Article Information

MECHANISM OF ACTION OF ANTICONVULSANT DRUGS: a REVIEW

HTML Full Text

MECHANISM OF ACTION OF ANTICONVULSANT DRUGS: a REVIEW

Ravitas Deshmukh*, Alok S. Thakur and Dhansay Dewangan

Shri Shankaracharya Institute of Pharmaceutical Science 1, Junwani, Bhilai (C. G.), Intia

Rungta College of Pharmaceutical Sciences and research 2, kohka-kirud, Bhilai (C. G.),Intia

:Epilepsia on neurologinen sairaus, jolle on ominaista aivojen liiallinen sähköpurkaus, joka aiheuttaa kohtauksia. Epilepsiaa torjuttaessa terapeuttiseen strategiaan kuuluu hermojen ylivirittyneisyyden vähentäminen erilaisten mekanististen reittien kautta. Suurin osa epilepsian hoidossa nykyisin käytettävistä terapiahoidoista on suunnattu joko jännitesidottujen natrium-ja kalsiumkanavien estämiseen tai gamma-aminovoihapon (GABA) välitteisen neurotransmission voimistamiseen, keskittyen vain vähän jännitesidottuihin kaliumionikanaviin, vaikka näillä kanavilla on merkittävä rooli hermosolun ärsyttävyyden kaikkien näkökohtien hallinnassa. On raportoitu, että potentiaalisen kanavan toiminnan heikkeneminen joko mutaation tai inhibition kautta johtaa epilepsiaan.

Asiasanat: epilepsia, GABA,

epilepsialääkkeet,

kohtaukset

johdanto:Epilepsia on yleinen krooninen neurologinen sairaus, jolle on ominaista toistuvat provosoimattomat kohtaukset. Nämä kohtaukset ovat ohimeneviä merkkejä ja/tai oireita epänormaalista, liiallisesta tai synkronisesta hermosolujen toiminnasta aivoissa. Noin 50 miljoonaa ihmistä maailmassa on epilepsia kerrallaan 1. Epilepsia saadaan yleensä lääkityksellä kuriin, mutta sitä ei paranneta, joskin leikkausta voidaan harkita vaikeissa tapauksissa. Kuitenkin yli 30 prosentilla epilepsiaa sairastavista ei ole kohtausten hallintaa edes parhailla saatavilla olevilla lääkkeillä. Kaikki epilepsiaoireyhtymät eivät ole elinikäisiä jotkin muodot rajoittuvat tiettyihin lapsuuden vaiheisiin. Epilepsiaa ei tule ymmärtää yksittäisenä häiriönä, vaan pikemminkin ryhmänä oireyhtymiä, joilla on hyvin erilaisia oireita, mutta joihin kaikkiin liittyy episodista poikkeavaa sähköistä toimintaa aivoissa 2, 3, 4.

Kohtaustyypit: lukuisat epileptiset kohtaustyypit on yleisimmin määritelty ja ryhmitelty kansainvälisen Epilepsialiiton (ILAE) vuonna 1981 ehdottaman suunnitelman mukaisesti. Kohtaustyyppien erottaminen toisistaan on tärkeää, sillä eri kohtaustyypeillä voi olla eri syyt, ennuste ja hoidot 5.

kansainvälinen kohtaustyyppiluokitus (1981): tämä luokitus perustuu havaintoihin (kliininen ja EEG) eikä niiden taustalla olevaan patofysiologiaan tai anatomiaan.

1. Partiaaliset kohtaukset (vanhempi termi: fokaaliset kohtaukset)
2. yksinkertaiset partiaaliset kohtaukset: Tajunta ei ole heikentynyt –

• motorisilla oireilla
• aistioireilla
• autonomisilla oireilla tai merkeillä
• psyykkisillä oireilla

1. kompleksiset partiaaliset kohtaukset: tajunta on heikentynyt (vanhemmat termit: ohimolohko tai psykomotoriset kohtaukset)

1. yleistyneet kohtaukset:
2. poissaolokohtaukset (vanhempi termi: petit mal)
3. myokloniset kohtaukset

looniset kohtaukset

4. Tooniset kohtaukset
5. Tooniset ja klooniset kohtaukset (vanhempi termi: grand mal)
6. Atoniset kohtaukset
7. luokittelemattomat epileptiset kohtaukset: niiden alkuperän perusteella aivoissa kohtauksia voidaan kuvata joko osittaisiksi (fokaalisiksi) tai yleistyneiksi. Partiaaliset kohtaukset koskevat vain paikallista osaa aivoista, kun taas yleistyneet kohtaukset liittyvät koko molempien aivopuoliskojen. Termiä sekundäärinen yleistys voidaan käyttää kuvaamaan osittaista kohtausta, joka myöhemmin leviää koko aivokuoreen ja yleistyy. Vaikka useimmat kohtaukset voidaan siististi jakaa osittaisiin ja yleistettyihin, on olemassa joitakin, jotka eivät sovi. Esimerkiksi: kohtaus voi yleistyä vain yhden aivopuoliskon sisällä. Vaihtoehtoisesti voi olla monia polttopisteitä (multifokaalisia kohtauksia), jotka jakautuvat symmetrisesti tai epäsymmetrisesti.

esimerkiksi monimutkaisessa osittaisessa kohtauksessa voi olla kyse yksinkertaisten tekojen, eleiden tai sanallisten lauseiden tiedostamattomasta toistamisesta tai yksinkertaisesti tyhjän tuijottamisesta ja näennäisestä tietämättömyydestä kohtauksen tapahtumisesta, minkä jälkeen kohtauksesta ei ole muistikuvaa. Muut potilaat voivat ilmoittaa tunnelinäkö tai dissosiaatio, joka edustaa väheneminen tietoisuutta ilman täyttä tajunnan menetys. Vielä muut potilaat voivat suorittaa monimutkaisia toimia, kuten matkustaa tai ostoksia, kun taas keskellä monimutkainen osittainen kohtaus.

paikallisalkuisten kohtausten vaikutukset voivat riippua melko paljon siitä, millä aivojen alueella ne vaikuttavat. Esimerkiksi osittainen kohtaus havaintoalueilla voi aiheuttaa tietyn aistikokemuksen (esimerkiksi hajun, musiikin tai valonvälähdysten havaitsemisen), kun taas motoriseen aivokuoreen keskittyneenä osittainen kohtaus saattaa aiheuttaa liikettä tietyissä lihasryhmissä. Tämän tyyppinen kohtaus voi myös tuottaa erityisiä ajatuksia tai sisäisiä visuaalisia kuvia tai jopa kokemuksia, jotka voivat olla erillisiä, mutta joita ei ole helppo kuvata. Ohimolohkoihin keskittyneiden kohtausten tiedetään tuottavan joillekin ihmisille mystisiä tai ekstaattisia kokemuksia. Ne voivat johtaa psykoosin tai jopa skitsofrenian väärään diagnoosiin, jos muita kouristusoireita ei oteta huomioon eikä muita testejä tehdä. Valitettavasti niille, joilla on epilepsia, antipsykoottiset lääkkeet määrätty ilman antikonvulsantit tässä tapauksessa voi todella alentaa kouristuskynnys edelleen ja pahentaa oireita.

kun osittaisen kohtauksen vaikutukset näkyvät ”varoitusmerkkinä” ennen suurempaa kohtausta, ne tunnetaan aurana: usein on niin, että osittainen kohtaus leviää muihin aivojen osiin ja lopulta yleistyy, mikä johtaa toonis-klooniseen kouristukseen. Subjektiivinen kokemus aura, kuten muutkin osittainen kohtauksia, on taipumus heijastaa toimintaa vaikuttaa osa aivojen.

• yleistyneet kohtaukset:
• ensisijaisesti yleistyneet kohtaukset voidaan aliluokitella useisiin kategorioihin riippuen niiden käyttäytymisvaikutuksista:
• Poissaolokohtauksiin liittyy tajunnan katkeaminen, jossa kohtauksen saanut henkilö näyttää vapautuvan ja reagoimattomalta lyhyeksi ajaksi (yleensä enintään 30 sekuntia). Lievää lihasten nykimistä saattaa esiintyä.
• Myoklonisiin kohtauksiin liittyy äärimmäisen lyhyt (<0, 1 sekuntia) lihasten supistuminen ja se voi johtaa lihasten tai lihasryhmien nykiviin liikkeisiin.
• klooniset kohtaukset ovat myoklonuksia, jotka toistuvat säännöllisesti tyypillisesti 2-3 sekunnissa.
• toonis-kloonisiin kohtauksiin liittyy lihasten alustava supistuminen (toonisvaihe), johon voi liittyä kielen puremista, virtsankarkailua ja hengityksen puuttumista. Tätä seuraa rytminen lihassupistus (kloonivaihe). Tällainen kohtaus on yleensä mitä viitataan, kun termi ”epileptinen kohtaus” käytetään puhekielessä.
• atonisiin kohtauksiin liittyy lihaskunnon menetys, jolloin henkilö kaatuu maahan. Näitä kutsutaan joskus ”drop-hyökkäyksiksi”, mutta ne on erotettava samanlaisilta näyttävistä hyökkäyksistä, joita voi esiintyä narkolepsiassa tai katapleksiassa.
• jatkuvat kohtaukset: Status epilepticus viittaa jatkuvaan kohtaustoimintaan, joka ei parane peräkkäisten kohtausten välillä. Kouristuskohtaukset ovat hengenvaarallisia ja ensiapuun on soitettava välittömästi, jos tätä epäillään. Yli 5 minuuttia (tai kaksi minuuttia kauemmin kuin tietyn henkilön tavanomaiset kohtaukset) kestävä toonis-klooninen kohtaus katsotaan yleensä perusteeksi soittaa hätäkeskukseen.

Epilepsia partialis continua on harvinainen polttomoottorin kouristustyyppi (kädet ja kasvot), joka toistuu muutaman sekunnin tai minuutin välein pitkiä aikoja (päiviä tai vuosia). Se johtuu yleensä aivohalvauksia aikuisilla ja fokaalinen aivokuoren tulehdusprosessit lapsilla (Rasmussenin enkefaliitti), mahdollisesti aiheuttama krooninen virusinfektioiden tai autoimmuuniprosesseja 6, 7, 8, 9, 10.

luokitus 11:

• kemiallisen luokituksen mukaan:

1. barbituraatti: Fenobarbitoni, Mefhobarbitoni
2. Hydantoiinit: Phenytoin, Mephenytoin, Phenyl ethyl hydantoin, Ethotoin.
3. Oxazolidinediones: Trimethadone, Paramethad-ione.
4. Phenacemide: Phenacemide, Phenyl ethyl acetyl urea.
5. Benzodiazepines: Nitrazepam, Clonazepam.
6. Iminostilbenes: Carbamazepine.
7. Miscellaneous: Ethoxazolamide, Suthiame, Sodium Valproate (Valproic acid)

According to Mode of Action:

(i) Modulation of Ion Channels: Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine, Oxcarbazine, Ethosuximide, Zonasamide.

(ii) Potentiation of γ-amino Butyric Acid: Fenobarbitaali, Bentsodiatsepiinit, Vigabatriini, Tiagabiini.

(iii) lääkkeet, joilla on useita vaikutusmekanismeja: natriumvalproaatti, gabapentiini, felbamaatti, topiramaatti.

(iv) lääkkeet, joiden vaikutusmekanismia ei tunneta: levetirasetaami.

vaikutusmekanismi: epilepsialääkkeiden vaikutusmekanismia ei vielä täysin tunneta, mutta ne auttavat oireiden hallinnassa eli kohtausten tukahduttamisessa. Uskotaan, että Aed toimii erilaisia molekyyli kohteita valikoivasti muuttaa excitability neuronien niin, että kohtaukset liittyvät laukaisu voidaan estää häiritsemättä ei-epileptinen toiminta, joka sub palvelee normaalia signaalia välillä neurons.At solutasot, kolme perusmekanismia tunnistetaan, jänniteriippuvaisten ionikanavien modulaatio (Na+, Ca2+, K+), GABA-välitteisen inhibitorisen neurotransmission tehostaminen ja eksitatorisen transmission vaimeneminen. Ionikanavien aktiivisuus on signaloinnissa tärkeää. Ionien sisään-ja ulosvirtausta säätelee ionikanavien differentiaalinen permeabiliteetti ja katkeaminen. Na+ – ja Ca2+ – kanavat ovat tärkeitä virityksen välittäjänä, kun taas K+ – ja Cl-kanavien avaaminen voi edistää inhibitiota 12, 13, 14, 15.

epilepsialääkkeiden toiminnan kohteet: Jänniteriippuvaiset ionikanavat ovat useiden kemiallisesti erilaisten epilepsialääkkeiden molekyylikohteita. Näitä ionikanavia ovat natrium -, kalsium-ja kaliumkanavat.

• ionikanavat:
  • Na + kanavat: Kationien virtausta pinnan ja sisäisten solukalvojen läpi ohjataan jännitesidottujen ionikanavien avulla. Neuronaalisessa Na+ – kanavassa on monialayksikkörakenne, joka muodostaa Na+-selektiivisen, jännitteellä varustetun huokosen plasmakalvon läpi. Proteiinin rakenne läpikäy konformaatiomuutoksia vastauksena kalvopotentiaalin muutoksiin, säätäen konduktanssia sisäsyntyisten huokosten kautta. Α-alayksikkö on neuronaalisen Na+ – kanavan päärakennekomponentti. Nisäkkäiden aivoissa α-alayksikkö yhdistyy kahteen apualayksikköön β1 ja β2. Β-alayksiköitä ei tarvita Na+ – kanavan perustoimintaan. Normaaleissa kalvopotentiaaleissa useimmat Na+ – kanavat ovat suljetussa, lepäävässä tilassa. Depolarisaatiossa kanava aktivoituu, mikä helpottaa ionivuota. Tämän jälkeen Na+-kanava siirtyy inaktivoituun tilaan, josta se ei aktivoidu helposti uudelleen. Hermosolukalvon repolarisaatio muuttaa kanavan nopeasti takaisin pysyvään tilaan, josta se voi reagoida myöhempiin depolarisaatioihin 16, 17.
• Ca2+ – kanavat: Jänniteriippuvaiset ionikanavat ovat Na+ – kanavien analogeja. Ca2+-kanavan α-alayksikkö on Na+ – kanavan α1-alayksikön homologue. Se muodostaa Ca2 + – herkän kanavahuokoset ja synnyttää jänniteriippuvuuden. Mukaan kalvo potentiaali Ca2+ kanavat luokitellaan alhainen tai korkea kynnys. Matalan kynnyksen T-tyypin Ca2+ – kanava ilmenee pääasiassa talamokortikaalisissa releen neuroneissa, ja uskotaan rytmisen 3 Hz: n piikki-ja aaltopurkauksen syntyyn, joka on ominaista yleistyneille poissaolokohtauksille.Korkean kynnyksen Ca2+ – kanavat luokitellaan farmakologisten ominaisuuksiensa perusteella L-, N-, P-, Q-ja R-tyyppisiin kanaviin, jotka jakautuvat koko hermostoon dendriitteihin, solurunkoihin ja hermopäätteisiin. Erityisesti N-, P-ja Q-tyyppiset kanavat ovat osallistuneet hermovälittäjäaineiden vapautumisen säätelyyn synapsissa. Monet Aed: t toimivat estämällä jänniteherkkä Ca2+-kanava, joka edistää epilepsialääkkeitä 18.
• K + – kanavat: K+ – kanavat ovat luonteeltaan suuria proteiinikomplekseja tetrameerisiä ja niiden monomeerit ovat rakenteellisesti ja geneettisesti sukua na+ – ja Ca + – kanaville α-ja α1-alayksiköiden kautta. K+ kanavat mukana heräte. Ne ovat vastuussa na+ – kanavan plasmakalvon repolarisaatiosta. Jännitteestä riippuvaisten K+ – kanavien suora aktivointi hyperpolarisoi hermosolukalvon ja rajoittaa toimintapotentiaalin ampumista. Näin ollen K+ – kanavan aktivaattoreilla on kouristuksia estäviä vaikutuksia joissakin kokeellisissa kohtausmalleissa, kun taas K+ – kanavan salpaajat nopeuttavat kohtauksia. Jänniteherkkien K+ – kanavavirtojen voimistuminen voi osoittautua tärkeäksi tavoitteeksi tulevalle AED-kehitykselle 19.
• γ – aminovoihapon välittämä inhibitio: GABA on nisäkkäiden keskushermoston pääasiallinen inhibitorinen välittäjäaine. GABA: n toiminnan heikentymisen on yleisesti tunnustettu aiheuttavan kohtauksia, kun taas fasilitoinnilla on epilepsialääke. GABA syntetisoidaan Gabaergisissa neuroneissa glutamiinihappodekarboksylaasientsyymin vaikutuksesta. GABA: lla on tärkeä rooli glutamaattivälitteisen eksitatorisen aktiivisuuden säätelyssä aivokuoren sisällä sekä eksitatorisessa tuotoksessa aivokuoresta. GABA-reseptoreista on olemassa kaksi alatyyppiä, nimetyt GABAA ja GABAB sekä vastaperustettu GABAC. GABAA-vastaanottimet sijaitsevat pääasiassa postsynaptisilla kalvoilla ja osallistuvat nopeaan neurotransmissioon. Se kuuluu ligandi-aidattuun ionikanavaan ja reagoi GABA-sitoutumiseen lisäämällä cl-konduktanssia, mikä johtaa neuronaaliseen hyperpolarisaatioon. GABAB-reseptorit ovat G-proteiinisidoksia, joiden aktivoituminen johtaa K+ konduktanssin lisääntymiseen.

GABAA-reseptori on osa lähetin-aidattua kanavaa, joka koostuu viidestä kalvopäällysteisestä alayksiköstä, jotka muodostavat huokosten, joiden kautta kloridi-ionit tulevat postsynaptiseen hermosoluun GABAA-reseptorin miehityksen jälkeen. Kukin viidestä alayksiköstä puolestaan koostuu neljästä erillisestä transmembranespanning-verkkotunnuksesta. Ionoforin muodostavia alayksiköitä on nimetty α, β, – γ, δ Ja ρ, ja kukin; poikkeuksena δ, on useita isoformeja, on kuusi a-alayksikköä (al-α6), neljä β-alayksikköä ((β1~β4), kolme y-alayksikköä (γ1-γ3), yksi δ-alayksikkö sekä kaksi ρ-alayksikköä (pl-ρ2), joista jälkimmäinen näyttää lokalisoituvan verkkokalvolle.

presynaptisissa hermopäätteissä ja gliasoluissa sijaitsevat GABA-kuljetukset lopettavat GABA: n synaptisen vaikutuksen. Neljä GABA-kuljettajaproteiinia (GAT-1, GAT-2, GAT-3, BGT-1) on tunnistettu. GABA transporter-toiminta vaatii transmembrane Na+ – ja Cl – gradientit GABA-kuljetukseen 20, 21.

• Glutamaattivälitteinen reseptori: glutamaatti on nisäkkäiden aivojen pääasiallinen eksitatorinen välittäjäaine. Fokaalinen glutamaatti-injektio aiheuttaa kohtauksia eläimillä, ja glutamatergisen transmission yliaktivoitumista tai poikkeavia glutamaattireseptorin ominaisuuksia on havaittu tietyissä kokeellisissa kohtausmalleissa ja ihmisen epilepsiaoireyhtymissä.Glutamaatti vaikuttaa farmakologisesti useisiin reseptoreihin. Gliaaliglutamaatin soluunotto on ensiarvoisen tärkeää, gliasolut muuttavat glutamaatin glutamiiniksi ”glutamiinisyntetaasientsyymin vaikutuksesta. Glutamiini siirtyy tämän jälkeen glutamatergisiin neuroneihin, jolloin sykli päättyy.

GABA-reseptorien tavoin ionotrooppiset glutamaattireseptorit koostuvat erilaisista alayksiköiden yhdistelmistä, jotka muodostavat tetrameerisiä ja pentameerisiä ryhmiä. Ne luokitellaan kolmeen erityiseen alatyyppiin, α-amino-3-hydroksi-5-metyyli-iso-xatsoli-4-propionihappo (AMPA), kainaatti ja N-metyyli-D-aspartaatti (NMDA), jotka muodostavat ligandidoituja ionikanavia, jotka läpäisevät Na+: n ja alatyypistä ja alayksiköstä riippuen Ca2+ – ioneja.NMDA-reseptorin erottaa edelleen se, että ko-agonistina on glysiini. Glutamaattireseptorin AMPA-ja kainaattialatyypit osallistuvat nopeaan eksitatoriseen neurotransmissioon, kun taas NMDA-reseptori, lepokalvon potentiaali, rekrytoidaan pitkittyneen depolarisaation aikana 22, 23.

ionikanavien modulaatio epilepsialääkkeillä 24, 25:

• fenytoiini: fenytoiini (PHT) syntetisoitiin barbituraattianalogiksi, mutta hyllytettiin heikon sedatiivisen ominaisuuden vuoksi. Siitä on tullut ensilinjan hoito osittaisiin ja yleistyneisiin toonis-kloonisiin kohtauksiin. PHT aiheuttaa sen antikonvulsanttivaikutuksen pääasiassa jännitteestä riippuvaisiin Na+ – kanaviin kohdistuvalla vaikutuksella. PHT estää korkeataajuista toistuvaa ampumista jännitteestä riippuvaisesti siten, että ampumisen rajoittamista lisätään depolarisaation jälkeen ja poistetaan hyperpolarisaatiolla. Tämä saavutetaan pidentämällä jänniteherkän neuronaalisen Na+ – kanavan inaktivoitua tilaa, joka säätelee hermosolun tulenkestävää jaksoa. Tämän seurauksena suurtaajuuspurkaukset estyvät vähän vaikutusta normaaleihin matalataajuisiin päästöihin, jotka mahdollistavat Na+ – kanavien palautumisen, vaikka inaktivointi pitkittyy. PHT: n on myös raportoitu estävän suurjänniteaktivoituja Ca2+-kanavia glutamaatin vapautumisen vaimentamiseksi ja paradoksaalisesti k+ – virran vähentämiseksi.

• karbamatsepiini: karbamatsepiinia (CBZ) käytetään laajalti partiaalisten ja yleistyneiden toonis-kloonisten kohtausten hoidossa ja se on kemiallisesti sukua trisyklisille masennuslääkkeille. CBZ muuttaa maksimaalisia sähköshokkikohtauksia sekä nostaa kynnystä PTZ: lle ja sähköshokkikouristukselle. Vaikka sen toiminta Na+ – kanavilla (inaktivoidun tilan pidentyminen), sillä on suurempi sitova nopeusvakio. Glutamatergisen neurotransmission eston on myös todettu vaikuttavan CBZ: n vaikutusmekanismiin. Se estää NMDA: n ja glysiinin indusoiman solunsisäisen vapaan Ca2+: n nousun rotan aivorakesoluissa ja estää veratriinin indusoiman endogeenisen glutamaatin vapautumisen.

• lamotrigiini: lamotrigiini (LTG) on uusi Aed, se on foolihappoantagonistien ryhmän FENYYLITRIATSIININ johdannainen. LTG: n pääasiallinen vaikutus on natriumkanavien salpaaminen. LTG toimii ennen ja jälkeen synaptisesti. Presynaptisesti se estää välittäjäaineiden, muun muassa eksitatoristen aminohappojen Glu: n ja aspartaatin, vapautumista. Postsynaptisesti se vähentää hermosolujen excitability kuten muut antikonvulsiiviset natriumkanavan salpaajat. Natriumkonduktanssin estämisen lisäksi LTG voi vähentää suurjänniteaktivoituja kalsiumvirtoja. LTG on laajakirjoinen epilepsialääke. Alun perin havaittu hyödylliseksi lisänä hoitoon tulenkestävien kohtausten ja GTCS: n tapauksissa, se on nyt osoitettu tehokkaaksi monoterapiaksi.

• Okskarbatsiini: Okskarbatsepiini (OXC) on suhteellisen uusi AED, rakenteeltaan se on läheistä sukua CBZ: lle keto-substituutiot dibentsatsepiiniytimen 10 ja 11 asemassa eivät vaikuta lääkkeen terapeuttiseen profiiliin verrattuna CBZ: ään, mutta johtavat muuttuneeseen biotransformaatioon ja parempaan siedettävyyteen. CBZ: n ja PHT: n tavoin OXC estää jännitteestä riippuvaisia nopeita natriumkanavia. Erityisesti sen esiintymistiheydestä riippuva vaikutus antaa aineelle erityisen merkityksen kohtauksissa. Lisäksi toisin kuin CBZ: llä; OXC: llä on myös suotuisia vaikutuksia kaliumkanaviin, kalsiumkanaviin.

• Etosuksimidi: etosuksimidia (ESM) on käytetty yleistyneiden poissaolokohtausten hoidossa. EVM: n merkittävin vaikutus on PTZ: n indusoimien kloonisten kohtausten antagonismi annoksilla, joilla ei ole muuta havaittavaa vaikutusta. Ensisijainen vaikutus näyttää kohdistuvan talamokortikaaliseen järjestelmään, joka osallistuu poissaolokohtausten syntymiseen. POISSAOLOKOHTAUSTEN EKG: ssä on piirteitä bilateraalisesti synkrhonisesta 3Hz: n piikistä ja aaltorytmistä, joka syntyy talamuksen ja neokorteksin välisessä impulssien värähtelyssä kaikuluotaavien synaptisten yhteyksien kautta. Thalamic neuronien näytteille Näkyvä ” T ” (ohimenevä) nykyinen, joka on matalan kynnyksen Ca2+ nykyinen (johtuu sisäänpäin virtaus Ca2+ kautta t Tyyppi Ca2+ kanavat), joka toimii tahdistin ja vahvistaa toistuvia piikkejä.

• Tsonasamidi: Tsonasamidi (ZNS) on bentsisoksatsoli, jossa on sulfonamidin sivuketju. ZNS: n tärkeimmät toimet ovat natriumkanavien salpaus, jänniteriippuvaisten T-tyypin kalsiumvirtojen vähentäminen ja Glu: n aiheuttama synaptisen eksitaation väheneminen. Se estää myös matalan kynnyksen T-tyypin Ca2+ – virrat, jotka saattavat selittää sen poissaolonestovaikutukset. ZNS estää myös hiilihappoanhydraasia, joskin tämän vaikutuksen uskotaan olevan liian heikko antiepileptiseen vaikutukseensa.

y-aminovoihapon voimistuminen epilepsialääkkeillä 26, 27, 28:

• fenobarbitaali: Fenobarbitoni (PB) oli ensimmäinen tehokas epilepsialääke, joka esiteltiin vuonna 1912. PB: tä määrätään edelleen yleisesti maailmanlaajuisesti epilepsiaan, joskin sen kognitiiviset ja käyttäytymiseen liittyvät haittavaikutukset ovat rajoittaneet sen käyttöä erityisesti kehittyneissä maissa. PB: n vaikutusmekanismi johtuu GABAA – reseptorin allosteerisesta aktivaatiosta, joka johtaa cl-kanavan avautumisen keston pitenemiseen vaikuttamatta avautumistiheyteen tai kanavan konduktanssiin. Muita barbituraatin vaikutusmekanismeja on raportoitu, mukaan lukien suurjänniteaktivoitujen Ca2+-kanavien salpaus ja glutamaatin AMPA/kainaatti-alatyypin estävä vaikutus.

• bentsodiatsepiineja: maailmassa on tällä hetkellä myynnissä monia määriä BZD: tä. Yleisimmin käytetyt Aed: t ovat diatsepaami, loratsepaami, Klobatsaami ja klonatsepaami. Nämä epilepsialääkkeet tehoavat osittaisiin ja idiopaattisiin yleistyneisiin epileptikkoihin sekä akuutteihin epileptikkoihin. BZDs: t sitoutuvat GABAA-reseptorin α – alayksikköön, jolloin sitoutuminen näiden kanssa johtaa reseptorin aktivoitumiseen, mikä johtaa cl-kanavan avautumistiheyden lisääntymiseen vaikuttamatta kestoon tai kanavan konduktanssiin.

BZDs ei pysty aktivoimaan GABAA-reseptoria suoraan GABA: n puuttuessa kuten barbituraateilla. Gabaergisen eston voimistuminen talamuksessa voi johtaa T-tyypin Ca2+-kanavien de-inaktivaatioon, mikä käynnistää voimakkaan matalan kynnyksen purkauksen ja tehostaa poissaolokohtauksille ominaisen talamokortisen rytmisyyden kehittymistä.

• Vigabatrin: Vigabatriinista (VGB) tuli ensimmäinen Britanniassa lisensoitu uuden sukupolven Aed. Se hyväksyttiin alun perin lisälääkkeeksi paikallisalkuisiin kohtauksiin, joilla on tai ei ole sekundaarista yleistymistä. Se on GABA-transaminaasientsyymin, GABA: ta hajottavan entsyymin, estäjä. Epilepsialääke saattaa johtua synaptisen GABA-pitoisuuden suurenemisesta. Se estää maksimaalisia sähköshokkeja ja sytytettyjä kohtauksia ja on tehokas monilla potilailla, joilla on tulenkestävä epilepsia, erityisesti paikallisalkuiset kohtaukset, joihin liittyy tai ei liity yleistymistä.

• tiagabiini: tiagabiini (TGB) on uusi AED, joka on äskettäin lisensoitu laajalti toissijaisesti yleistyvien tai yleistymättömien paikallisalkuisten kohtausten liitännäishoitoon. TGB estää GABA: n soluunottoa synaptosomikalvoihin, neuroneihin ja gliasoluihin. Sillä on suurempi affiniteetti (2, 5-kertainen) glialiin kuin neuronaaliseen sisäänottoon. TGB: llä on valikoiva vaikutus Gat-1 GABA-siirtimeen, ja GAT-2: lla, GAT-3: lla tai BGT-1: llä on vain vähän tai ei lainkaan toimintaa.TGB voimistaa GABA-välitteistä neuronaalista estoa masentamalla GABA-kuljettajaproteiini GAT 1: n, joka poistaa synaptisesti vapautuneen GABA: n neuroneihin ja gliasoluihin. Maksimaaliset sähköshokit ja sytytetyt kohtaukset tukahdutetaan.

epilepsialääkkeet, joilla on useita vaikutusmekanismeja:

• natriumvalproaatti:se on haaraketjuinen alifaattinen karboksyylihappo, jolla on laajakirjoinen antikonvulsantti. Se estää tehokkaammin PTZ-kohtauksia. Valproaatti näyttää vaikuttavan usealla eri mekanismilla: a) fenytoiinin tavoin taajuusriippuvainen na+ – kanavan inaktivaation pidentyminen, b) Ca2+ – välitteisen ” t ” – virran heikko vaimeneminen, c) GABA-estäjien vapautumisen lisääminen estämällä hajoamista sekä luultavasti lisäämällä sen synteesiä glutamiinihaposta. Tarkka eniten se aiheuttaa epilepsialääkkeitä vaikutuksia on vielä lopullisesti määritetty. VPA voi myös estää T-tyypin Ca2+ – kanavat samalla tavalla kuin EVM: n osalta. Tällainen vaikutus selittäisi sen tehon yleistyneitä poissaolokohtauksia vastaan. VPA: lla havaittu T-tyypin Ca2+ – virtausten väheneminen rotan primaarisissa afferenteissa neuroneissa on kuitenkin vaatimatonta ja vaatii suhteellisen suuria lääkeainepitoisuuksia.

• gabapentiini: gabapentiini (GBP) on rakenteellisesti GABA: lle sukua oleva uusi yhdiste, joka on tehokas paikallisalkuisten kohtausten liitännäishoidossa, joko sekundaarisesti yleistyvien tai ilman. Tämä lipofiilinen GABA-johdannainen kulkeutuu aivoihin ja tehostaa GABA: n vapautumista, mutta ei toimi agonistina GABAA-reseptorissa. Gabapentiinia pidetään ensimmäisenä ine-lääkkeenä diabeettisen neuropatian aiheuttamaan kipuun ja terapeuttisen jälkeisellä neuralgialla on jonkin verran ennaltaehkäisevää vaikutusta myös migreenissä. GBP: n vaikutusmekanismin varhaisessa selvittämisessä ehdotettiin interaktiota L-aminohappojen kuljetusjärjestelmän kanssa, mikä johti useiden aminohappojen, kuten L-leusiinin, L-valiinin ja L-fenyylialaniinin, sytosolipitoisuuksien ja solunulkoisten pitoisuuksien muutoksiin.

• felbamaatti: felbamaatti (FBM) on dikromaatti, jonka food and Drug Administration hyväksyi osittaisiin kohtauksiin. FBM: n uskotaan olevan ensimmäinen tehokas AED, jolla on suora vaikutus glutamaattireseptorin NMDA-alatyyppiin. Se estää NMDA / glysiini-stimuloidun solunsisäisen Ca2+: n lisääntymisen, vähentää NMDA-sovelluksen aiheuttamia sisäisiä virtauksia poikkijuovaisiin neuroneihin ja estää NMDA: n reseptorivälitteisiä eksitatorisia postsynaptisia potentiaaleja.Huomattava näyttö viittaa siihen, että FBM vaikuttaa NMDA-reseptorikompleksin strykniiniherkän glysiinintunnistuskohdan kanssa.FBM estää suuren affiniteetin omaavien glysiiniantagonistien sitoutumisen tähän kohtaan, ja glysiini ja synteettiset glysiinikohtayhdisteet estävät sen antikonvulsantteja useissa kokeellisissa malleissa.

• topiramaatti: topiramaatti (TPM) sulfamaattijohdos tehoaa ihmisillä paikallisalkuisiin ja yleistyneisiin kohtauksiin. TPM on vasta kehitetty epilepsialääke, joka on hyväksytty käyttöön vuodesta 1998. Sille on ominaista monimutkainen vaikutusmekanismi. TPM-turvapiirin laaja vaikutusalue moduloi jänniteaktivoituja natriumkanavia ja kationitulvaa AMPA-ja KA-reseptorikanavien kautta. Muita vaikutusmekanismeja ovat Gabaa-reseptorivälitteisten virtojen voimistuminen ja hiilihappoanhydraasi-isoentsyymien estyminen. TPM estää myös hiilihappoanhydraasia, joskaan ZNS: n tavoin tämän vaikutuksen ei uskota edistävän sen epilepsiavaikutusta.

epilepsialääkkeet, joiden vaikutusmekanismeja ei tunneta 28, 29, 30:

• levetirasetaami: levetirasetaami (LEV) on vasta kehitetty epilepsialääke, joka on hyväksytty kliiniseen käyttöön. LEV on pyrolidiini, pirasetaamin etyylianalogin S-enantiomeeri, joka on laajalti käytetty nootrooppinen aine vanhuksilla. On raportoitu, että synapsirakkulaproteiini SV2A, jonka massa on noin 90 kDa, on spesifinen LEV: n sitoutumiskohta. Tämä viittaa siihen, että yhdessä Lev-ja LEV-johdannaisten sitovien affiniteettien ja niiden kouristuksenestopotentiaalien voimakkaan korrelaation kanssa LEV vaikuttaa moduloimalla SV2A: n eksosytolista toimintaa. Siten LEV mahdollisesti parantaa inhiboivan välittäjäaineen vapautumista. Levillä on presynaptinen vaikutusmekanismi, joka on erilainen kuin muilla AED: llä. LEV ja LTG pystyivät vähentämään sekä pdss: n amplitudia että kestoa, samoin kuin samanaikaista solunsisäistä Ca2+: n nousua pitoisuudesta riippuvalla tavalla. Suurilla pitoisuuksilla, jotka eivät olleet terapeuttista merkitystä, LEV sai aikaan pienen pienennyksen huippuamplitudissa ja pidensi GABA-gattisten virtausten hajoamisvaihetta. Muut kokeelliset tutkimukset osoittivat, että tämä aine ei muuta solujen perustoimintoja eikä normaaleja neurotransmissioita 31.

johtopäätös: epileptikot ovat määritelmän mukaan ryhmä sairauksia. On välitön tarve täysin ymmärtää kunkin AED: n vaikutusmekanismi yksilöllisesti, jotta voidaan ymmärtää kohtausten polkufysiologia ja epileptikkojen parempi hoito. Tällä hetkellä saatavilla olevan, arvioituihin tietoihin perustuvan näytön perusteella voidaan päätellä, että GBP, LEV, LTG. OXC: n, PGB: n, TPM: n, TGB: n ja ZNS: n todettiin soveltuvan refraktaaristen paikallisalkuisten kohtausten liitännäishoitoon. Aikuisilla voidaan käyttää myös GBP: tä, LEV: tä, LTG: tä, OXC: tä ja TPM: ää lasten refraktaaristen paikallisalkuisten kohtausten hoitoon.

kouristuslääkkeiden vaikutusmekanismi postsynaptiseen GABA-reseptoriin on barbituraatti, bentsodiatsepiinit, vigabatriini, natriumvalproaatti, gabapentiini, tiagabiini tai jänniteherkkien ionikanavien fenytoiini, karbamatsepiini, lamotrigiini, topiramaatti, tsonisamidi tai ” T ” -tyypin kalsiumvirran eston kautta etosuksimidi, Trimetadioni ja natriumvalproaatti. Epileptikkojen hoidon tulevaisuus keskittyy yksittäisten lääkkeiden vaikutusmekanismiin ja potilaaseen.

1. Croucher M. J., Meldrum B. S., Krogsgaard-Larsen P., GABA: n soluunoton estäjien ja niiden aihiolääkkeiden antikonvulsantti vaikutus keskus-tai systeemisen annon jälkeen. EUR J Pharmacol 1983, 89, 217-228.
2. Meldrum B., GABA-agonistit epilepsialääkkeinä. Adv Biochem Psychopharmacol 1981, 26, 207-217.
3. Meldrum B. S., GABAerginen mekanismi epilepsian patogeneesissä ja hoidossa. YY Pharmacol 1989, 27(1), 3-11,
4. Rogawski M. A., Porter R. J., Antiepileptic drugs: pharmacological mechanisms and clinical efficacy with consideration of promising developmental stage compounds. Pharmacol Rev 1990, 4, 223-285.
5. Holland K. D., McKeon A. C., Caney D. J., Covey D. F., Ferrendelli J. A., Relative anticonvulsant effects of GABA-mimetic and Gaba-modulatory agents. Epilepsia 1992, 33, 981-986.
6. Taylor C. P., Vartanian M. G., Schwarz R. D., The pharmacology CI-966, a potent GABA-kertymän estäjä in vivo ja koe-eläimillä. Drug Dev Re 1990, 21, 195-215.,
7. Nielsen E. B., Suzdak P. D., Andersen K. E et al., Tiagabiinin, uuden voimakkaan ja selektiivisen GABA-kertymän estäjän, Luonnehdinta. EUR J Pharmacol 1991, 196, 257-266.
8. Croucher M. J., Collins J. G., Meldrum B. S., antikonvulsant action of excitatory amino antagonists. Tiede 1982, 216, 899-901.
9. Leander J. D., Rathbun R. C., Zimmerman D. M., Anticonvulsant effects of phensyklidine-like drugs: relation t N-methyl-D-asparagic acid antagonism. Brain Res 1988, 454, 368-372.
10. Meldrum B., eksitatoriset aminohapot epilepsiassa ja mahdolliset uudet hoidot. Epilepsia Res 1992, 12, 189-196.
11. Rogawski M. NMDA-reseptori, NMDA-antagonistit ja epilepsiahoito. Huumeet 1992 44, 279-292.
12. Biton. V., Montouris, G. D., Ritter, F., Riviello, J., Lim. P., et al, satunnaistettu. Lumekontrolloitu tutkimus topiramaatista primaarisissa yleistyneissä toonis-kloonisissa kohtauksissa. Topiramaatti YTC-tutkimusryhmä. Neurology, 1999, 51, 1162-1165.
13. Barchi, L., ionikanavamutaatiot vaikuttavat lihaksiin ja aivoihin. Curr Opin Neurol., 1998, 11, 461-468.
14. Catterall, W. jännitesuojattujen natriumkanavien solu-ja molekyylibiologia. Physiol Rev. 1992, 72, S15-S48
15. Porter, R. J., & Rogawski, M. A., New antiepileptic drugs: from serendipity to rational discovery. Epilepsia 1992, 33 (1. S1-S6.
16. Dolphin, A. C., Jänniteriippuvaiset kalsiumkanavat ja niiden mukauttaminen välittäjäaineen ja G-proteiinien avulla. Exp Physiol 1995, 80, 1-36.
17. Yamaguchi, S., & Rogawski, M. A., Effects of anticonvulsant drugs on 4-aminopyridine-indused epilepsices in mice. Epilepsia Res 1992, 11, 9-16.
18. Loscher, W. Valproate: a refrainal of its farmakodynamic properties and mechanisms of action. Prog Neumbiol, 1999, 58, 31-59.
19. Rabow, L. E., Russek, S. J., & Farb, D. H., from ion currents to genomic analysis: recent advances in GABAA receptor research. Synapse 1995, 21, 189-274.
20. Meldrum, B. S., Glutamate as a neurotransmitter in the brain: review of physiology and pathology. J Nutr 2000, 130, 1007s-1015s.
21. Brodie, M, J., & Dichter, M. A., epilepsialääkkeet. 1996, 334. 168-175.
22. Rho,J. M., & Sankar, R., the pharmacological basis of antiepileptic drug action, Epilepsia 1999, 40, 1471-1483.
23. Tripathi K. D., Essentials of Medical Pharmacology, Jaypee brother ’ s medical publishers (P) Ltd. 6. painos, 406-409.
24. Schauf, C. L. Tsonisamidi tehostaa, hidasta natriumin inaktivaatiota Myxicojassa. Brain Res 1987, 413, 185-189.
25. Davies, J. A., Mechanisms of action of antiepileptic drugs. Takavarikot 1995, 4 267-272.
26. Dichter, M. A., & a Brodie, M. J., Uudet epilepsialääkkeet. N Engl J Med 1996, 334, 1583-1590.
27. tutkimus, R. E, & Barker, J. L., diatsepaami ja (-)-pentobarbitaali: vaihteluanalyysi paljastaa erilaisia mekanismeja y-aminovoihapon vasteiden voimistamiseksi viljellyissä keskusteuroneissa. Proc Natl Acad Sci USA 1981, 78, 7180-7184.
28. Brodie, M.J., Tiagabine, pharmacology in profile. Epilepsia 1995, 36(suppl.6), S7-S9.
29. Taylor, L.A., McQuade, R.D., & Tice, M.A., Felbamate, a novel antiepileptic drug, reverses N-methyl-D-aspartate/glycine-stimulated in­creases in intracellular Ca2+ concentration. Eur J Pharmacol 1995, 289, 229-233.
30. Zona. C., Ciotti M. T., & Avoii, M, Topiramate attenuates voltage-gated sodium currents in rat cerebellar granule cells. Neurosci Lett 1997, 231, 123 -126.
31. Pisani, A., Stefani, A., Siniscalchi, A., Mercuri, N. B., Bernardi, G., & Calabresi, P. Electrofysiological actions of felbamate on rat striatal neurons. EUR J Pharmacol 1995, 16, 2053-2061.