etsetimibi 10 mg tabletit

Farmakoterapeuttinen ryhmä: Muut lipidimuutokset. ATC-koodi: C10A X09

vaikutusmekanismi

etsetimibi kuuluu uuteen luokkaan lipidejä alentavia yhdisteitä, jotka selektiivisesti estävät kolesterolin ja siihen liittyvien kasvisterolien imeytymistä suolistosta. Etsetimibi on oraalisesti aktiivinen, ja sen vaikutusmekanismi poikkeaa muista kolesterolia vähentävistä yhdisteistä (esimerkiksi statiinit, sappihappoja sitovat aineet , fibriinihappojohdannaiset ja kasvistanolit). Etsetimibin molekyylikohde on sterolinkuljettaja, Niemann-Pick C1-Like 1 (NPC1L1), joka vastaa kolesterolin ja fytosterolien ottamisesta suolistosta.

etsetimibi paikantuu ohutsuolen sivellinreunassa ja estää kolesterolin imeytymistä, mikä johtaa suoliston kolesterolin kulkeutumisen vähenemiseen maksaan; statiinit vähentävät maksan kolesterolisynteesiä ja yhdessä nämä erilliset mekanismit aikaansaavat täydentävän kolesterolin alenemisen. 2 viikkoa kestäneessä kliinisessä tutkimuksessa, johon osallistui 18 hyperkolesteroleemista potilasta, etsetimibi esti kolesterolin imeytymistä suolistosta 54% plaseboon verrattuna.

farmakodynaamiset vaikutukset

suoritettiin joukko prekliinisiä tutkimuksia etsetimibin selektiivisyyden määrittämiseksi kolesterolin imeytymisen estämisessä. Etsetimibi esti-kolesterolin imeytymistä vaikuttamatta triglyseridien, rasvahappojen, sappihappojen, progesteronin, etinyyliestradiolin tai rasvaliukoisten A-ja D-vitamiinien imeytymiseen.

epidemiologiset tutkimukset ovat osoittaneet, että kardiovaskulaarinen sairastuvuus ja kuolleisuus vaihtelevat suoraan kokonaiskolesterolipitoisuuden ja LDL-kolesterolin mukaan ja kääntäen HDL-kolesterolin mukaan.

etsetimibin antaminen statiinin kanssa vähentää tehokkaasti sydän-ja verisuonitapahtumien riskiä potilailla, joilla on sepelvaltimotauti ja ACS-tapahtuma.

kliininen teho ja turvallisuus

kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa etsetimibi joko yksinään tai yhdessä statiinin kanssa pienensi merkitsevästi kokonaiskolesterolia (kokonaiskolesterolia), LDL-kolesterolia (LDL-kolesterolia), apolipoproteiini B: tä (Apo B) ja trigyyliseridejä (TG) sekä suuritiheyksistä lipoproteiini-kolesterolia (HDL-C) hyperkolesterolemiapotilailla.

primaarinen hyperkolesterolemia

8 viikon lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa 769 hyperkolesterolemiapotilasta, jotka jo saivat statiinimonoterapiaa eivätkä olleet kansallisen Kolesterolikoulutusohjelman (NCEP) LDL-KOLESTEROLITAVOITTEESSA (2, 6-4, 1 mmol / l , lähtötilanteesta riippuen), satunnaistettiin saamaan joko 10 mg etsetimibiä tai lumelääkettä meneillään olevan statiinihoidon lisäksi.

niistä statiinihoitoa saaneista potilaista, joilla ei ollut LDL-KOLESTEROLITAVOITETTA lähtötilanteessa (~82%), huomattavasti useampi etsetimibille satunnaistettu potilas saavutti LDL-KOLESTEROLITAVOITTEENSA tutkimuksen päätetapahtumassa verrattuna lumelääkkeeseen satunnaistettuihin potilaisiin, 72% ja 19%. Vastaava LDL-kolesterolin lasku oli merkitsevästi erilainen (etsetimibillä 25% ja lumelääkkeellä 4%). Lisäksi etsetimibi yhdistettynä meneillään olevaan statiinihoitoon vähensi merkitsevästi Kokonaiskolesteroliarvoa, Apo B: tä, TRIGLYSERIDIARVOA ja kohosi HDL-arvoa lumelääkkeeseen verrattuna. Statiinihoitoon lisätty etsetimibi vähensi C-reaktiivisen proteiinin mediaania 10% ja lumelääke 0% lähtötasosta.

kahdessa kaksoissokkoutetussa, satunnaistetussa lumelääkekontrolloidussa 12 viikon tutkimuksessa, joihin osallistui 1719 primaarista hyperkolesterolemiaa sairastavaa potilasta, 10 mg etsetimibiä alensi merkitsevästi KOKONAISKOLESTEROLIARVOA (13%), LDL-kolesterolia (19%), Apo B: tä (14%) ja TRIGLYSERIDIARVOA (8%) ja suurensi HDL-kolesterolipitoisuutta (3%) lumelääkkeeseen verrattuna. Etsetimibi ei myöskään vaikuttanut rasvaliukoisten A -, D-ja E-vitamiinien pitoisuuksiin plasmassa eikä protrombiiniaikaan, eikä se muiden lipidiä alentavien aineiden tavoin heikentänyt lisämunuaiskuoren steroidihormonien tuotantoa.

kontrolloidussa kliinisessä monikeskustutkimuksessa (ENHANCE) 720 heterotsygoottista familiaalista hyperkolesterolemiaa sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan 10 mg etsetimibiä yhdessä 80 mg simvastatiinin (n = 357) tai 80 mg simvastatiinin (n = 363) kanssa 2 vuoden ajan. Tutkimuksen ensisijaisena tavoitteena oli tutkia etsetimibin ja simvastatiinin yhdistelmähoidon vaikutusta kaulavaltimon intima-median paksuuteen (IMT) verrattuna simvastatiinimonoterapiaan. Tämän korvaavan merkkiaineen vaikutusta kardiovaskulaariseen sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen ei ole vielä osoitettu.

ensisijainen päätetapahtuma, kaikkien kuuden kaulavaltimon segmentin keskimääräisen IMT: n muutos, ei poikennut merkitsevästi (P=0, 29) kahden hoitoryhmän välillä mitattuna B-moodin ultraäänellä. Kun etsetimibiä annettiin 10 mg yhdessä 80 mg simvastatiinin kanssa tai 80 mg simvastatiinia yksinään, intima-mediaalinen paksuuntuminen lisääntyi 0, 0111 mm ja 0, 0058 mm tutkimuksen 2 vuoden aikana (lähtötilanteen keskimääräinen kaulavaltimon IMT 0, 68 mm ja 0, 69 mm).

10 mg etsetimibiä yhdessä 80 mg simvastatiinin kanssa alensi LDL -, total-C -, Apo B-ja TRIGLYSERIDIARVOJA merkittävästi enemmän kuin 80 mg simvastatiinia. HDL-C: n prosentuaalinen nousu oli sama molemmissa hoitoryhmissä. 10 mg etsetimibiä ja 80 mg simvastatiinia yhdistelmähoitona raportoidut haittavaikutukset vastasivat sen tunnettua turvallisuusprofiilia.

lapsipotilaat (6-17-vuotiaat)

kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa 138 6-10-vuotiasta potilasta (59 poikaa ja 79 tyttöä), joilla oli heterotsygoottinen familiaalinen tai ei-familiaalinen hyperkolesterolemia (HeFH), joiden LDL-kolesterolipitoisuus lähtötilanteessa oli 3, 74-9, 92 mmol/l, satunnaistettiin saamaan joko 10 mg etsetimibiä tai plaseboa 12 viikkoja.

viikolla 12 etsetimibi pienensi merkitsevästi kokonais-C: tä (- 21% vs. 0%), LDL-kolesteroli (- 28% vs.-1%), Apo-B (- 22% vs. 1%) ja ei-HDL-kolesteroli (- 26% vs. 0%) lumelääkkeeseen verrattuna. Tulokset molemmissa hoitoryhmissä olivat samanlaiset TRIGLYSERIDEILLÄ ja HDL-C: llä (- 6% vs. 8% ja +2% vs. +1%).

kaksoissokkoutetussa kontrolloidussa monikeskustutkimuksessa 142 poikaa (Tannerin vaihe II ja sitä vanhemmat) ja 106 postmenarkaalista tyttöä, jotka olivat 10-17-vuotiaita (keski-ikä 14, 2 vuotta), joilla oli heterotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (HeFH) ja joiden LDL-kolesterolipitoisuus lähtötasolla oli 4, 1-10.4 mmol/l satunnaistettiin saamaan joko 10 mg etsetimibiä yhdessä simvastatiinin (10, 20 tai 40 mg) tai simvastatiinia (10, 20 tai 40 mg) kanssa yksinään 6 viikon ajan, samanaikaisesti simetimibiä ja 40 mg simvastatiinia tai 40 mg simvastatiinia yksinään seuraavan 27 viikon ajan sekä avointa etsetimibia ja simvastatiinia (10, 20 mg tai 40 mg) yhdessä 20 viikon ajan sen jälkeen.

viikolla 6 etsetimibin ja simvastatiinin (kaikki annokset) samanaikainen käyttö pienensi merkitsevästi Kokonaiskolesteroliarvoa (38% vs 26%), LDL-arvoa (49% vs 34%), Apo B: tä (39% vs 27%) ja ei-HDL-arvoa (47% vs 33 %) verrattuna pelkkään simvastatiiniin (kaikki annokset). Tulokset molemmissa hoitoryhmissä olivat samanlaiset TRIGLYSERIDEILLÄ ja HDL-C: llä (- 17% vs-12% ja +7% vs +6%). Viikolla 33 tulokset olivat yhdenmukaiset viikolla 6 saatujen tulosten kanssa, ja merkittävästi useammat potilaat, jotka saivat etsetimibiä ja 40 mg simvastatiinia (62%), saavuttivat LDL-kolesteroliarvon NCEP: n aap-ihanne-tavoitteen (< 2, 8 mmol/L ) kuin potilaat, jotka saivat 40 mg simvastatiinia (25 %). Viikolla 53, avoimen jatkotoimenpiteen päättyessä, vaikutukset lipidiparametreihin säilyivät.

etsetimibin ja yli 40 mg: n vuorokausiannosten turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu 10-17-vuotiailla lapsipotilailla. Simvastatiinin kanssa annetun etsetimibin turvallisuutta ja tehoa ei ole tutkittu lapsipotilailla < 10-vuotiailla. Etsetimibihoidon pitkäaikaistehoa aikuisiän sairastuvuuden ja kuolleisuuden vähentämisessä alle 17-vuotiailla potilailla ei ole tutkittu.

sydän-ja verisuonitapahtumien ehkäisy

hoitotulosten parempi väheneminen: Vytorin efficiency International Trial (IMPROVE-IT) oli satunnaistettu, kaksoissokkoutettu, aktiivikontrolloitu monikeskustutkimus, johon osallistui 18 144 potilasta 10 päivän kuluessa sairaalahoidosta akuutin koronaarioireyhtymän (ACS; akuutti sydäninfarkti tai epästabiili angina pectoris) vuoksi. Potilaiden LDL-kolesterolipitoisuus oli ≤125 mg/dL (≤3, 2 mmol/l) ACS-hoidon esittämishetkellä, jos he eivät olleet saaneet rasva-arvoja alentavaa hoitoa, tai ≤100 mg/dL (≤2, 6 mmol/l), jos he olivat saaneet rasva-arvoja alentavaa hoitoa. Kaikki potilaat satunnaistettiin 1:1 suhde sai joko etsetimibiä / simvastatiinia 10 / 40 mg (n=9067) tai simvastatiinia 40 mg (n = 9077), minkä jälkeen hoidon mediaani oli 6, 0 vuotta.

potilaiden keski-ikä oli 63, 6 vuotta; 76% oli miehiä, 84% valkoihoisia ja 27% diabeetikkoja. Keskimääräinen LDL-kolesteroliarvo tutkimuskelpoisen tapahtuman aikaan oli 80 mg/dL (2, 1 mmol/L) niillä, jotka saivat rasva-arvoja alentavaa hoitoa (n=6390) ja 101 mg/dL (2, 6 mmol/l) niillä, jotka eivät saaneet aikaisempaa rasva-arvoja alentavaa hoitoa (n=11594). Ennen sairaalahoitoa täyttävän ACS-tapahtuman vuoksi 34 prosenttia potilaista oli saanut statiinihoitoa. Vuoden kuluttua hoitoa jatkaneiden potilaiden keskimääräinen LDL-kolesteroli oli etsetimibi/simvastatiini-ryhmässä 53, 2 mg/dL (1, 4 mmol/l) ja simvastatiinimonoterapiaryhmässä 69, 9 mg/dL (1, 8 mmol/l). Rasva-arvot määritettiin yleensä niillä potilailla, jotka jatkoivat tutkimushoitoa.

ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistetty kardiovaskulaarikuolema, suuret sepelvaltimotapahtumat (MCE).; määritelty ei-fataaliksi sydäninfarktiksi, dokumentoitu epästabiili angina pectoris, joka vaati sairaalahoitoa, tai mikä tahansa sepelvaltimon revaskularisaatio, joka tapahtuu vähintään 30 päivän kuluttua satunnaistetusta hoitotoimenpiteestä) ja ei-fataaliksi aivohalvaukseksi. Tutkimus osoitti, että etsetimibihoito yhdistettynä simvastatiiniin vähensi ensisijaisen yhdistetyn päätetapahtuman (sydän-ja VERISUONITAUTIKUOLEMAT, MYKOFENOLIHAPPO ja ei-fataali aivohalvaus) lisääntyvää hyötyä verrattuna pelkkään simvastatiiniin (suhteellisen riskin pieneneminen 6, 4%, p=0, 016). Ensisijainen päätetapahtuma esiintyi 2572 potilaalla 9067 potilaasta (7 vuoden Kaplan-Meier-osuus 32.72%) etsetimibi/simvastatiini-ryhmässä ja 2742 potilasta 9077: stä (7 vuoden KM: n osuus 34, 67%) pelkkää simvastatiinia saaneessa ryhmässä. (KS. Kuva 1 ja taulukko 1.) Tämän lisähyödyn odotetaan olevan samanlainen, kun samanaikaisesti annetaan muita statiineja, joiden on osoitettu vähentävän tehokkaasti kardiovaskulaaristen tapahtumien riskiä. Kokonaiskuolleisuus pysyi muuttumattomana tässä korkean riskin ryhmässä (KS.Taulukko 1).

kaikissa aivohalvauksissa oli kokonaishyöty; etsetimibi-simvastatiiniryhmässä verenvuotokohtausten määrä lisääntyi kuitenkin vain vähän, ei merkitsevästi verrattuna pelkkään simvastatiiniin (KS.Taulukko 1). Pitkäaikaistutkimuksissa etsetimibin ja voimakkaampien statiinien samanaikaista käyttöä verenvuotokohtauksen riskinä ei ole arvioitu. Etsetimibi / simvastatiini-hoidon teho oli yleisesti ottaen Yhdenmukainen kokonaistulosten kanssa monissa alaryhmissä, mukaan lukien sukupuoli, ikä, rotu, diabetes mellituksen sairaushistoria, lähtötilanteen rasva-arvot, aiempi statiinihoito, aiempi aivohalvaus ja hypertensio.

kuva 1: Effect of Ezetimibe/Simvastatin on the Primary Composite Endpoint of Cardiovascular Death, Major Coronary Event, or Non-fatal Stroke

Table 1

Major Cardiovascular Events by Treatment Group in All Randomised Patients in IMPROVE-IT

a 6% were uptitrated to ezetimibe/simvastatin 10/80 mg.

b 27% were uptitrated to simvastatin 80 mg.

c Kaplan-Meier estimate at 7 years.

d includes ischemic stroke or stroke of undetermined type.

homotsygoottinen familiaalinen hyperkolesterolemia (HoFH)

12 viikkoa kestäneeseen kaksoissokkotutkimukseen otettiin 50 potilasta, joilla oli hofh: n kliininen ja / tai genotyyppidiagnoosi ja jotka saivat atorvastatiinia tai simvastatiinia (40 mg) samanaikaisesti LDL-afereesin kanssa tai ilman sitä. Kun etsetimibia annettiin samanaikaisesti atorvastatiinin (40 tai 80 mg) tai simvastatiinin (40 tai 80 mg) kanssa, LDL-kolesterolipitoisuus pieneni merkittävästi 15% verrattuna simvastatiinin tai atorvastatiinin yksinään antaman annoksen nostamiseen 40 mg: sta 80 mg: aan.

homotsygoottinen sitosterolemia (fytosterolemia)

8 viikon lumekontrolloidussa kaksoissokkotutkimuksessa 37 homotsygoottista sitosterolemiaa sairastavaa potilasta satunnaistettiin saamaan 10 mg etsetimibiä (n=30) tai lumelääkettä (n=7). Jotkut potilaat saivat muita hoitoja (esim.statiineja, hartseja). Etsetimibi pienensi merkittävästi kahta tärkeintä kasvisterolia, sitosterolia, 21% ja kampesterolia 24% lähtötasosta. Sitosterolin vähenemisen vaikutusta sairastuvuuteen ja kuolleisuuteen tässä potilasryhmässä ei tunneta.

merkittävien verisuonitapahtumien ehkäisy kroonisessa Munuaistaudissa

sydämen ja munuaisten suojelua (SHARP) koskeva tutkimus oli monikansallinen, satunnaistettu, lumekontrolloitu kaksoissokkotutkimus, johon osallistui 9438 kroonista munuaistautia sairastavaa potilasta, joista kolmannes oli lähtötilanteessa dialyysihoidossa. Yhteensä 4650 potilasta sai kiinteäannoksisen etsetimibin 10 mg ja simvastatiinin 20 mg ja 4620 lumelääkkeen yhdistelmähoidon, jonka mediaani oli 4, 9 vuotta. Potilaiden keski-ikä oli 62% ja heistä 63% oli miehiä, 72% valkoihoisia, 23% diabeetikkoja, ja niillä potilailla, jotka eivät olleet dialyysihoidossa, glomerulussuodatuksen arvioitu keskiarvo (eGFR) oli 26, 5 ml/min/1, 73 m2. Lipidien sisäänpääsykriteerejä ei ollut. Lähtötilanteessa LDL-kolesterolin keskiarvo oli 108 mg/dL. Vuoden kuluttua, mukaan lukien potilaat, jotka eivät enää käyttäneet tutkimuslääkitystä, LDL-kolesterolipitoisuus pieneni 26% verrattuna lumelääkkeeseen, kun simvastatiinia annettiin 20 mg yksinään, ja 38%, kun ETSETIMIBE 10 mg yhdistettynä simvastatiiniin 20 mg.

SHARP-protokollan mukainen primaarivertailu oli ”tärkeimpien verisuonitapahtumien” intention-to-treat-analyysi (MVE; määritelty ei-fataaliksi sydäninfarktiksi tai sydänkuolemaksi, aivohalvaukseksi tai muuksi revaskularisaatiomenetelmäksi) vain niillä potilailla, jotka alun perin satunnaistettiin saamaan etsetimibiä yhdistettynä simvastatiiniin (n=4193) tai lumelääkeryhmään (n=4191). Toissijaiset analyysit sisälsivät saman yhdisteen, joka analysoitiin koko satunnaistetusta kohortista (tutkimuksen lähtötilanteessa tai vuoden 1 kohdalla) etsetimibiin yhdistettynä simvastatiiniin (n=4650) tai lumelääkkeeseen (n=4620), sekä tämän yhdistelmävalmisteen komponentit.

primaarisen tulosmuuttujan analyysi osoitti, että etsetimibin ja simvastatiinin yhdistelmä vähensi merkitsevästi merkittävien verisuonitapahtumien riskiä (749 potilasta, joilla oli tapahtumia lumeryhmässä ja 639 potilasta simvastatiiniryhmässä), ja suhteellinen riski pieneni 16 % (P=0, 001).

tässä tutkimusasetelmassa ei kuitenkaan ollut mahdollista, että MONOKOMPONENTTISELLA etsetimibillä olisi erillinen vaikutus tehokkuuteen merkittävien vaskulaaristen tapahtumien riskin pienentämiseksi merkitsevästi kroonista munuaistautia sairastavilla potilailla.

MVE: n yksittäiset komponentit kaikilla satunnaistetuilla potilailla on esitetty taulukossa 1. Etsetimibin ja simvastatiinin yhdistelmä vähensi merkittävästi aivohalvauksen ja revaskularisaation riskiä, ja numeeriset erot eivät olleet merkitseviä, mikä edisti etsetimibin ja simvastatiinin samanaikaista käyttöä ei-fataalien sydäninfarktien ja sydänperäisten kuolemien hoidossa.

Table 2

Major Vascular Events by Treatment Group in all randomized patients in SHARPa

aIntention-to-treat analysis on all SHARP patients randomized to ezetimibe combined with simvastatin or placebo either at baseline or year 1

b MAE; etsetimibin ja simvastatiinin yhdistelmällä saavutettu LDL-kolesterolin absoluuttinen aleneminen oli vähäisempää niillä potilailla, joilla LDL-kolesterolin lähtöarvo oli pienempi (<2, 5 mmol/l) ja lähtötilanteessa dialyysipotilailla kuin muilla potilailla, ja vastaava riskin pieneneminen näissä kahdessa ryhmässä oli heikompaa.

aorttastenoosi

simvastatiini ja etsetimibi Aorttastenoosin (SEAS) hoitoon oli kaksoissokkoutettu plasebokontrolloitu monikeskustutkimus, johon osallistui 1873 oireetonta aorttastenoosia (AS) sairastavaa potilasta, jotka dokumentoitiin doppler-mittaamalla aortan huippuvirtausnopeudella 2, 5-4, 0 m / s. tutkimukseen otettiin vain potilaita, joiden ei katsottu tarvitsevan statiinihoitoa ateroskleroottisten sydän-ja verisuonitautien riskin pienentämiseksi. Potilaat satunnaistettiin 1:1 lumelääkkeen tai samanaikaisesti annetun etsetimibin 10 mg ja simvastatiinin 40 mg vuorokaudessa.

ensisijainen päätetapahtuma oli yhdistetty merkittäviin sydän-ja verisuonitapahtumiin (MCE), joita olivat kardiovaskulaarinen kuolema, aorttaläpän korvausleikkaus (AVR), kongestiivinen sydämen vajaatoiminta (CHF), joka johtui AS: n etenemisestä, ei-fataali sydäninfarkti, sepelvaltimon ohitusleikkaus, perkutaaninen sepelvaltimotoimenpide (PCI), sairaalahoito epästabiilin angina pectoriksen hoitoon ja nonhemorraginen aivohalvaus. Toissijaiset päätetapahtumat olivat ensisijaisten päätetapahtumaluokkien osajoukkojen komposiitteja.

lumelääkkeeseen verrattuna etsetimibi / simvastatiini 10 / 40 mg ei vähentänyt merkitsevästi mykofenolihapon riskiä. Ensisijainen tulos saavutettiin 333 potilaalla (35, 3%) etsetimibi / simvastatiini-ryhmässä ja 355 potilaalla (38, 2%) lumeryhmässä (etsetimibi / simvastatiini-ryhmässä riskisuhde 0, 96; 95%: n luottamusväli 0, 83-1, 12; p = 0, 59). Aorttaläpän korjaus tehtiin 267 potilaalla (28, 3%) etsetimibi / simvastatiini-ryhmässä ja 278 potilaalla (29, 9%) lumelääkeryhmässä (riskisuhde 1, 00; 95%: n luottamusväli 0, 84-1, 18; p = 0, 97). Iskeemisiä kardiovaskulaarisia tapahtumia oli harvemmilla potilailla etsetimibi / simvastatiini-ryhmässä (n=148) kuin lumeryhmässä (n=187) (riskisuhde 0, 78; 95%: n luottamusväli 0, 63-0, 97; p = 0, 02) lähinnä siksi, että sepelvaltimon ohitusleikkauksessa oli vähemmän potilaita.

syöpää esiintyi useammin etsetimibi / simvastatiiniryhmässä (105 vs. 70, p = 0, 01). Tämän havainnon kliininen merkitys on epävarma, sillä laajemmassa SHARP-tutkimuksessa mitään syöpätapausta sairastaneiden potilaiden kokonaismäärässä (etsetimibi/simvastatiini-ryhmässä 438 ja lumelääkeryhmässä 439) ei ollut eroa. Lisäksi IMPROVE-IT-tutkimuksessa uutta maligniteettia sairastavien potilaiden kokonaismäärässä (etsetimibi/simvastatiini-ryhmässä 853 ja simvastatiiniryhmässä 863 potilasta) ei ollut merkitsevää eroa, joten SHARP ei voinut vahvistaa Seas-tutkimuksen löydöstä tai parantaa sitä.