dyslipidemia: Current Therapies and Guidelines for Treatment

Cardiovascular disease affects more than one-things of American adults and is the leading cause of mortality in the United States and worldwide.1 vain 4,5% yli 20-vuotiaista täyttää sydän-ja verisuoniterveyden seitsemän mittarin ihanteelliset tasot kolesteroliarvot mukaan lukien.1 muutettavissa olevista riskitekijöistä, kuten tupakoinnista, verenpaineesta, diabeteksesta ja lihavuudesta, dyslipidemian on osoitettu olevan voimakkain sydäninfarktiin liittyvä tekijä.1, 2 lukuisat epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että sydän-ja verisuonitautien riski kasvaa merkittävästi, kun LDLC (low density lipoproteiinikolesteroli) lisääntyy.3,4 kolesterolia alentavien hoitojen uskotaan olevan ensisijaisesti vastuussa sepelvaltimotaudin aiheuttamien kuolemien vähenemisestä Yhdysvalloissa viime vuosikymmeninä, ja LDL-kolesterolia alentavien hoitojen ja sydän-ja verisuonitautien parantuneiden maailmanlaajuisten tulosten välillä on selvä yhteys.5-8 dyslipidemian hoito on edelleen sydän-ja verisuonitautien primaarisen ja sekundaarisen ehkäisyn kulmakivi, ja se on keskeinen painopiste tuoreessa ja käynnissä olevassa tutkimuksessa.

tässä artikkelissa tarkastelemme dyslipidemian elintapojen ja lääkehoitojen näyttöä ja tiivistämme ja vertailemme nykyisiä tärkeimpiä yhteiskunnallisia suuntaviivoja kolesterolia alentaville hoidoille sydän-ja verisuonitautien primaarisessa ja sekundaarisessa ehkäisyssä.

tämä arvostelu perustuu PubMed-lehdessä vuosina 1980-2016 julkaistuihin artikkeleihin tehtyyn kirjallisuushakuun, jossa käytetään seuraavien termien yhdistelmiä: kolesteroli, hyperlipidemia, dyslipidemia, sydän-ja verisuonitauti, ateroskleroosi, sepelvaltimotauti, hoito. Myös saatuihin julkaisuihin sisältyviä viittauksia tarkistettiin.

hoitostrategioiden

elämäntapamuutosten

elämäntapamuutosten on osoitettu alentavan seerumin kolesterolipitoisuutta, ja merkittävimmät hyödyt tulevat ruokavaliosta ja painonpudotuksesta. Ruokavalion strategioita kolesterolin parantamiseksi ovat kolesterolin saannin vähentäminen tasolle <200 mg päivässä ja rasvan kokonaissaannin vähentäminen tasolle <20% kokonaiskalorisaannista. Lisäksi, sisällyttäminen ruokavalioon liukoisen kuidun, fytosteroliestereitä, soija isoflavoneja ja pähkinöitä on kaikki osoitettu vähentävän LDL-kolesteroli, useimmissa tapauksissa 5-10 mg/dL.8 liikunta ei vähennä LDL-kolesterolia painonpudotuksesta riippumatta, mutta sen on osoitettu parantavan sydän-ja verisuoniterveyttä muiden mekanismien kautta, ja se on painonpudotuksen kulmakivi. Kaiken kaikkiaan LDL-kolesteroliarvoja voidaan alentaa noin 10-15 prosenttia painonpudotuksen, ruokavalion kolesterolin ja rasvan saannin vähentämisen kautta.9

statiinit

statiinit ovat kohonneiden LDL-kolesterolipitoisuuksien hoidon kulmakivi ja yleisimmin määrätty farmakologinen aine, jota käytetään alentamaan LDL-kolesterolipitoisuutta.statiinilääkkeet estävät hydroksimetyyliglutaryyli-CoA-reduktaasia, joka on kolesterolin tuotannon nopeutta rajoittava entsyymi, mikä johtaa intrahepaattisen kolesterolin vähenemiseen, maksan LDL-reseptorien säätelyyn ja maksan LDL-soluunoton lisääntymiseen, jolloin seerumin LDL-pitoisuus pienenee. Monissa tutkimuksissa on arvioitu statiinien tehoa sydän-ja verisuonitautien primaarisessa ja sekundaarisessa ehkäisyssä (Taulukko 1).10-21 eräässä meta-analyysissä, joka tehtiin statiinitutkimuksista primaariprotokollaa varten matalan riskin potilailla, joiden LDL-kolesterolipitoisuus oli lähtötilanteessa 100-160 mg/dL, havaittiin, että statiinien käytön yhteydessä LDL-kolesterolin 39 mg/dL: n vähenemiseen liittyi 38%: n suhteellinen riski ei-fataalien sydäninfarktien, sepelvaltimoiden revaskularisaation, aivohalvauksen tai sepelvaltimokuoleman osalta sekä 10%: n suhteellinen riski pieneni kokonaiskuolleisuudessa.21 lisäksi korkean intensiteetin statiinihoidoilla, jotka määriteltiin siten, että LDL-kolesterolipitoisuus pieneni ≥50%, LDL-kolesterolipitoisuus pieneni edelleen ja ei-fataalien sydäninfarktien, sepelvaltimon revaskularisaation, aivohalvauksen tai sepelvaltimokuoleman suhteellinen riski pieneni noin 15 %.21

avoin uudessa välilehdessä
avoin ppt

diabeetikoilla on kohonnut riski sairastua sydän-ja verisuonitauteihin verrattuna potilaisiin, joilla ei ollut diabetesta; erityisesti diabetes mellitus ilman aikaisempaa sydäninfarktia ennakoi samanlaista sepelvaltimotaudin riskiä kuin aiempi sydäninfarkti ilman diabetes mellitusta.22-24 lisäksi diabetespotilailla kardiovaskulaariset tapahtumat vähenevät statiinilääkityksellä samalla tavalla kuin potilailla, joilla on tiedossa oleva sepelvaltimotauti ilman diabetesta.Näistä syistä diabetes mellituksen katsotaan vastaavan sepelvaltimotautia kardiovaskulaaristen riskien ja statiinilääkitysohjeiden osalta, kuten alla on käsitelty.

statiinien hyvin dokumentoiduista hyödyistä huolimatta haittavaikutukset kyseenalaistavat usein hoidon pitämisen potilailla. Statiineihin liittyvän lihassärkyn esiintyvyys on kuitenkin usein yliarvioitu aikaisempien havaintotietojen perusteella, ja lumekontrolloiduissa tutkimuksissa on todettu lähes sama määrä lihassärkyä statiini-ja lumeryhmissä.25-28 vakavampia vaikutuksia, kuten rabdomyolyysiä, esiintyy paljon harvinaisemmin ja esiintyvyys on noin 0, 04 %.Reversiibeliä transaminiittia esiintyy noin 0: lla.4% potilaista.29 tärkeää on, että statiineihin liittyy myös pieni ja annosriippuvainen riski sairastua uuteen diabetekseen.30 riski näyttää olevan noin 9 % ja suurenee suuremmilla annoksilla.

Ei-statiinihoidot

statiinien lisäksi dyslipidemian hoitoon on tutkittu useita muitakin lääkehoitoja. Sappihappoja sitova kolestyramiini oli ensimmäinen tutkittu lääke, joka osoitti pystyvänsä pienentämään merkittävästi LDL-kolesterolipitoisuutta, sillä LDL-kolesteroli pieneni noin 12% ja sydäninfarktin tai sydän-ja verisuonikuolemien suhteellinen riski pieneni 19% lumelääkkeeseen verrattuna.Kolestyramiini on varattu niille, joilla on statiini-intoleranssi tai riittämätön vaste tahrahoitoon ummetuksen ja ruoansulatuskanavan häiriöiden haittavaikutusten vuoksi. Statiinien ja kolestyramiinin samanaikaisen käytön LDL-kolesterolin ja kardiovaskulaaristen tapahtumien vähenemisen mahdollista additiivista hyötyä ei ole tutkittu prospektiivisesti.

niasiini (nikotiinihappo) alentaa LDL-kolesterolipitoisuutta estämällä erittäin alhaisen tiheyden lipoproteiinikolesterolin (VLDL-C) tuotantoa maksassa ja nostaa korkean tiheyden lipoproteiinikolesterolin (HDL-C) pitoisuutta vähentämällä lipidien puhdistumaa ja siirtymistä VLDL-kolesteroliin. Ennen statiinien käyttöä niasiinia verrattiin lumelääkkeeseen, ja sen todettiin alentavan tehokkaasti kokonaiskolesterolia sekä vähentävän ei-fataalien sydäninfarktien ilmaantuvuutta ja mahdollisesti kuolleisuutta.Tästä huolimatta kliinisissä tutkimuksissa, joissa arvioitiin niasiinin lisäämistä statiinihoitoon sydän-ja verisuonitautipotilailla, ei havaittu kliinistä lisähyötyä vaan haittavaikutusten lisääntymistä.34, 35

etsetimibi vähentää ravinnon ja sapen kolesterolin imeytymistä estämällä Niemann-Pick C1-Like 1-proteiinia suolistossa ja maksassa ja alentaa siten kokonaiskolesterolia ja LDL-kolesterolipitoisuutta. Varhaisissa tutkimuksissa, joissa etsetimibiä verrattiin lumelääkkeeseen ilman statiineja, havaittiin, että etsetimibi vähentää LDL-kolesterolipitoisuutta noin 15-20 %.Hiljattain tehdyssä laajassa kliinisessä tutkimuksessa, jossa arvioitiin etsetimibin lisäämistä statiineihin potilailla, joilla oli aiemmin akuutti koronaarioireyhtymä, LDL-kolesterolipitoisuus pieneni noin 24% ja kardiovaskulaaristen kuolemien, suurten sepelvaltimotapahtumien tai ei-fataalien aivohalvausten suhteellinen riski pieneni 6, 4% 7 vuoden kohdalla.38

PCSK9-estäjät

Proproteiinikonvertaasi subtilisiini/kexin-tyyppi 9 (PCSK9) on ollut viimeaikaisten LDL-kolesterolin alentamista koskevien tutkimusten kohteena. PCSK9 vaikuttaa hajottamalla LDL-reseptoreita, jolloin LDL: n sisäänotto maksaan vähenee.39 PCSK9: n esto johtaa LDL-reseptorin hajoamisen vähenemiseen, LDL: n imeytymisen lisääntymiseen maksassa ja alhaisempiin seerumin LDL-pitoisuuksiin.40 tutkimusta on osoittanut, että PCSK9: n toiminnan heikkenemiseen liittyvät mutaatiot ovat yhteydessä alhaisempiin LDL-kolesterolipitoisuuksiin ja sydän-ja verisuonisairauksien riskin pienenemiseen.Lisäksi PCSK9 näyttää edistävän tulehdusta ja endoteelin toimintahäiriöitä, mikä johtaa nopeutuneeseen ateroskleroosiin, mikä viittaa siihen, että PCSK9: n esto voi parantaa sydän-ja verisuonitautituloksia muilla mekanismeilla kuin pelkällä LDL-kolesterolin vähenemisellä.

kahden PCSK9-estäjän tutkimusten tulokset on äskettäin julkaistu. Lumekontrolloidussa tutkimuksessa, jossa käytettiin alirokumabia statiinihoitoa saavilla riskipotilailla, LDL-kolesterolitasot pienenivät merkitsevästi 62% ja merkittävät kardiovaskulaariset tapahtumat vähenivät 48%.LDL-kolesteroli väheni 61% ja merkittävät sydän-ja verisuonitapahtumat 53%.Lisäksi on meneillään laajoja kliinisiä monikeskustutkimuksia, joissa arvioidaan sekä alirokumabia että evolokumabia.42, 46 molempiin PCSK9-estäjiin on liittynyt yhtä suuri haittavaikutusten yleisyys kuin lumelääkkeeseen.47 US Food and Drug Administration on hyväksynyt sekä PCSK9-inhibiittorit ruokavalion lisäksi että maksimaalisesti siedetyn statiinihoidon aikuisille, joilla on ateroskleroottinen sydän-ja verisuonitauti tai familiaalinen hyperkolesterolemia ja jotka tarvitsevat lisää LDL-kolesterolin alentamista.

uusia lääkeaineita

PSCK9: n estäjien lisäksi tutkitaan parhaillaan useita muita uusia LDL: n vähentämiseen tarkoitettuja hoitoja. Yksi lääkehoito kohdistuu kolesteryyliesterin siirtoproteiiniin (CETP), joka normaalisti helpottaa KOLESTERYYLIESTEREIDEN ja triglyseridien siirtymistä HDL: stä lipoproteiineihin. CETP-inhibition on osoitettu johtavan HDL: n suurenemiseen ja LDL-kolesterolin ja lipoproteiini(A) – pitoisuuden pienenemiseen.Cetp: n estäjillä tehdyistä varhaisista tutkimuksista ei ole saatu kliinistä hyötyä, kun taas yksi CETP: n estäjällä anasetrapibilla tehty tutkimus on parhaillaan käynnissä.48

Pääohjeet

ohjeet dyslipidemian hallintaan on julkaissut useita eri kansallisia ja kansainvälisiä lääketieteellisiä yhdistyksiä, mukaan lukien European Society of Cardiology (ESC) ja European Atherosclerosis Society (EAS) sekä American College of Cardiology (ACC) ja American Heart Association (AHA) (Kuva 1).49 eurooppalaisissa ohjeissa potilaat jaetaan neljään ryhmään riskitekijöiden perusteella ja käytetään systeemistä sepelvaltimoriskin arviointia (SCORE) 10 vuoden kohdalla, jotta voidaan määrittää LDL-KOLESTEROLITAVOITTEET lääkehoidon aloittamiselle. Matalan riskin potilailla, joiden pistemäärä <1%, suositeltu LDL-KOLESTEROLITAVOITE on <100 mg/dL, mutta lääkehoitoa suositellaan vain, jos LDL-kolesteroli pysyy >190 mg/dL elintapatoimenpiteistä huolimatta. Kohtalaisen riskin potilaat määritellään potilaiksi, joiden pistemäärä on 1-5 %, ja näillä potilailla on harkittava lääkehoitoa, jos LDL-kolesteroli on >100 mg/dL elintapojen muutoksesta huolimatta. Korkean riskin potilaita ovat ne, joiden pistemäärä on 5-10 %, tai ne, joilla on tiettyjä merkittäviä riskitekijöitä, kuten familiaalinen hyperkolesterolemia tai vaikea verenpainetauti. Näillä potilailla ohjeissa suositellaan lääkehoidon lisäämistä elämäntapamuutoksiin kaikille potilaille, joilla LDL-C >100 mg/dL, ja lääkehoidon harkitsemista potilaille, joilla LDL-C <100 mg/dL. Erittäin korkean riskin potilailla tarkoitetaan potilaita, joilla on todettu sydän-ja verisuonitauti, tyypin 2 diabetes, tyypin 1 diabetes, jolla on elinvaurio, keskivaikea tai vaikea krooninen munuaissairaus tai pistemäärä >10 %. Näillä potilailla farmakologista hoitoa suositellaan elintapamuutoksen lisäksi kaikille potilaille, joilla LDL-kolesteroli >70 mg/dL, ja sitä tulisi harkita myös niille, joilla LDL-kolesteroli on alle tämän tason.

Avaa uudessa välilehdessä
avaa ppt

ACC/ AHA-ohjeita päivitettiin viimeksi vuonna 2013, ja niissä on useita huomattavia eroja verrattuna niiden aikaisempaan iterointiin ja vuoden 2011 ESC / EAS-ohjeisiin.Näissä ohjeissa keskitytään kiinteäannoksiseen kolesterolilääkitykseen, jossa statiinilääkitystä ei enää titrata LDL-tavoitteiden saavuttamiseksi. Tässä päivityksessä otettiin käyttöön myös uusi yhdistetty Kohorttiyhtälö, joka sisältää iän, sukupuolen, tupakoinnin, verenpaineen, kokonaiskolesterolin, munuaisten toiminnan sekä diabeteksen, vasemman kammion hypertrofian ja ennen sydäninfarktia tai aivohalvausta esiintymisen tai puuttumisen laskettaessa arvioitua riskiä sairastua ateroskleroottiseen sydän-ja verisuonitautiin (ASCVD) 10 vuoden kohdalla. Ohjeissa suositellaan kiinteäannoksista, korkean intensiteetin statiinihoitoa, joka johtaa >50% LDL-kolesterolin vähenemiseen kolmella laajalla potilasryhmällä: 1) dokumentoitu ASCVD 21-75 vuoden välillä; 2) LDL-C >190 mg/dL ja ikä ≥21 vuotta; ja 3) LDL-C 70-189 mg/dl, ikä 40-75 vuotta, diabetes mellitus ja 10 vuoden ASCVD-riski ≥7, 5 %. Kohtalaista statiinihoitoa, jossa LDL-kolesterolipitoisuus laskee 30-50 %, suositellaan seuraaville potilasryhmille: 1) dokumentoitu ASCVD ja ikä >75 vuotta; 2) LDL-C 70-189 mg/dL, ikä 40-75 vuotta, diabetes mellitus ja 10 vuoden ASCVD-riski <7, 5 %; ja 3) LDL-C 70-189 mg/dL, ikä 40-75 vuotta ja 10 vuoden ASCVD-riski ≥7, 5 %. ESC/EAS-ohjeiden tapaan ACC/AHA suosittelee elämäntapamuutosstrategioita kaikille potilaille ja selektiivistä muiden kuin statiinilääkkeiden käyttöä statiinihoidon lisänä.

vuoden 2013 päivitetyt ACC / AHA-ohjeet sisälsivät kaksi suurta muutosta edellisiin iteraatioihin verrattuna. Ensimmäinen on aiemmin suositellusta strategiasta eli statiiniannoksen titraamisesta luopuminen LDL-KOLESTEROLITAVOITTEIDEN saavuttamiseksi. Potilaiden riskiprofiiliin perustuva dyslipidemiahoito, jossa statiinipitoisuudet olivat kiinteitä, suuria tai keskivaikeita, vastaa paremmin valtaosaa kliinisistä tutkimuksista, joissa statiinihoidon tehoa testattiin kiinteillä annoksilla. Yksi mahdollinen merkittävä etu tässä strategiassa on LDL-kolesterolin aliannostuksen ja hoidon välttäminen statiineilla, mikä voi olla todennäköisempää, kun kliinikoita kannustetaan vähentämään statiinin annostusta, jos ja kun LDL-KOLESTEROLITAVOITE saavutetaan.51 ACC / AHA-ohjeissa suositellaan nyt myös vähemmän rutiininomaista LDL-KOLESTEROLILÄÄKITYKSEN seurantaa, mikä voi kuitenkin vaikeuttaa sitoutumisen onnistumista ja jättää suuremman epävarmuuden siitä, pitäisikö LDL-KOLESTEROLILÄÄKITYKSEN vähentämiseen lisätä muita kuin statiinilääkkeitä.52 toinen merkittävä muutos on uuden yhdistetyn Kohorttiyhtälön käyttöönotto 10 vuoden ASCVD-riskin arvioimiseksi. Tämä riski-estimaattori tarjoaa alhaisemman kynnyksen primaariprotokollahoidon aloittamiselle verrattuna aiempiin ohjeisiin. 7.5 %: n 10 vuoden hoitokynnys, johon sisältyy suositus vakioannokseksi keskivaikeaa statiinia 40-75-vuotiailla potilailla, joiden LDL-kolesteroli on 70-189 mg/dL, vastaa eurooppalaista 2, 5%: n lukemaa, jolloin lääkehoitoa voidaan harkita LDL-C >100 mg/dL, mutta sitä ei tarkkaan suositella.53

tämä paradigman muutos primaariprevention lähestymistavassa ja suositus hoitaa huomattavasti suurempi määrä potilaita on saanut paljon julkisuutta ja kritiikkiä. Joissakin viimeaikaisissa tutkimuksissa on esitetty, että tämä strategia on kustannustehokas tapa parantaa väestön terveyttä.53-56 yhdessä tutkimuksessa arvioitiin European Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolkin väestöä, jotta voitiin arvioida ACC/AHA-ohjeiden vaikutusta väestön terveyteen.53 kirjoittajat havaitsivat, että uudet ACC/AHA-ohjeet johtaisivat siihen, että jopa 65 prosenttia ihmisistä saisi statiinihoitoa primaariprotokollassa ja että ne yliarvioisivat lievästi ASCVD: n esiintyvyyden 10 vuoden aikana (Kuvio 2). Kirjoittajat eivät löytäneet merkittävää hyötyä ACC/AHA yhdistetyn kohortin yhtälö yli pisteet EPICNorfolk väestöstä.

kaiken kaikkiaan ACC/AHA-ohjeissa suositellaan lisääntyvän potilasmäärän hoitamista primaaripotilaiden hoidossa ja suositellaan kaikkien potilaiden hoitamista suuremmilla statiiniannoksilla, kun taas ESC / EAS-ohjeissa primaariprotokollaan suhtaudutaan vähemmän konservatiivisesti ja suositellaan yleensä pienempiä statiiniannoksia, jotka on titrattu LDL-KOLESTEROLITASOILLE. ACC / AHA-riskilaskuria ei ole arvioitu prospektiivisesti, ja se näyttää yliarvioivan sydän-ja verisuonitautiriskiä erityisesti joissakin etnisissä väestöryhmissä.

lähestymistapamme potilaan valintaan

koska AHA/ACC-ja ESC / EAS-ohjeiden välillä on suuria eroja, kliinikot kohtaavat nykyään haasteita valitessaan sopivia henkilöitä hoitamaan statiineilla sydän-ja verisuonitautien primaaripreventioon. AHA/ACC-ohjeiden hyväksyminen johtaa hoidettavien henkilöiden määrän merkittävään kasvuun ja alentaa merkittävästi keskimääräistä LDL-kolesterolipitoisuutta. Tämän lähestymistavan pitkän aikavälin kustannuksia ei kuitenkaan tällä hetkellä tiedetä. Kun otetaan huomioon sydän-ja verisuonitautien taakka ja valtava menestys sydän-ja verisuonitauteihin sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämisessä viime vuosikymmeninä LDL: ää alentavilla hoidoilla, suosimme riskiperusteisen arvioinnin harkitsemista potilaista, mukaan lukien 2013 AHA/ACC-ohjeiden perusperusta ja yksilöllinen potilaslähtöinen keskustelu hoidosta. Pidämme näitä ohjeita kehyksenä sille, milloin on harkittava hoitoa, tunnistettava potilaat, joille aikaisempi statiinilääkityksen aloittaminen voi olla hyödyllistä, ja tunnistettava ne, jotka voivat hyötyä suuremmista statiiniannoksista, kuten korkean riskin diabeetikot. Potilailla, joilla ei ole tunnettua diabetes mellitusta tai ASCVD: tä, joilla on 10 vuoden riskipisteet, jotka oikeuttavat hoitoon, suosimme kuitenkin laajaa riski-ja hyötykeskustelua, jotta voimme tehdä yhteisen päätöksen pitkäaikaisesta hoidosta, ottaen huomioon potilaiden mieltymykset ja arvot, jotta varmistetaan noudattaminen ja mahdollinen hyöty lipidejä alentavasta hoidosta.

avoin uudessa välilehdessä
avoin ppt

johtopäätös

sydän-ja verisuonitaudit ovat edelleen yleisin sairastuvuuden ja kuolleisuuden aiheuttaja Yhdysvalloissa ja maailmanlaajuisesti, ja dyslipidemian hoito on tehokkain muunneltava kohde sydän-ja verisuonitautien hoitotulosten parantamiseksi. Statiinit ovat LDLC: tä alentavan hoidon kulmakivi, kun taas PCSK-9-inhibiittoreita on nyt saatavilla maksimaalisesti siedetyn statiinihoidon lisäksi hoidettaessa aikuisia, joilla on heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia tai kliininen ateroskleroottinen sydän-ja verisuonisairaus, ja jotka tarvitsevat lisää LDL-kolesterolin alentamista.ACC/AHA-ohjeiden viimeisimmässä päivityksessä suositellaan suuremman potilasmäärän hoitoa primaarisynnytykseen ja pyritään saavuttamaan prosentuaalinen LDL-lasku spesifisten LDL-pitoisuuksien sijaan. Uuden ACC / AHA-riskilaskurin tarkkuus ja tämän lähestymistavan pitkän aikavälin kustannukset eivät ole tällä hetkellä tiedossa. Eteenpäin siirryttäessä on hyödyllistä vahvistaa prospektiivisesti yhdistetyn Kohorttiyhtälön tarkkuus sydän-ja verisuonitautiriskin ennustamisessa ja testata tuloksia eri etnisten ja maantieteellisten väestöryhmien välillä. Nyt nämä uudet ohjeet toimivat kehyksenä, jossa potilaita voidaan arvioida, kun taas yksittäisten hoitopäätösten tulisi aina sisältää yksilöllinen potilaskeskeinen lähestymistapa, jossa otetaan huomioon yksittäiset riskit, hyödyt ja arvot valittaessa sopivin hoitostrategia.