Enterobacter Infections Treatment & Management

mikrobilääkehoito on tarkoitettu lähes kaikkiin Enterobacter-infektioihin. Empiirisen hoidon näkökohtiin kuuluu arviointi mahdollisesta antibioottiresistenssistä, infektiokohdasta, odotettavissa olevista saavutettavissa olevista antibioottipitoisuuksista kudoksessa ja ennustetuista antibioottihaitoista.

muutamaa poikkeusta lukuun ottamatta e-yhteissuolikompleksin infektioiden hoitoon käytettävät antibioottiryhmät ovat beetalaktaamit, karbapeneemit, fluorokinolonit, aminoglykosidit ja TMP-SMZ. Koska useimmat enterobakteerit ovat joko hyvin vastustuskykyisiä monille taudinaiheuttajille tai voivat kehittää resistenssiä mikrobilääkityksen aikana, sopivien mikrobilääkkeiden valinta on monimutkaista. Tartuntatautien ja mikrobiologian asiantuntijoiden kuuleminen on yleensä aiheellista. Vuonna 2006 Paterson julkaisi hyvän katsauksen resistenssistä erilaisten enterobakteerien keskuudessa. Ritchie et al (2009) julkaisi hyvän keskustelun ANTIBIOOTTIVALINNOISTA teho-osastolla tavattuihin infektioihin.

uudempia vaihtoehtoja ovat tigesykliini, eravasykliini, keftatsidiimi / avibaktaami, meropeneemi-vaborbaktaami ja plazomisiini.

vanhemmat vaihtoehdot voivat sisältää polymyksiini B: n tai kolistiinin laskimonsisäisen annostelun, lääkkeitä, joita käytetään harvoin jopa suurissa terveyskeskuksissa ja joille ei ole saatavilla tavanomaisia herkkyyskriteereitä.

Beetalaktaamit

harvoja poikkeuksia lukuun ottamatta e-cloacae-kompleksilajit ovat resistenttejä kapeakirjoisille penisilliineille, joilla on perinteisesti hyvä vaikutus muihin enterobakteereihin, kuten E coli-bakteereihin (esim.ampisilliini, amoksisilliini), sekä ensimmäisen ja toisen sukupolven kefalosporiineille (esim. kefatsoliini, kefuroksiimi). Ne ovat myös yleensä resistenttejä kefamysiineille, kuten kefoksitiinille. Alkuperäinen resistenssi kolmannen sukupolven kefalosporiineille (esim.keftriaksoni, kefotaksiimi, keftatsidiimi) ja laajakirjoisille penisilliineille (esim. tikarsilliini, atslosilliini, piperasilliini) vaihtelee, mutta voi kehittyä hoidon aikana. Neljännen sukupolven kefalosporiinien (esim.kefepiimi) aktiivisuus on oikeudenmukainen, ja karbapeneemien (esim. imipeneemi, meropeneemi, ertapeneemi, doripeneemi) aktiivisuus on erinomainen. Vastustusta on kuitenkin raportoitu jopa näille tekijöille.

lyhenteellä SERMOR-PROVENF nimetyillä bakteereilla (ser = Serratia, MOR = Morganella, PROV = Providencia, En = Enterobacter, F = freundii Citrobacter freundii) on samanlaiset, joskaan eivät identtiset, induktiiviset kromosomibeetalaktamaasigeenit. Enterobakteerilla geenin AMPC: n ilmentyminen tukahdutetaan, mutta derepressiota voidaan indusoida beetalaktaameilla. Näistä indusoituvista bakteereista voi syntyä mutantteja, joilla on beetalaktamaasien konstitutiivinen hyperproduktio, 105-108. Nämä mutantit ovat erittäin vastustuskykyisiä useimmille beetalaktaamiantibiooteille, ja niitä pidetään stabiilisti poistettuina.

AmpC-beetalaktamaasit ovat beetalaktamaasien Bush-Jacoby-Medeiros-luokituksessa funktionaaliseen ryhmään 1 kuuluvia kefalosporinaaseja ja molekyyliluokkaan C kuuluvia kefalosporinaaseja. Beetalaktamaasin estäjät (esim.klavulaanihappo, tatsobaktaami, sulbaktaami) eivät estä niitä. Ampisilliini ja amoksisilliini, ensimmäisen ja toisen sukupolven kefalosporiinit sekä kefamysiinit ovat vahvoja AmpC – beetalaktamaasin indusoijia. Nämä beetalaktamaasit inaktivoivat ne myös nopeasti; resistenssi on siten helposti dokumentoitu in vitro ja se voi ilmaantua nopeasti In vivo. Jacoby (2009) julkaisi hyvän keskustelun AmpC-beetalaktamaasien orastavasta merkityksestä.

kolmannen sukupolven kefalosporiinit ja laajakirjoiset penisilliinit ovat heikkoja indusoijia, vaikka ne ovat labiileja AmpC-beetalaktamaaseille. Resistenssi ilmaistaan in vitro vain bakteereilla, jotka ovat stabiilissa derepression tilassa (beetalaktamaasien mutanttihypertuottajat). Lääkärin on kuitenkin ymmärrettävä, että in vitro-testillä herkiksi katsotut organismit voivat muuttua resistenteiksi hoidon aikana seuraavan tapahtumasarjan mukaisesti: 1) AMPC-beetalaktamaasien induktio, 2) mutaatio indusoitujen kantojen joukossa, 3) AMPC-beetalaktamaasien hyperproduktio mutanttien vaikutuksesta (stabiili derepressio) ja 4) resistenttien mutanttien valinta (luonnonvaraisen tyypin herkät organismit, jotka antibiootti tappaa).

tuntemattomasta syystä laajakirjoiset penisilliinit ovat vähemmän selektiivisiä kuin kolmannen sukupolven kefalosporiinit. Hoidon aikana resistenssi ilmiö on harvinaisempi karboksyylin, ureido (esim, piperasilliini), tai asyyliaminopenisilliinit. Tämä ilmiö on hyvin dokumentoitu syy hoidon epäonnistumisen keuhkokuume ja bakteremia; kuitenkin, ilmiö on harvinainen UTI.

neljännen sukupolven kefalosporiinikefepiimi on suhteellisen stabiili AmpC-beetalaktamaasien vaikutukselle; näin ollen sillä on kohtalainen vaikutus Enterobakteerin mutanttikantoihin, jotka tuottavat AMPC-beetalaktamaaseja.

keftatsidiimi-avibaktaami hyväksyttiin alun perin vuonna 2015 komplisoituneiden vatsansisäisten infektioiden (cUTI) hoitoon, kun sitä annettiin yhdessä metronidatsolin ja komplisoituneiden virtsatieinfektioiden (cUTI) kanssa, jotka johtuvat herkistä organismeista, mukaan lukien E yhteissuolesta. Se hyväksyttiin myöhemmin sairaalahoitoon ja hengityskoneeseen liittyvään keuhkokuumeeseen. Se hyväksyttiin myös maaliskuussa 2019 yli 3 kuukauden ikäisten lasten cIAI-hoitoon (annettu yhdessä metronidatsolin kanssa) ja cUTI-hoitoon. Tämän antibiootin on osoitettu tehoavan sekä in vitro että In vivo monilääkeresistenttejä e-yhteissuolisolaatteja vastaan.

Keftaroliini, ”viidennen sukupolven” kefalosporiini, joka tehoaa S aureukseen ja muihin stafylokokkeihin, mukaan lukien metisilliiniresistentit isolaatit, on teholtaan ja resistenssiltään e-cloacae-kompleksisia isolaatteja vastaan samanlainen kuin kolmannen sukupolven kefalosporiinit. Keftolotsaani-tatsobaktaami tehosi luotettavasti vain villin tyypin E cloacae-kompleksisia isolaatteja vastaan, mutta ei ESBL: ää tai AmpC: tä liikaa tuottavia kantoja vastaan. Siksi kumpaakaan näistä antibiooteista ei pidetä hyödyllisenä vakavien Enterobakteeriinfektioiden empiirisessä hoidossa.

karbapeneemit ovat voimakkaita AMPC-beetalaktamaasin indusoijia, mutta ne pysyvät hyvin stabiileina näiden beetalaktamaasien vaikutukselle. Tämän vuoksi AmpC-beetalaktamaasien ei voida katsoa aiheuttavan resistenssiä karbapeneemeille in vitro eikä In vivo. Enterobakteerit voivat kuitenkin kehittää resistenssiä karbapeneemeille muiden mekanismien kautta. New Delhin metallo-beetalaktamaasi (NDM-1) on vaikuttanut Enterobakteerilajeihin ympäri maailmaa.

laajakirjoisten beetalaktamaasien (ESBLs) tuotanto on dokumentoitu Enterobakteerissa. Yleensä nämä ESBLs: t ovat TEM1-tai SHV1-johdettuja entsyymejä, ja niitä on raportoitu vuodesta 1983 lähtien Klebsiella pneumoniae -, Klebsiella oxytoca-ja E coli-bakteereissa. Bush et al luokittelevat nämä Esbli: t ryhmään 2be ja molekyyliluokkaan A beetalaktamaasiluokituksessaan. Näiden entsyymien sijainti plasmideissa suosii niiden siirtymistä samaan ja eri sukuun kuuluvien bakteerien välillä. Monilla muillakin gramnegatiivisilla basilleilla voi olla tällaisia resistenttejä plasmideja.

bakteereja tuottavien ESBLs-arvojen on katsottava olevan resistenttejä kaikille kefalosporiinisukupolville, kaikille penisilliineille ja monobaktaameille, kuten atstreonaamille, vaikka in vitro-herkkyysalue olisi CLSI-raja-arvojen mukainen. Aiemmin CLSI on varoittanut lääkäreitä siitä, että herkkyyteen ei liity hyvää korrelaatiota, kun sen raja-arvoja sovelletaan ESBL: ää tuottaviin bakteereihin.

CLSI on julkaissut ohjeet klebsiellan ja E Colin ESBL-tuotannon oletetusta tunnistamisesta ja varmistamisesta, ohjeita, joita usein sovelletaan muihin enterobakteereihin. Edellä esitetystä voidaan päätellä, että kun Enterobacter-suvun bakteeri tuottaa ESBL: ää(s) (samat bakteerit voivat tuottaa enemmän kuin 1 ESBL: ää), se tekee sen AmpC-beetalaktamaasien lisäksi, joita esiintyy aina joko induktiotilassa tai stabiilissa derepression tilassa. Clsi on julkaissut lisää ESBL-ja karbapenemaasi-detektiomenetelmiä stabiileilla derepressoiduilla mutanteilla.

karbapeneemit ovat luotettavimpia beetalaktaamilääkkeitä vaikeiden Enterobakteeriinfektioiden hoitoon, ja neljännen sukupolven kefalosporiinit ovat kaukainen kakkosvaihtoehto. Laajakirjoisen penisilliinin ja beetalaktamaasi-inhibiittorin yhteys on edelleen kiistanalainen kysymys ESBL: ää tuottavien organismien hoidossa.

resistenssi karbapeneemeille on harvinaista, mutta sitä on raportoitu ja sitä pidetään enterobakteerien sekä muiden enterobakteerien muodostamana uutena kliinisenä uhkana. Ensin imipeneemiresistenssiin osallistuneet beetalaktamaasit olivat NMC-A ja IMI-1, molekulaariluokan A ja funktionaalisen ryhmän 2F karbapenemaasit, joita klavulaanihappo inhiboi ja jotka sitten pystyvät hydrolysoimaan kaikki beetalaktaamit, jotka eivät liity beetalaktamaasin estäjään.

elokuussa 2017 FDA hyväksyi meropeneemin / vaborbaktaamin karbapeneemiresistenttien enterobakteerien (CRE) aiheuttamien komplisoituneiden virtsatietulehdusten (cUTI) hoitoon. Uusi karbapeneemi / beetalaktamaasi-inhibiittori meropeneemi / vaborbactam (Vabomere) käsittelee erityisesti karbapeneemiresistenttejä Enterobacteriaceae (CRE) (esim.E coli, k pneumoniae) estämällä karbapeneemiantibiootteja estävien entsyymien tuotantoa, joka on yksi voimakkaimmista lääkeaineluokista antibioottivarastossa. Bakteerit, jotka tuottavat k pneumoniae karbapenemase (KPC) entsyymi ovat vastuussa suurin osa CRE-infektioita Yhdysvalloissa.

hyväksyntä perustui tietoihin vaiheen 3 satunnaistetusta, kaksoissokkoutetusta, kaksoissokkoutetusta MONIKESKUSTUTKIMUKSESTA TANGO-I (n=550) aikuisilla, joilla oli cUTI, myös niillä, joilla oli pyelonefriitti. Ensisijainen päätetapahtuma oli yleinen paraneminen tai paraneminen ja mikrobiologinen tulos hävittämisessä (määritelty bakteeripatogeenin lähtötason pienenemisenä arvoon < 104 PMY/mL). Tietojen mukaan noin 98.4%: lla potilaista, jotka saivat laskimonsisäisesti meropeneemia/vaborbaktaamia, todettiin oireiden parantuneen/parantuneen ja virtsaviljelyn tulos oli negatiivinen, kun taas piperasilliinia/tatsobaktaamia saaneista potilaista vastaava luku oli 94, 3%. Noin viikon kuluttua hoidosta noin 77%: lla meropeneemiä/vaborbaktaamia saaneista potilaista oireet hävisivät ja virtsaviljelytulos oli negatiivinen, kun taas piperasilliinia/tatsobaktaamia saaneista potilaista vastaava luku oli 73%.

AMPC-beetalaktamaasien Hyperproduktio (stabiili derepressio), johon liittyy jonkin verran karbapeneemien läpäisevyyden heikkenemistä, voi myös aiheuttaa resistenssiä näille aineille. In vitro matala ertapeneemiresistenssi ei liittynyt imipeneemi-tai meropeneemiresistenssiin, mutta korkea ertapeneemiresistenssi ennusti resistenssiä muille karbapeneemeille.

Metallo-beetalaktamaasit aiheuttavat resistenssiä karbapeneemiryhmässä, ovat tarttuvia ja niitä on esiintynyt kliinisissä taudinpurkauksissa sairaaloissa ympäri maailmaa. Yhdessä ilmoitetussa taudinpurkauksessa, jossa oli 17 Infektiotapausta (2 Enterobakteerin aiheuttamaa), molekyylitutkimukset osoittivat bla(VIM-1) – klusteriin kuuluvan geenin. New Yorkissa on syntynyt kpc-tyyppisiä karbapenemaaseja. Uusi NDM-1-karbapenemaasi on levinnyt jo nopeasti moniin maihin.

aminoglykosidit

Aminoglykosidiresistenssi on suhteellisen yleinen ja vaihtelee suuresti keskusten välillä. Amikasiinilla ja uudella aminoglykosidi plazomisiinilla voi olla parempi vaikutus kuin gentamysiinillä tai tobramysiinillä, mutta niitä ei yleensä anneta potilaille, joilla on munuaisvaurio suuren myrkyllisyyspotentiaalin vuoksi.

kinolonit ja TMP-SMZ

resistenssi fluorokinoloneille on yleistymässä ja voi olla erittäin korkea joissakin osissa maailmaa. Kun on osoitettu, että siprofloksasiini ja levofloksasiini ovat herkkiä fluorokinoloneille, niiden vaikutus olisi jonkin verran parempi kuin moksifloksasiinin.

resistenssi TMP-SMZ: lle on yleisempää, ja se tulee valita vain, jos herkkyysraportti on saatavilla mikrobiologian laboratoriosta ja muita lääkkeitä (esim.karbapeneemeja) ei ole saatavilla hoitoon.

kolistiini ja polymyksiini B

näitä lääkkeitä käytetään useammin monilääkeresistenttien organismien aiheuttaman vakavan infektion hoitoon, joskus yksinään tai yhdessä muiden antibioottien kanssa. Kliiniset kokemukset, mukaan lukien onnistumisprosenttien ja kuolleisuuden dokumentointi, ovat laajempia. Heteroresistenssi kolistiinille osoitettiin muutamissa enterobakteeri-isolaateissa, jotka kerättiin teho-osastolta, ja se tunnistettiin parhaiten käyttämällä liemikrodiluutiota, agar-laimennusta tai E-testimenetelmiä. Polymyksiini B ei ollut yhtä aktiivinen Enterobakteereita vastaan kuin muita Enterobakteereita vastaan, mutta sen MIC50-arvo oli enintään 1, ja 83 prosenttia enterobakteeri-isolaateista katsottiin herkiksi. Eräässä hiljattain tehdyssä in vitro-tutkimuksessa todettiin kolistiinin MIC90-pitoisuudeksi 2 mcg / mL tai vähemmän yli 90 prosentissa Kanadasta peräisin olevista enterobakteeri-isolaateista. Tutkimus, joka koski 89: ää karbapeneemiä syövää Enterobacteriaceae-isolaattia Kiinasta, osoitti, että polymyksiini B oli paljon aktiivisempi kuin tigesykliini.

tigesykliini ja eravasykliini

vaikka tigesykliiniä ei ole tarkoitettu erityisesti Enterobacter-keuhkokuumeeseen tai veri-infektioihin, tigesykliini tehosi in vitro erinomaisesti näihin gramnegatiivisiin basilleihin. Eräässä monilääkeresistenteillä gramnegatiivisilla basilleilla tehdyssä laboratoriotutkimuksessa tigesykliini piti matalaa MIC-arvoa kaikkia eliöitä vastaan.

Eravasykliini on uusi tetrasykliiniluokkaan kuuluva fluorosykliiniantibiootti. Se muistuttaa tigesykliiniä, mutta sen aktiivisuus on laajentunut. FDA hyväksyi sen vuonna 2018 vatsansisäisten infektioiden hoitoon, joita aiheuttavat herkät organismit, mukaan lukien E-yhteissuolet. Kliinistä tietoa ei ole vielä paljon, mutta se on kasvamassa. Tigesykliinillä tai eravasykliinillä ei ole FDA: n hyväksyntää alle 18-vuotiaiden potilaiden hoitoon.