin kuin epinefriiniin, kun taas β-adrenergisilla reseptoreilla tilanne on päinvastainen. Kaikkien näiden reseptorien määrä ja jakautuminen eri puolilla kehoa vaihtelevat. Esimerkiksi α1-reseptoreita on runsaasti sileissä lihaksissa, myös verisuonia ympäröivissä.

Jos katekoliamiinit laukaisevat nämä reseptorit, kuten ahdistuneena, aiheuttavat sileiden lihasten supistumisen, mikä johtaa verisuonten luumenin kaventumiseen. Tämä puolestaan lisää vastustuskykyä verenkiertoa kyseisessä osassa verenkiertoelimistön, ja siten verenpaine.

munuaisten rooli sympaattisessa Hermostovasteessa

verenkiertoelimistön lisäksi α1-adrenergisiä reseptoreita on myös munuaisissa. Kun näitä reseptoreita stimuloidaan, ne saavat munuaisten tubulukset imeytymään natriumiin. Tämä johtaa veden vetäytymiseen takaisin kohti tubulusta ja virtsanerityksen vähenemiseen. Tämä tarkoittaa, että veren tilavuus kasvaa, ja lopulta verenpaine on koholla.

tämän mekanismin yhdessä vasokonstriktion kanssa arvellaan olevan elimistön fysiologisen stressin aikana aktivoima puolustusmekanismi. Tapauksissa, joissa kudokset tarvitsevat tehokkaamman ravintoaine-ja hapensaannin (esim. aivot ”taistele tai pakene” – tilanteissa) tehokkuus saavutetaan lisäämällä verisuonten läpi virtaavan veren nopeutta ja tilavuutta. Tämän mahdollistaa vasokonstriktio ja natriumin takaisinimeytyminen munuaisissa.

vaikka α1-reseptorit kuuluvat samaan ryhmään, α2-adrenergiset reseptorit itse asiassa ilmentävät vaikutuksia, jotka ovat jossain määrin ristiriidassa edellisten kanssa. Näitä on ganglionisten hermopäätteiden esisynaptisissa soluissa. Nämä terminaalit todella tuottavat katekoliamiini noradrenaliinin, joka pystyy sitoutumaan α-adrenergisiin reseptoreihin. α2-reseptoreilla on kuitenkin keskeinen rooli negatiivisen takaisinkytkentämekanismissa tämän katekoliamiinin vapautumisessa. Nämä toimivat kytkimenä, joka estää α1-reseptoreita sekoamasta.

β-reseptorit ja niiden toiminnot

muita reseptoreita ovat β1-ja β2-adrenergiset tyypit, jotka stimuloivat kehon erilaisia sileitä lihaksia ja muita kudoksia. Seuraavassa on esimerkkejä niiden kohde-elimistä ja siitä, mitä reaktioita ne saavat aikaan stimuloidessaan:

hypertension hoidossa on itse asiassa erilaisia lääkitysvalintoja, jotka kohdistuvat tiettyihin reseptoreihin. Tarkemmin sanottuna lääkkeitä, jotka joko agonize (sympatomimetic) tai antagonize (sympatolyyttinen) sympaattinen vaste tuomat nämä adrenergiset reseptorit ovat olemassa.

α-adrenergisten reseptorien salpaajien vaikutusmekanismi

kuva: Sven Jähnichen” Categories of Adrenergic Receptors, their Signal Transductions and their Effects”. Lisenssi: CC BY-SA 3.0

α-adrenergisten reseptorisalpaajien vaikutukset reseptoreihin ovat melko suoraviivaisia. Nämä lääkkeet sitoutuvat α-reseptoreihin ja voivat pysyä näin joko palautuvasti tai peruuttamattomasti.

reversiibelisti sidotut lääkkeet

reversiibelisti sidottujen lääkkeiden, kuten fentolamiinin, pratsosiinin ja torajyväjohdannaisten, vaikutukset riippuvat niiden todellisesta esiintymisestä elimistössä. Tämä tarkoittaa sitä, että kun lääkitys on kokonaan poistettu verenkierrosta, myös lääkkeiden vaikutukset heikkenevät. Yksinkertaisesti sanottuna, lääkkeet, joilla on lyhyempi puoliintumisaika, tarjoavat vain lyhytaikaisia vaikutuksia.

peruuttamattomasti sidotut lääkkeet

peruuttamattomasti sidotut lääkkeet eivät sen sijaan joudu jäämään kudoksiin ja verenkiertoon, jotta niillä olisi vaikutuksia. Nämä antagonistit todella muuttavat reseptoreita pysyvästi, jolloin ne eivät reagoi katekoliamiinin stimulaatioon. Lääkeaineet kuten fenoksibentsamiini reagoivat muodostaen yhdisteitä, jotka sitoutuvat pysyvästi α-reseptoreihin, jolloin ne säilyttävät vaikutuksensa puoliintumisajastaan huolimatta.

jotta kohde-elimet palaisivat esilääkitykseen, niiden on syntetisoitava uusia reseptoreita, jotka voivat kestää jonkin aikaa. Nämä lääkkeet ovat todella hyödyllisiä, jos halutaan pidempi vaikutusaika. Tämä voi kuitenkin aiheuttaa riskejä myös potilaille, jotka saattavat tarvita aktiivista α1-vastetta, kuten kardiovaskulaarisessa shokissa, tai potilaille, jotka tarvitsevat hemodialyysia.

α-adrenergisten reseptorien salpaajat hypertensiossa

α-adrenergisten reseptorien salpaajat ovat jonkin verran suosittuja hypertensiivisten hätätilanteiden ja kroonisen hypertension farmakologisessa hoidossa. Useimmiten α-adrenergisia antagonisteja käytetään kuitenkin yhdessä muiden verenpainelääkkeiden kanssa pitkäkestoisemman ja tehokkaamman vasteen saavuttamiseksi.

Alfasalpaaja: fenoksibentsamiini

kuva: ”fenoksibentsamiini” Mark Pea. Lisenssi: Public Domain

kuten mainittiin, tällä lääkkeellä on peruuttamaton sitoutuminen reseptoreihin, jolloin se voi ilmaista vasokonstriktoivaa vaikutustaan jopa 48 tunnin ajan. Tämä tekee siitä suositun lääkkeen potilaille, jotka ovat menossa leikkaukseen feokromosytoomalle (lisämunuaisen kasvain) tai niille, jotka haluavat hallita tautia konservatiivisesti. Se on selektiivinen α1-reseptoreille, mutta voi sitoutua myös histamiiniin, asetyylikoliiniin ja serotoniiniin. Se on yleisesti ottaen per orem.

Alfasalpaaja: Prazosin

kuva: jü: n ”Prazosin”. Public Domain

pratsosiini on hyvin selektiivinen α1-reseptorin antagonisti. Sen tiedetään sitoutuvan α1-reseptoreihin 1000x useammin α2, mikä tekee siitä hyvän verenpainelääkkeen. Tämä selittää myös, miksi tämä lääke on erittäin suosittu eturauhasen hyvänlaatuisen liikakasvun hoidossa, koska se laajentaa verisuonia ja rentouttaa sileät lihakset eturauhasessa. Se vaikuttaa aiheuttamatta sivuvaikutuksia, jotka johtuvat muiden adrenergisten reseptorien stimulaatiosta, kuten takykardiasta (α2-salpaus).

muut: teratsosiinia ja doksatsosiinia

samanlaisia lääkkeitä, kuten teratsosiinia ja doksatsosiinia, kehitetään myös verenpainepotilaiden verenpaineen ylläpitoon. Näitä lääkkeitä ei yleensä anneta monoterapiana hypertensiolle. Kuten edellä mainittiin, tämä α-reseptoriantagonistiperhe sitoutuu palautuvasti kohdereseptoreihin ja vaatii verenkierrossa riittävän määrän, jotta terapeuttisia vaikutuksia syntyy.

Alfasalpaaja: fentolamiini

kuva: Jü: n ”fentolamiini”. Lisenssi: Public Domain

tämä lääke estää kilpailevasti molemmat α-adrenergiset reseptorit. Sen salpaava vaikutus α2-reseptoreihin mahdollistaa noradrenaliinin pysymisen pidempään synapseissa aiheuttaen haittavaikutuksia, kuten takykardiaa. Sitä käytetään yleisesti feokromosytooman hypertensiivisten oireiden hoitoon.

Alfasalpaajat: Labetaloli ja karvediloli

vaikka nämä kaksi lääkettä on yleisemmin tunnistettu β-salpaajiksi, niillä on itse asiassa joitakin α1-reseptoreita salpaavia vaikutuksia. Sitä käytetään yleisesti hypertensiivisissä hätätilanteissa.

α-adrenergisten reseptorisalpaajien muu käyttö

on itse asiassa suositumpi verenpainelääkeluokitus. Jos niitä käytetään, ne annetaan yleensä yhdessä muiden hypertensiivisten lääkkeiden kanssa terapeuttisten vaikutusten saavuttamiseksi. Α-adrenergiset reseptoriantagonistit ovat kuitenkin hyvin yleisiä muissa tiloissa, jotka vaativat paikallista verisuonten rentoutumista, lihasten rentoutumista ja muuta vastaavaa.

hyvänlaatuinen eturauhasen liikakasvu (BPH)

jo mainittu esimerkki on BPH, joka on hyvin yleinen vanhemmilla miehillä. Tässä tilassa lihakset muodostavat eturauhasen, joka ympäröi virtsaputken aikamuotoja, aiheuttaen ongelmia virtsaaminen. Lääkkeiden, kuten α-adrenergisten salpaajien, avulla nämä lihakset rentoutuvat ja antavat virtsaputken säilyttää avoimuutensa.

erektiohäiriö

toinen jonkin verran suosittu käyttö α-adrenergisten salpaajien käyttöön on erektiohäiriöiden hoidossa. Koska peniksen erektion fysiologia koostuu pääasiassa paisuvaiskudokseen ja paisuvaiskudokseen upotettujen verisuonten laajentumisesta, cGMP-fosfodiesteraasin (entsyymi, joka hajottaa toisen viestimen) estäjät, kuten sildenafiili, on saatavilla auttamaan potilaita ylläpitämään erektiota seksuaalisen aktiivisuuden aikana. Vaikka se on alun perin kehitetty verenpaineen hallintaan, se on tullut laajalti saataville erektiohäiriöiden hoitoon.