keratiinit terveydessä ja syövässä: enemmän kuin pelkkiä epiteelisolumarkkereita

diagnostisia markkereita epiteelikasvaimissa

kun otetaan huomioon epiteelisolujen tyypilliset solutyypistä, erilaistumisesta ja funktionaalisesta tilasta riippuvat keratiiniekspressiomallit epiteelisoluissa, spesifisten keratiinivasta-aineiden saatavuus ja se, että epiteelikasvaimet ylläpitävät pitkälti kyseiseen solutyyppiin liittyviä spesifisen keratiiniekspression piirteitä, keratiineja on käytetty pitkään ja laajasti immunohistokemiallisina markkereina diagnostisessa tuumoripatologiassa (kuva 3; taulukko 1) (Moll et al., 2008).

Keratiiniekspressio ihmisen syövässä. Keratiinit ovat yleensä ilmaistu solutyyppi -, erilaistuminen-ja toiminnallinen tila-riippuvainen tavalla, ja epiteelisyövät pitkälti ylläpitää ominaisuuksia keratiini expression liittyvät niiden solutyypin alkuperä, joten keratiinit on jo pitkään tunnustettu diagnostisia markkereita kasvain patologian. Tässä on esimerkkejä keratiineista, joita käytetään yleisesti ihmisen epiteelikasvainten diagnosoinnissa.

adenokarsinoomat, eli epiteelisyövät, jotka syntyvät rauhaskudoksissa, muodostavat suurimman ryhmän ihmisen epiteelikasvaimia ja voivat syntyä eri elimissä. Kyky erottaa adenokarsinoomat niiden alkuperän mukaan on välttämätöntä sopivimpien hoito-ohjelmien valinnassa, ja yksinkertaiset epiteelikeratiinit ovat markkereita, joita käytetään pääasiassa tähän tarkoitukseen. Useimmat adenokarsinoomat ilmaisevat yksinkertaisia epiteelikeratiineja K8, K18 ja K19, kun taas K7 ja K20 ilmentymä on vaihteleva. Keratiini tyypitys on erityisen diagnostista merkitystä tapauksessa paksusuolen adenokarsinoomat, jotka samoin kuin normaali ruoansulatuskanavan epiteelin ovat lähes aina K20-positiivinen, mutta K7-negatiivinen (tai on pienempi K7 lauseke verrattuna K20) (Moll et al., 2008). K20 ja K7 co-expression on raportoitu ominaisuus kehittyneempiä paksusuolen syövät (Hernandez et al., 2005), kun taas alentuneita K20-tasoja on havaittu yhdessä korkean mikrosatelliitin epävakauden kanssa (McGregor et al., 2004). Haiman, sappiteiden, ruokatorven ja mahalaukun adenokarsinoomat ilmentävät tasaisesti K7: ää ja vaihtelevammin, mutta jopa 65%, K20 (Chu et al., 2000), kun taas K7+/K20− fenotyyppi on ominaista munasarjojen, endometriumin ja keuhkojen adenokarsinoomille (Moll et al., 2008). Endometriumin adenokarsinoomat voivat yhdessä ilmaista kerrostuneita epiteelikeratiineja, kuten K5, osoituksena okametaplasiasta (Chu and Weiss, 2002a). Ei-levyepiteelinen, pahanlaatuinen sylkirauhasen karsinoomat ovat myös K7+ / K20−, lukuun ottamatta sylkirauhasen kanava karsinoomat, joka voi olla positiivinen sekä keratiinit (Nikitakis et al., 2004). Lisäksi lähes kaikki kilpirauhasen kasvaimet (follikulaarinen, papillaarinen ja medullary alatyypit) ja kaksi kolmasosaa pahanlaatuinen mesoteliooma tapauksissa ovat K7+/K20 -. Jälkimmäinen kasvaimet, toisin kuin useimmat adenokarsinoomat, johdonmukaisesti ilmentävät keratinosyyttityyppisiä keratiineja, erityisesti K5, ja vimentin (Yaziji et al., 2006). Appendiceal ja keuhkosyövät, lisämunuaiskuoren, eturauhasen ja hepatosellulaarinen karsinoomat ovat negatiivisia sekä K7 ja K20 (Chu ja Weiss, 2002b).

useimmat rintojen adenokarsinoomat, mukaan lukien sekä duktaali-että lobulaariset alatyypit, ilmentävät konstitutiivisesti K7, K8, K18 ja K19. K8: lla on kuitenkin pääasiassa perifeerinen värjäyskuvio duktaalisessa karsinoomassa verrattuna rengasmaiseen, perinukleaariseen kuvioon lobulaarisessa karsinoomassa (Lehr et al., 2000). Huonosti erilaistun adenokarsinoomat vastaavat basal-kuten alatyyppi määriteltynä microarray-pohjainen lauseke profilointi rintojen kasvaimia (Sorlie et al., 2001) kerrostuneen epiteelin tyvisoluille ominaiset keratiinit, kuten K5/6, K14 ja K17, ilmaistaan myös. Viime aikoina phospho (Ser73) – K8 tunnistettiin mahdolliseksi biomarkkeriksi alemmalle beklin1-ilmaisulle ja siten vialliselle autophagy-statukselle rintakasvaimissa (Kongara et al., 2010).

Keratiiniekspressio on erityisen hyödyllinen opas munuaissolujen karsinoomien (RCC) oikeassa luokittelussa (Liu et al., 2007), koska kirkassoluiset RCC: t ilmaisevat pääasiassa K8: aa ja K18: aa pienellä K19-lausekkeella, papillaariset kasvaimet ilmaisevat voimakkaasti K19: ää ja K7: ää perus-K8/K18-parin lisäksi ja kromofobiset RCC: t tyypillisesti ilmaisevat K7: ää ja K8/K18: aa, mutta vähän K19: ää. Hyvänlaatuiset onkosytoomat voivat histologisesti muistuttaa kromofobisia RCC: Itä, mutta ovat K7-negatiivisia (Liu et al., 2007). Siirtymäsolukarsinoomat yleensä säilyttävät uroteelisen keratiinikuvion, joka osoittaa K8/K18, K7 ja K19: n yhdistetyn ilmentymisen yhdessä K13: n ja K20: n kanssa (Moll et al., 1992).

Levyepiteelikarsinoomille on niiden alkuperäpaikasta riippumatta ominaista kerrostuneiden epiteelikeratiinien K5, K14 ja K17 ilmentyminen ja hyperproliferatiivisten keratinosyyttityyppisten keratiinien K6 ja K16 ilmentyminen (Moll et al., 2008). K1 / K10 voidaan ilmaista myös fokaalisesti, ja K4 ja K13 vähäisemmässä määrin. Huonosti erilaistuneissa okasolusyövissä havaitaan usein yksinkertaisten epiteelikeratiinien K8, K18 ja K19 yhteisilmaantumista.

keratiinien käyttö syöpätautien diagnostisina merkkiaineina on niiden ylivoimaisesti yleisin käyttökohde. Tapauksissa edelleen epäselviä perusteella kliinisen esityksen ja tavanomaisen histopatologian, mukaan lukien karsinoomat, jotka ovat huonosti eriytetty tai leviää useita elimiä ja etäpesäkkeitä tuntemattoman primaarikasvain sivusto, keratiini tyypitys on erityisen arvokas oikea kasvaimen tunnistamista ja myöhempi valinta sopivin hoitosuunnitelma.

prognostiset markkerit epiteelikasvaimissa

sen lisäksi, että keratiineilla on vakiintunut rooli syövän diagnostisina markkereina, niiden on todettu olevan ennustavia indikaattoreita myös erilaisissa epiteelikasvaimissa (Taulukko 2). Esimerkiksi kolorektaalisyövässä K8: n ja K20: n vähentynyt ilmentyminen on liittynyt epiteelin ja mesenkymaalisen syöpäsolun siirtymiseen, mikä on yleensä osoitus kasvainaggressiivisuudesta ja potilaan eloonjäämisen heikkenemisestä (Knosel et al., 2006). Myös kaspaasi-pilkkoutuneen K18-fragmentin pysyvä tai suurempi ilmentyminen Asp396: ssa (apoptoottisten epiteelisolujen tuottama ja epitooppispesifisellä M30-vasta-aineella havaittu) paksusuolisyöpäpotilaiden seerumissa primaarikasvaimen resektion jälkeen on osoitus systeemisestä tuumorijäämästä ja korreloi merkittävästi uusiutumisriskiin 3 vuoden kuluessa (Auschia et al., 2009). Seerumin kohonneet K18/M30-tasot ennen hoitoa ennustavat myös lyhyempää eloonjäämistä keuhkosyöpäpotilailla (Ulukaya ym., 2007). Viime aikoina kaspaasi-pilkkoutumisen (M30) ja K18-kokonaismäärän (M65) suhdetta, joka määritetään sopivasti seerumista tai plasmasta kaupallisesti saatavilla olevilla entsyymi-immunosorbenttimäärityspaketeilla, tutkitaan biomerkkinä hoidon tehokkuuden seurannassa karsinoomapotilailla (Linder et al., 2010). Samoin intrahepaattista kolangiokarsinoomaa sairastavilla potilailla korkea seerumin K19-fragmenttipitoisuus (CYFRA21-1) liittyy vähentyneeseen uusiutumattomuuteen ja kokonaiselossaoloon (Uenishi et al., 2008). Intratumoraalinen K20-ilmentymä ja K20-positiivisuus luuytimessä ja/tai veressä korreloivat huonompaan ennusteeseen haiman adenokarsinoomissa (Soeth et al., 2005; Matros et al., 2006; Schmitz-Winnenthal et al., 2006). Lisäksi mahasyövässä K20: n reaaliaikainen kvantitatiivinen käänteistranskriptio-polymeraasiketjureaktio vatsakalvon huuhtelunesteessä ennustaa vatsakalvon uusiutumista potilailla, joille tehdään resektio parantavasti (Katsuragi et al., 2007); K10 ja K19 positiivisuus hepatosellulaarisissa karsinoomissa ovat merkittäviä ennustajia lyhyemmästä yleisestä ja taudista vapaasta eloonjäämisestä kirurgisen resektion jälkeen (Yang ym., 2008); ja puuttuminen levyepiteeli eroja osoituksena menetys K5 / 6 expression liittyy aggressiivisempi kohdun limakalvon karsinoomat ja vähentynyt eloonjääminen (Stefansson et al., 2006). Kirkassoluisessa RCC: ssä K7: n ja K19: n tumoraalinen koekspressio liittyy sytogeneettisten muutosten puutteeseen, alhaiseen ydinasteeseen ja parempaan kliiniseen lopputulokseen (Mertz et al., 2008), kun taas K8/18-positiivisten kiertävien kasvainsolujen toteaminen korreloi positiiviseen imusolmuketilaan, synkronisten etäpesäkkeiden esiintymiseen primaarikasvaimen resektion aikaan ja heikkoon kokonaiselossaoloon munuaissolusyövässä (Bluemke et al., 2009). Disseminoituneiden keratiinipositiivisten kasvainsolujen havaitseminen eturauhassyöpäpotilaiden luuytimessä ennen leikkausta on riippumaton riskitekijä etäpesäkkeille 48 kuukauden kuluessa(Weckermann et al., 2009). Ihosyövässä pahanlaatuisen melanooman keratiiniekspressio on erityisen kiinnostava, sillä K18 mRNA on yllättäen tunnistettu kolmanneksessa melanooman kudosnäytteistä ja se on haitallinen ennustava tekijä (Chen et al., 2009).

rintasyövässä molekulaarisesti määritelty tyvimäinen alatyyppi, jolle on ominaista estrogeenireseptori (ER), progesteronireseptori ja ihmisen epidermaalinen kasvutekijän reseptori-2 negatiivisuus, mutta epidermaalisen kasvutekijän reseptori ja K5/6 positiivisuus, liittyy nuorempaan potilaan ikään, korkeaan kasvainasteeseen ja huonoon ennusteeseen, mukaan lukien lyhyempi taudista vapaa ja kokonaiselossaoloaika (Cheang et al., 2008; Yamamoto et al., 2009). K17: n ilmentyminen rintakasvaimissa on myös ennustava huono kliininen tulos ja tämä on riippumaton kasvaimen koosta ja laadusta solmunegatiivisessa taudissa (van de Rijn et al., 2002). K19 mRNA-positiivisten kiertävien kasvainsolujen havaitseminen ennen adjuvanttista kemoterapiaa ennustaa alentunutta taudista vapaata ja kokonaiselossaoloa potilailla, joilla on ER-negatiivinen, kolmoisnegatiivinen ja ihmisen epidermaalinen kasvutekijä vastaanottaja2-positiivinen varhainen rintakasvain (Ignatiadis et al., 2007), kun taas K19 mRNA-positiivisten kiertävien kasvainsolujen esiintyminen veressä adjuvanttihoidon jälkeen naisilla, joilla on varhainen rintasyöpä tahansa alatyyppi, viittaa kemoterapialle resistentin jäännössairauden esiintymiseen ja liittyy jälleen suurempaan taudin uusiutumisriskiin ja potilaan eloonjäämisen vähenemiseen (Xenidis et al., 2009). Geeniekspressioprofilointi on osoittanut, että K18 on usein downregulated metastasoituneessa rintasyövässä (Hedenfalk et al., 2001; Zajchowski et al., 2001), havainto liittyy pitkälle kasvain vaiheessa ja aste, luuytimen mikrometastasis, ja lyhyempi syövän spesifinen elinaika ja kokonaiselinaika (Woelfle et al., 2003, 2004). Myös K8: n ja K18: n ubikitiini-immunoreaktiivisia hajoamistuotteita havaitaan rintojen karsinoomissa ja ne voivat määrittää kasvaimen aggressiivisuutta (Iwaya et al., 2003).

toiminnallinen rooli tuumorigeneesissä

kun otetaan huomioon niiden kehittyvä säätelijärooli normaalissa solufysiologiassa ja niiden usein muuttunut ilmentyminen syövässä, herää kysymys siitä, onko keratiineilla mitään funktionaalista roolia epiteelikasvainten muodostumisessa. Vaikka useimmilla keratiini KO: lla ja siirtogeenisillä hiirillä ei ole mitään ilmeistä kasvaimen fenotyyppiä, K8-puutos (FVB: n taustalla) johtaa paksusuolen hyperplasiaan ja tulehdukseen (Baribault et al., 1994; Habtezion ym., 2005), ja vaikuttaa myös (lyhentää) latenssi, mutta ei esiintyvyys tai morfologiset piirteet polyoma keskellä t-indusoitu nisän adenokarsinoomat (Baribault et al., 1997); ihmisen K8-yliekspressio johtaa varhaisiin neoplastisiin muutoksiin haimassa, mukaan lukien akinaariarkkitehtuurin häviäminen, dysplasia ja lisääntynyt solujen proliferaatio (Casanova et al., 1999), ja korreloi spontaanin haimavamman laajuuden kanssa (Toivola et al., 2008); ja lopuksi, kohdunulkoinen ilmentyminen K8 ihossa aiheuttaa epidermaalista hyperplasiaa nuorilla hiirillä, epidermaalinen atypia ja preneoplastisia muutoksia ikääntyvillä hiirillä, ja pahanlaatuinen etenemistä hyvänlaatuisia ihokasvaimia aiheuttama kemiallinen ihon karsinogeneesi määritykset (Casanova et al., 2004).

useat tutkimukset ovat antaneet näyttöä aktiivisesta keratiinin roolista syöpäsolujen invaasiossa ja etäpesäkkeissä. K8: n ja K18: n transfektio hiiren l-soluissa, jotka ovat fibroblasteja ja ilmentävät vimentiiniä, johtaa keratiinihehkulangan muodostumiseen ja on yhteydessä muotoutuvuuteen ja suurempiin migraatio-ja invasiivisiin kykyihin, mikä viittaa siihen, että keratiinit voivat vaikuttaa solun muotoon ja migraatioon solunulkoisen ympäristön vuorovaikutusten kautta (Chu et al., 1993). Samoin vimentinin ja K8/K18: n kokeellinen yhteisilmaisu lisää ihmisen melanooman invaasiota ja muuttoliikettä (Chu et al., 1996)ja rintasyöpä (Hendrix et al., 1997) cells in vitro.

ihmisen haimasyöpäsolujen inkubaatio sfingosyylifosforyylikoliinilla, joka on bioaktiivinen lipidi, jota esiintyy suuritiheyksisissä lipoproteiinihiukkasissa ja jota esiintyy kohonneina pitoisuuksina munasarjasyöpäpotilaiden veressä ja pahanlaatuisissa askiiteissa, indusoi keratiinin uudelleenjärjestelyä perinukleaariseen, rengasmaiseen rakenteeseen, johon liittyy K8-ja K18-fosforylaatio ser431: ssä ja Ser52: ssa (Beil et al., 2003). Tämä muutos keratiiniverkoston arkkitehtuuri johtaa lisääntyneeseen solujen elastisuuteen ja tehostettuun solujen siirtymiseen, mikä osoittaa, että sfingosyylifosforyylikoliinin aiheuttama keratiinin remodeling voi suoraan edistää epiteelisolujen metastasoitunutta potentiaalia (Suresh et al., 2005). Solun epämuodostuma on myös lisääntynyt yhdessä keratiini verkon muutoksia johtuen sfingosyylifosforyylikoliini, todennäköisesti johtaa suurempaan syöpäsolujen kyky hyökätä ympäröivään kudokseen ja permeate kautta strooma, ja siten helpottaa sen paeta primaarikasvaimen (Rölli et al., 2010). Lisäksi viimeaikainen työ on osoittanut muutoksia keratiini fosforylaation myötävaikuttavana tekijänä paksusuolen syövän etenemistä, koska K8 on fysiologinen substraatti fosfataasin regeneroivan maksa-3, jonka tiedetään edistävän invasiivisuutta ja metastaattinen potentiaali paksusuolen syöpäsolujen, ja korkea fosfataasi regeneroivan maksa-3 tasot liittyvät vähentämiseen tai menetykseen fosforyloidun K8 invasive edessä ihmisen paksusuolen syöpä näytteitä ja maksan etäpesäkkeitä (Mizuuchi et al., 2009).

useissa tutkimuksissa on selvitetty keratiinien roolia syöpäsolujen invaasiossa tutkimalla K8-välitteistä plasminogeenin aktivaatiota seriiniproteaasi plasmiinille, joka osallistuu solunulkoiseen matriisin remodelaatioon ja siten kasvaimen etenemiseen ja etäpesäkkeisiin. Plasminogeeni aktivoituu solun pinnalla urokinaasi-tyypin plasminogeeniaktivaattorin sitoutuessa urokinaasi-tyypin plasminogeeniaktivaattorireseptoriin ja solukalvon läpäisevän K8: n C-terminaalisen domeenin (K8 ektoplasmodomeeni) vaikutuksesta, kuten hepatosellulaarisissa ja rintasyöpäsoluissa (Hembrough et al., 1995). Vaikka epätodennäköistä, että keratiini tekee sen solun pinnalle säännöllisen eritysreitin kautta (Riopel et al., 1993), monoklonaalinen vasta-aine K8 ektoplasmisen domeenin estää urokinaasi-tyypin plasminogeeniaktivaattorin sitoutumisen ja estää plasmiinin muodostumista, mikä puolestaan johtaa muuttuneeseen solujen morfologiaan, suurempaan solujen adheesioon fibronektiiniin ja vähentyneeseen rintasyöpäsolujen invaasiopotentiaaliin (Obermajer et al., 2009), joka osoittaa, että K8 yhdessä urokinaasi-tyyppisen plasminogeeniaktivaattorin, plasminogeenin ja fibronektiinin kanssa muodostavat signalointialustan, joka voi moduloida rintasyövän solujen adheesiota ja invasiivisuutta.

K18 voi olla sääntelyrooli hormonaalisesti reagoivassa rintasyövässä, koska se voi tehokkaasti yhdistää ja eristää ERa-kohdegeenin ja ERa-koaktivaattorin LRP16: n sytoplasmassa, mikä vaimentaa ERa-välitteistä signalointia ja estrogeenin stimuloimaa solusyklin etenemistä rintojen kasvainsoluissa (Meng et al., 2009). Lisäksi autophagy vikoja, jotka edistävät maitorauhasten tuumorigeneesi (Karantza-Wadsworth et al., 2007), johtaa K8 -, K17 – ja K19-säätelyyn hiiren nisäkasvainsoluissa metabolisessa rasituksessa in vitro ja allograftissa hiiren nisäkasvaimissa in vivo (Kongara et al., 2010), joka mahdollisesti yhdistää keratiinin homeostaasin sääntelyn purkamisen vialliseen autofagiaan liittyvään rintasyöpään, hypoteesi, joka ansaitsee lisätutkimuksia. Viallinen autophagy on myös sekaantunut epänormaali keratiini kertyminen maksaan, kuten Mallory-Denk kehon kaltainen sisällyttäminen muodostumista, joka on yleinen löydös hepatosellulaarinen karsinoomat, vaikuttaa suoraan farmakologinen autophagy modulaatio (Harada et al., 2008).

keratiini 17, joka indusoituu nopeasti haavoittuneessa kerrostuneessa epiteelissä, säätelee solun kokoa ja kasvua sitoutumalla adapteriproteiiniin 14-3-3σ ja stimuloimalla mTOR-reittiä, säätäen näin proteiinisynteesiä (Kim et al., 2006). Lisänäyttöä siitä, että keratiinit saattavat toimia mTOR: n alkupäässä, on saatu hiirillä tehdyistä tutkimuksista, joissa kaikkien keratiinigeenien ablaatio on ablaatio ja joissa vaikeasta kasvun hidastumisesta johtuva alkion kuolleisuus liittyy glukoosin kuljettajaproteiinien GLUT1: n ja GLUT3m: n poikkeavaan lokalisointiin, mikä johtaa adenosiinimonofosfaattikinaasin aktivoitumiseen ja mtorc1: n loppupään kohteiden S6-kinaasin ja 4e-BP1: n estymiseen (Vijayaraj et al., 2009). Näennäisesti vastavuoroisessa suhteessa AKT-isoformit säätelevät välihehkulangan ilmentymistä epiteelisolujen syöpäsolulinjoissa, kun AKT1: n yliekspressio lisää K8/K18-tasoja ja AKT2 säätää K18-ja vimentin (Fortier et al., 2010). Näin ollen keratiinit, jotka ovat usein aberrantly ilmentyvät epiteelisyövissä, vuorovaikutuksessa useilla tavoilla AKT/mTOR-reitin kanssa, joka itse on usein poikkeuksellisen aktivoitunut aggressiivisissa kasvaimissa, mikä nostaa sitä mahdollisuutta, että AKT: n rooli epiteelikasvaimissa on ainakin osittain keratiinivälitteinen ja/tai riippuvainen.

keratiinit ovat tärkeitä myös esiliinavälitteisessä solunsisäisessä signaloinnissa, jolla voi puolestaan olla merkitystä epiteelikasvainten syntymisessä. Epätyypillinen PKC on evolutionaarisesti säilynyt keskeinen solujen epäsymmetrian säätelijä, joka on myös tunnistettu onkogeeniksi, joka aiheuttaa ei-pienisoluista keuhkosyöpää ja altistaa paksusuolen syövälle, kun se on yli-ilmentynyt (Fields and Regala, 2007). Viimeaikainen työ osoitti, että sekä rihmamaiset keratiinit että lämpöshokkiproteiini 70 tarvitaan kypsän epätyypillisen PKC: n rescue-uudelleenfosforylaatioon, mikä säätelee sen subsellulaarista jakautumista ja ylläpitää sen vakaan tilan tasoja ja aktiivisuutta (Mashukova et al., 2009). Lisäksi liukoisen lämpöshokkiproteiini 70: n ylimäärän vuoksi keratiiniverkon odotettiin rajoittavan nopeutta epätyypillisessä PKC: n pelastusmekanismissa, mikä hypoteesi vahvistettiin kahdessa eri K8-yli-ilmentymäeläinmallissa (Mashukova et al., 2009). Molemmissa tapauksissa solualueet, joilla on epänormaali ja liiallinen välihehkulangan kertyminen, osoittivat myös törkeästi väärin sijoitettua aktiivista epätyypillistä PKC-signaalia, mikä osoittaa, että esiliinan avustama onkogeeninen kinaasiaktiivisuus, mukaan lukien Akt1, voi myös riippua keratiineista ja laajentua jo saatavilla olevaan tietoon keratiinien roolista esiliinan rakennustelineinä (van den et al., 1999; Toivola ym., 2010).

vaikka K8-mutaatiot ovat osallistuneet akuutin ja kroonisen taudin etenemiseen (Ku ym., 2001) maksasairaus, niillä ei ole suoraa yhteyttä hepatosellulaariseen, haimasyöpään (Treiber et al., 2006) tai mikä tahansa muu karsinooma. Tähän mennessä ainoa keratiini-ja kasvaintyyppi, jolle erityinen variantti tai yhden nukleotidin polymorfismi on liittynyt syöpäalttiuteen, on tyvisolusyövän K5 (Stacey et al., 2009), as a genome-wide single-nucleotide polymorphism association scan for common basal cell carcinomy risk variants identified the G138E substitution in K5 as alternative to tyvisolusyöpä carcinoma, but not to okasolusyöpä, cutaneous melanooma or fair-pigmentation traits. Koska eri syöpiä koskevia genominlaajuisia assosiaatiotutkimuksia tehdään yhä enemmän, on mahdollista, että lähitulevaisuudessa voidaan löytää lisää keratiinivariantteja, jotka vaikuttavat erityiseen syöpäriskiin.

rooli lääkeainevasteessa

keratiinit suojaavat epiteelisoluja mekaaniselta rasitukselta, mutta ovat vastustuskykyisiä myös muille solustressoreille, jotka voivat johtaa solukuolemaan, mukaan lukien kuolemanreseptorien aktivaatio ja solunsalpaajalääkkeet. Esimerkiksi K8-ja K18-null-hiiret, joilla ei ole maksasoluissaan keratiinin väli-filamentteja johtuen keratiinin epävakaudesta kumppanin keratiinin puuttuessa, ja K8-null-hiiriltä viljellyt ex vivo-hepatosyytit ovat herkempiä Fas-välitteiselle apoptoosille kuin villityyppiset kollegansa (Gilbert et al., 2001). Samoin keratiinifilamenttiverkostoa häiritsevä K18-mutaatio (Arg89Cys) altistaa maksasolut Fas – mutta ei tuumorinekroositekijän välittämälle apoptoottiselle vammalle (Ku et al., 2003b). Nämä havainnot osoittavat selvästi, että K8 ja K18 välittävät resistenssin FAS: n aiheuttamaan apoptoosiin maksassa; niillä voi kuitenkin olla merkitystä myös syöpähoidossa, koska syöpälääkkeet, kuten mitoksantroni (MX) (Cress et al., 1988)ja doksorubisiini (Hammer et al., 2010), ja proapoptoottinen reseptoriagonistit voivat olla selektiivinen antitumor-aktiivisuus, koska aktivointi ulkoisen apoptoottisen solukuoleman reitin sitoutumalla apoptoosi ligandi 2/tuumorinekroositekijään liittyvä apoptoosi-indusoiva ligandi kognaattikuolemareseptoreihin johtaa eri syöpäsolutyyppien apoptoosiin ilman merkittävää toksisuutta kohti normaaleja soluja (Ashkenazi, 2008; Gonzalvez and Ashkenazi, 2010).

Aberrant keratin expression has already been shown to confer a multidrug resistance phenotype, as mouse L fibroblasts are rendered resistant to MX, doxorubicin, methotrexate, melphalan and vincristine, but not to ionizing radiation, upon K8 and K18 transfection (Bauman et al., 1994). Similarly, NIH 3T3 fibroblasts with ectopic K8/K18 expression exhibit resistance to MX, doxorubicin, bleomycin, mitomycin C and melphalan, but not to cisplatin (Anderson et al., 1996). Lisäksi monocyte chemoattractant protein-7/MX, MX-valittu ihmisen rintasyöpäsolulinja, jolla on monilääkeresistenssifenotyyppi johtuen rintasyöpäresistentin proteiinin yliekspressiosta, osoittaa myös kohonneita K8-tasoja, jotka synergoivat rintasyöpäresistentin proteiinin kanssa lääkeaineresistenssin lisäämisessä, todennäköisesti vaikuttaen eri mekanismien kautta, koska anti-K8 lyhyt hiusneula-RNA kääntää MX-resistenssin edistämättä solunsisäistä lääkeainekertymää kuten rintasyöpäresistentti proteiini knockdown tekee (Liu et al., 2008b). Monosyyttien sytostaattiproteiini-7/MX-solujen monilääkeresistenssi johtuu ainakin osittain niiden lisääntyneestä adheesiosta solunulkoiseen matriisiin, joka puolestaan välittyy K8: n ekspressiosta solun pinnalla, mikä viittaa siihen, että muutokset ekspressiotasossa ja K8: n solujen lokalisoinnissa voivat aktiivisesti vähentää vastetta syövän hoitoon (Liu et al., 2008a). Onko farmakologinen keratiini modulaatio voidaan käyttää lisänä kemoterapiaa parantaa hoitotuloksia on tutkittava.