Genetic Testing for ALS

kirjoittanut Mara Gaudette, MS, Genetic Counselor
Formerly of Northwestern University
päivitetty marraskuussa 2004 Lisa Dellefave

Q. onko ALS perinnöllinen? A. ALS on suoraan perinnöllinen vain pieni osa perheistä. Suurimmalla osalla aikuisiän ALS-tautia sairastavista potilaista (90%) ei ole suvussa esiintynyt ALS-tautia, ja se esiintyy yksittäistapauksena. Tätä kutsutaan sporadiseksi ALS: ksi (SALS), ja vaikka siihen liittyy todennäköisesti geneettinen alttius, Sals ei periydy suoraan suvussa. Harvinaisia poikkeuksia ovat, kun familiaalinen ALS (FALS) on peitelty puutteellisen perhehistorian vuoksi, kuten jos potilas on adoptoitu tai potilaan vanhemmat ovat kuolleet nuorina. Jäljelle jäävällä 10 prosentilla ALS-potilaista on läheinen toinen perheenjäsen, jolla on ALS, josta käytetään nimitystä familiaalinen ALS (Fals).

tällä hetkellä paras väline SALS-ja Fal-arvojen erottamiseen on sukuhistoria. Neurologi tai geenineuvoja kysyy, onko kenelläkään muulla koskaan todettu ALS-tautia, ja onko kenelläkään muulla perheessä ollut etenevää kävely-tai puhevaikeutta. Jos näin on, he todennäköisesti esittävät lisäkysymyksiä selvittääkseen, liittyivätkö terveysongelmat ALS: ään tai johonkin muuhun syyhyn. He myös tiedustelevat, minkä ikäisiä perheenjäseniä menehtyi, jos lähisukulaisia menehtyi nuorena, mikä tarkoittaa, että pitkää terveyshistoriaa ei ole saatavilla. On hyvin yleistä, että suvusta on vain vähän tietoa, mutta useimmat perheet voidaan silti rauhoittaa, koska suurin osa ALS-tapauksista ei ole perinnöllisiä. Vanhemmat sukulaiset ovat usein hyviä perhehistoriallisen tiedon lähteitä, ja potilastiedot saadaan usein sairaalan sairauslomakkeen avulla.

Q. miten FALS periytyy?

A. vastatakseen tähän kysymykseen on hyödyllistä tarkastella genetiikan taustatietoja siltä osin kuin ne koskevat FAALEJA. Ihmisruumiin jokaisessa solussa on geenejä. Geeneillä on monia tehtäviä. Jotkut geenit edistävät ominaisuuksia, kuten silmien ja hiusten väri, kun taas toiset geenit ovat vastuussa proteiinien, jotka määrittävät, miten kehomme kiertää verta tai lähettää hermosignaaleja lihaksiin. Kun geeni häiriintyy sen sekvenssin muutoksesta (jota kutsutaan geenimutaatioksi), geeni ei voi toimia oikein.
geenit pakataan kromosomeihin. Kromosomit esiintyvät pareittain. Kromosomien sisällä olevat geenit ovat siis myös pareittain. Jokaisessa kromosomiparissa yksi kromosomi periytyy äidiltä ja yksi isältä. Meillä on 23 kromosomiparia, eli yhteensä 46 kromosomia. Ensimmäiset 22 paria ovat numeroituja kromosomeja, joissa sekä koiraat että naaraat jakavat ne yhdessä. Vain 23.pari eroaa urosten ja naaraiden välillä, sillä tämä pari on sukupuolikromosomi, jossa naarailla on tyypillisesti kaksi Xs: ää ja uroksilla X ja Y.
FALSILLA on ainakin 3 erilaista periytymiskuviota. FAALIEN yleisintä periytymiskaavaa kutsutaan autosomaaliseksi dominantiksi. Autosomaalinen tarkoittaa, että on yhtä todennäköistä, että naaras tai uros perisi FAALIEN geenimutaation, koska geeni sijaitsee numeroidussa kromosomissa, joka on sekä uroksilla että naarailla yhteinen. Dominantti viittaa siihen, että ihminen tarvitsee vain yhden geenin, jolla on FAALEJA koodaava mutaatio, jotta riski ALS: ään on suurentunut. Joten joku jolla on Fal olisi yksi geeni mutaatio ja yksi geeni witout mutaatio. Näin ollen lapsella, jolla on FALS, on 50 prosentin mahdollisuus periä FALS-geenimutaatio ja vastaavasti 50 prosentin mahdollisuus olla perimättä FALS-geenimutaatio. 1 in 2 eli 50 prosentin todennäköisyys tulee siitä, että vanhemmat siirtävät satunnaisesti vain yhden jäsenen geeniparistaan, jolloin joko geeni, jolla on mutaatio, siirtyy eteenpäin tai geeni ilman mutaatiota siirtyy eteenpäin. Vaikka vanhemmat usein tuntevat olevansa vastuussa lastensa terveydestä, he eivät voi vaikuttaa siihen, minkä geenin he siirtävät eteenpäin, samoin kuin heidän vanhempansa eivät voineet vaikuttaa siihen, minkä geenin he siirtävät lapseensa. On myös tärkeää muistaa, että FALS-geenin periminen ei millään tavalla takaa sitä, että henkilö saa als-oireita. Jos lapsi ei peri als-geenimutaatiota, hän ei voi siirtää sitä lapsilleen.

Q. onko FAALEILLE olemassa geenitesti?

A. Kyllä, Vaikka geenitestejä on vielä vähän FAALEISSA. Muutoksia yksi geeni sijaitsee kromosomissa #21 ja kutsutaan superoksididismutaasi (SOD1) on löydetty noin 20% suvuista FALS. SOD1-geeni koostuu viidestä alueesta, joita kutsutaan eksoneiksi. Jos ajatellaan, että geenimateriaali on kirjainjono, joka yhdessä muodostaa ihmisruumista koskevan ohjekirjan, SOD1-geeni on yksi luku ja koostuu 5 eri sivusta. SOD1: n normaali tehtävä on puhdistaa aineita, joita kutsutaan vapaiksi radikaaleiksi, jotka voivat olla haitallisia soluille. SOD1-geenin muutosten arvellaan luovan uuden, mutta vielä määrittelemättömän toiminnon, joka on myrkyllinen motoneuroneille. Useimmiten SOD1-muutokset periytyvät autosomaalisesti dominoivasti.

Sod1-mutaatiota varten on olemassa raskaudenaikainen geenitestitekniikka. Potilaiden ja heidän perheidensä tulisi keskustella kysymyksistä ja huolenaiheista neurologin ja geneettisen neuvonantajan kanssa saadakseen lisätietoja tästä monimutkaisesta ja henkilökohtaisesta asiasta.
erityisesti on huomattava, että suurimmalla osalla Fal-suvuista (80%) ei ole muutosta SOD1-geenissään ja siksi normaali SOD1-geenitesti ei ole informatiivinen perheessä, jossa SOD1-muutosta ei ole tunnistettu. Vaikka tutkijat etsivät ahkerasti muita geenejä, tällä hetkellä ei ole geneettistä testausta, joka tarjoaisi ei-SOD1-perheitä. Siksi yksilön FAALIEN määritys perustuu tyypillisesti sukuhistoriaan eikä geenitestiin.

Q. diagnosoiko geenitesti ALS: n?

A. No. Koska suurimmalla osalla potilaista ei ole perinnöllistä ALS-tyyppiä, als-diagnoosia ei määritetä geenitestillä. Sen sijaan neurologi tekee diagnoosin henkilön oireiden tarkastelun, neurologisen tutkimuksen ja hermo-ja lihastoimintakokeiden tulosten jälkeen. Kliinisesti FAALIT ja salit ovat periaatteessa identtisiä.

Q. kuka sopii geenitestaukseen?

A. kaikki, joilla on ALS-oireita suvussa esiintyneen ALS-taudin lisäksi, kuten vanhempi, isovanhempi, täti tai setä tai veli tai sisko. Lisäksi, jos jonkun sukutausta ei ole tiedossa tai isä tai äiti on kuollut nuorena, myös testaus on paikallaan. Kuitenkin vain noin 2%: lla kaikista ALS-potilaista on SOD1-geneettinen muutos. Niille ALS-potilaille, joilla ei ole sukutaustaa, voidaan tarjota myös geneettistä testausta, mutta on erittäin tärkeää, että sitä tarjotaan geneettisen neuvonnan tai neurologin kanssa käytävän keskustelun yhteydessä mutaation löytämisestä, koska mutaatio merkitsisi sitä, että ALS on nyt perinnöllinen ilmeisen satunnaisessa tilanteessa.

Q. mitä geenitestin tulokset kertoisivat?

A. positiivinen testi tarkoittaa, että FAALIEN geneettinen syy on tunnistettu. Tutkijat ovat kehittäneet hiirimallin, jossa on sama geneettinen muutos, jotta he voisivat paremmin ymmärtää, miten SOD1-geenin muutos voi johtaa ALS-taudin oireisiin. Tällä hetkellä tähän eläinmalliin kokeillaan uusia hoitomuotoja, joilla ALS: n etenemistä voidaan hidastaa tai pysäyttää. Tosin vielä kaukaisessa tulevaisuudessa tutkitaan myös geeniterapiaa geenimuutoksen korjaamiseksi. Positiivinen testi ei tällä hetkellä muuta lääketieteellistä hoitoa ja saattaa antaa tai olla antamatta ennustetietoa. Vaikka perintö voi olla jo vahvistettu sukuhistorian, yksilö voi tuntea edelleen rasittaa oppimalla he kantavat muutos niiden SOD1-geeni kuin huoli lapsista herää uudelleen. Toiset haluavat mieluummin tätä tietoa ja voivat lohduttautua sillä, että on paljon tutkimusta, jonka kohteena on nimenomaan SOD1-geenin muutosten aiheuttama ALS.
negatiivinen testi tarkoittaa vain sitä, että ALS: n geneettistä syytä ei ole tunnistettu. Tämä ei kuitenkaan sulje pois familiaalista ALS: ää, sillä 80 prosentissa FALS-suvuista on vielä muitakin tunnistamattomia geenejä, jotka aiheuttavat ALS: ää.

Q. Jos suvussani on FAALEJA, Pitäisikö minun mennä geenitestiin, vaikka minulla ei olisi oireita?

A. tätä tilannetta kutsutaan presymptomaattiseksi testaukseksi. Päätös presymptomaattisesta geenitestistä on hyvin henkilökohtainen ja usein saman perheen yksilöt ovat eri mieltä siitä, jatketaanko sitä. Jotta testi olisi mielekäs, SOD1-geenin geenimuutos on kuitenkin ensin löydettävä ALS-tautia sairastavalta perheenjäseneltä. Kun SOD1-muutosta ei tunnisteta oireilevalla henkilöllä, presymptomaattista geenitestiä ei ole saatavilla muille perheenjäsenille, koska ALS: n aiheuttaa tunnistamaton geeni, joten emme voi testata sitä.
presymptomaattisen geneettisen testauksen etuja ALS: ssä rajoittaa ehkäisevän hoidon puuttuminen, kyvyttömyys ennustaa ikää, jolloin geeninkantaja saa ALS: n, tai jopa se, että geeninkantaja saa varmasti ALS: n. Koska sekä negatiivinen tai positiivinen presymptomaattinen testitulos tunnetussa SOD1-perheessä voi olla suuri emotionaalinen vaikutus, geneettinen ja psykologinen neuvonta on yleensä tarpeen ennen tällaista testausta (presymptomaattinen geneettinen testausprotokolla on tyypillisesti noudatettava). Yksilöt pohtivat usein, miten tieto siitä, että he perivät tai eivät perineet altistavaa geeniä, vaikuttaisi heidän elämäänsä, kenelle he kertoisivat tuloksista ja miten suhteet voivat muuttua tuloksista riippuen.
henkilöt, jotka saavat tietää, etteivät he kanna SOD1-muutosta, tuntevat usein suurta helpotusta, vaikka voivat joskus ihmetellä, miksi he pakenivat, kun taas toinen perheenjäsen ei. He saattavat katua aiemmin tehtyjä päätöksiä, jotka perustuvat oletettuun riskitilanteeseen, tai heidän on vaikea luopua siitä osasta identiteettiään. Oppiminen, että yksi ei kuljettaa altistava geeni, on yleensä vaikeampaa ja että henkilö voi tarvita jatkuvaa ammatillista tukea. Epäselvyys ei ole täysin poistettu, koska kysymys voi muuttua siitä, kannanko geenin milloin tai saan oireita? Sitoutuminen ystäviin ja perheeseen voi vahvistua. Tieto vakuutusyhtiöiden tai työnantajien testauksesta on kuitenkin huoli tulevasta kattavuudesta. Geneettinen neuvonantaja voi edelleen keskustella asioista, jotka liittyvät presymptomaattinen testaus.

Q. miten geenitesti tehdään?

A. verinäyte otetaan ja lähetetään erikoistuneeseen laboratorioon, jossa geneettinen materiaali, jota kutsutaan myös DNA: ksi, poistetaan. Erikoislaboratoriotekniikat mahdollistavat SOD1-geenin monistamisen ja sen jälkeen testaamisen. Yksi testaus muoto on runnign näyte geeli tuottaa sarjan bändejä. Jos geenimuutos on läsnä, bändit ovat eri paikassa kuin kontrollinäytteessä, jossa ei tiettävästi ole geneettistä muutosta SOD1-geenissä. Tätä menetelmää kutsutaan yksijuosteiseksi konformaatiopolymorfismiksi tai lyhyemmin SSCP: ksi. Toinen menetelmä kutsutaan sekvensointi voidaan myös käyttää joko aluksi testata tai vahvistaa tuloksia. Sekvensointi pystyy tarkastelemaan DNA: ta hienommassa mittakaavassa näyttämällä ”ohjekirjan” varsinaiset kirjaimet, jotta muutokset voidaan nähdä.

Q. kuinka kauan geenitesti kestää?

A. Koska SOD1-geenin viittä eri osaa on tarkasteltava, testaus kestää yleensä noin 2-3 kuukautta. Hinta on noin 300-500 dollaria riippuen kliinisestä laboratoriosta, joka tekee testit.

lisätietoja:

Sandra Donkervoort, M. S.
Genetic Advisor
Neuromuscular Disorders Program
Northwestern University Feinberg School of Medicine
300 East Superior Street
Tarry Building 13-715
Chicago, IL 60611
Phone: 312-503-0154
[email protected]
Fax: 312-908-0865
http://www.neurogenetics.northwestern.edu/