levodopan aiheuttaman dyskinesian kliiniset näkökohdat ja hoito

Abstrakti

Parkinsonin taudin hoidossa yksi hankalimmista ongelmista on levodopan aiheuttaman dyskinesian hoito. Muutaman vuoden kuluttua krooninen levodopahoito liittyy dyskinesioiden kehittymiseen. Dyskinesiaa hidastavat tai vähentävät menetelmät perustuvat levodopa-annoksen muuttamiseen tai dopamiiniagonistien varhaiseen käyttöön. Dopamiiniagonisteja, joilla on erilainen farmakologinen profiili, on saatavilla. Tutkielmamme tarkoituksena oli analysoida dyskinesioiden kliinistä vaikutusta ja hallintaa dopamiiniagonisteilla.

1. Johdanto

neljä vuosikymmentä levodopan käyttöönoton jälkeen levodopa on edelleen tehokkain lääke PD: n motoristen oireiden lievittämiseen, mutta krooniseen käyttöön liittyy motorisia heilahteluja, jotka määritellään kliinisen hyödyn menetyksenä ennen seuraavaa levodopa—annosta (kuluminen pois), epänormaaleja tahdosta riippumattomia liikkeitä (dystonia, koreaia ja atetoosi-yhteisnimitys dyskinesia) ja ei-motorisia komplikaatioita, kuten käyttäytymis-ja kognitiivisia muutoksia . Levodopa on aluksi hyvin siedetty useimmissa tapauksissa, ja se parantaa merkittävästi motorisia suorituksia huolimatta sen arvaamattomasta farmakokinetiikasta . Taudin etenemisen myötä levodopan terapeuttinen ikkuna kapenee ja jokaisen annoksen kesto lyhenee. Motoriset vaihtelut edeltävät yleensä dyskinesiaa, ja on havaittu, että toisen kehittyminen on riskitekijä toisen kehitykselle .

vaikka se on yleisempää levodopa-hoidon yhteydessä, dyskinesioita voi esiintyä myös dopamiiniagonistimonoterapian yhteydessä . Dyskinesian kehittyminen joillekin potilaille, joita hoidetaan dopamiiniagonisteilla, joiden puoliintumisaika on suhteellisen pitkä (ropiniroli, 6 h; pramipeksoli, 8 h) tai hyvin pitkä (kabergoliini, 68 h), viittaa siihen, että jopa jatkuva dopamiinistimulaatio voi jossain määrin aiheuttaa dyskinesioita.

2. Epidemiologia ja motoristen komplikaatioiden kliiniset näkökohdat

kolme tärkeintä riskitekijää, jotka positiivisesti liittyvät lisääntyneeseen dyskinesioiden esiintymiseen, ovat nuorempi ikä taudin alkaessa , taudin pidempi kesto ja sykkivän dopaminergisen hoidon (tyypillisesti levodopa) pidempi kesto . Kaksi ensimmäistä tekijää liittyvät toisiinsa, ja lähes kaikki potilaat, joilla on varhain alkanut PD, kehittävät dyskinesioita, kun taas ne ovat harvinaisempia potilailla, joilla on myöhään alkanut PD . PD-potilailla, joilla on varhainen taudin puhkeaminen, on suuri todennäköisyys kuljettaa mutaatioita monogeenisille PD-muodoille, ja siksi varhainen puhkeaminen ja geneettinen alttius ovat kaksi päällekkäistä ja mahdollisesti toisiinsa liittyvää riskitekijää. Muita riskitekijöitä, jotka liittyvät lisääntyneeseen dyskinesiariskiin, ovat naissukupuoli ja spesifisten polymorfismien esiintyminen dopamiinireseptoreille tai dopamiininkuljettajille .

dyskinesiat esiintyvät yleisemmin koreiformisina, mutta joissakin tapauksissa ne voivat muistuttaa dystoniaa, myoklonusta tai muita liikehäiriöitä. Huippuannokselliset dyskinesiat ovat yleisin dyskinesiatyyppi. Niitä esiintyy levodopa-johdetun dopamiinin huippujen aikana aivoissa, kun potilaalla on muuten suotuisa vaste (päällä-tila). Huippuannoksen dyskinesiat pahenevat dopaminergisen annoksen suurentuessa ja vähenevät sen pienentyessä. Tietyissä tapauksissa dyskinesiat näyttävät ilmaantuvan erityisemmin, kuten dyskinesia-paraneminen-dyskinesia. Tätä kutsutaan difaasiseksi dyskinesiaksi, ja sitä esiintyy yleensä, kun levodopaperiset dopamiinipitoisuudet kasvavat tai vähenevät, kun taas potilaan kliininen tila kääntyy ”päälle” ja ”pois päältä” . Difaasiset dyskinesiat näkyvät tyypillisesti suuriamplitudisilla stereotyyppisillä, rytmikkäillä ja toistuvilla liikkeillä, useammin jaloissa, jotka voivat liittyä Parkinsonin piirteisiin muilla kehon alueilla. Ääritapauksissa levodopalla hoidetut potilaat voivat pyöräillä ”on” – jaksojen välillä, joita vaikeuttaa dyskinesioiden invalidisoituminen, ja ”off” – jaksojen välillä, joissa parkinsonismi on hallitsematonta ja potilas on akineettinen ja jäädytetty.

motorisia komplikaatioita esiintyy noin 50%: lla PD-potilaista, jotka ovat saaneet levodopahoitoa yli 5 vuotta, ja lähes 100%: lla potilaista, joilla on nuoren taudin tauti . Hyväksyttävän kliinisen kontrollin saavuttaminen, kun nämä motoriset vaihtelut ovat ilmaantuneet, on yleensä suhteellisen yksinkertainen asia, lähestyen levodopa-annoksia tai lisäämällä lääkkeitä, jotka vähentävät ”off” – aikaa. Kuitenkin, kun potilaalle kehittyy myös huippuannoksen dyskinesioita, kliinisen vasteen tasoittaminen on vaikeaa. Vaikka monelle potilaalle dyskinesiat eivät ole invalidisoivia, ne muodostavat esteen heilahtelujen ja Parkinsonin taudin oireiden riittävälle hoidolle.

3. Dyskinesioiden patofysiologia

yksi kannen patofysiologian ensisijaisista tiloista on dopaminergisten solujen häviäminen substantia nigrassa . Dyskinesian ilmaantumattomuus normaaleilla ihmisillä, joita on kroonisesti hoidettu levodopalla (eli virheellinen diagnoosi), ja sen nopea ilmaantuminen PD-potilailla , joilla on myöhäinen diagnoosi tai nuori puhkeaminen, jossa denervaatio on korkea diagnoosin hetkellä, tukevat voimakkaasti tätä teoriaa. Lisäksi nigral denervaation eteneminen näyttää liittyvän läheisesti dyskinesian aloituskynnyksen madaltumiseen MPTP-altistuneilla kädellisillä . Denervaatio ei kuitenkaan voi olla ainoa dyskinesiaan vaikuttava tekijä, kun taas kaikille potilaille, joilla on pitkälle edennyt sairaus ja laaja nigraalinen denervaatio, ei kehity dyskinesiaa levodopa-hoidon aikana . Siten krooninen dopaminerginen stimulaatio denervoidulla substantia nigralla aiheuttaa herkistymisprosessin niin, että jokainen seuraava annos muuttaa vastetta myöhempiin dopaminergisiin hoitoihin. Tämä prosessi, jota kutsutaan pohjustukseksi, lisää hoidon aikana dyskinesioiden todennäköisyyttä ja, kun dyskinesiat on todettu, niiden vaikeusastetta. Pohjustusprosessi, joka on vastuussa dyskinesioiden salakavalasta kehittymisestä hoitoaikana, liittyy dopamiinin tai muiden välittäjäaineiden reseptorien muutoksiin . Sekä dopamiinireseptoreilla että NMDA-glutamaattireseptoreilla on oletettu olevan ratkaiseva rooli alkutuotannon induktiossa.; tätä mekanismia voidaan pitää lisääntyneenä reaktioherkkyytenä postsynaptisille striataalisille dopamiinireseptoreille (pääasiassa D1: n kaltaisille), jotka aktivoituvat yhdessä glutamatergisten syötteiden kanssa . Dyskinesiat johtuvat todennäköisesti siitä, että striataalisten keskikokoisten piikkisten neuronien reagointikyky dopaminergiseen hoitoon paranee jatkuvasti. Tämä on dopamiinivajeen jälkiseuraus ja liittyy signaalinsiirtokoneiston tiettyjen komponenttien yliekspressioon. Pitkittyessään tämä tila voi lopulta johtaa pitkäaikaisiin muutoksiin geeniekspressiossa, mikä vaikuttaa pysyvästi striataalisten keskipitkien piikkisten neuronien toimintaan . Pohjustuksen jälkeen dyskinesioiden kehittyminen riippuu suurelta osin kahdesta lisätekijästä, levodopan (tai muun lyhytvaikutteisen dopaminergisen aineen) sykkivästä antamisesta ja dopaminergisen denervaation vaikeudesta striatumissa. Jälkimmäisellä on tärkeä rooli dyskinesioiden kehittämisessä vaadittavan kynnyksen asettamisessa . Striataalisen denervaation vaikeusasteen ja dyskinesioiden kehittymiseen kuluvan ajan välillä on osoitettu olevan suora yhteys PD-potilailla, ja se on epäsuorasti vahvistettu toteamalla, että melko harvoin dyskinesioita kehittyy potilaille, joilla on dopaherkkää dystoniaa ja joilla on parkinsonismi ilman nigrostriataalista denervaatiota .

varhaisvaiheen PD-potilailla levodopa-johdettu dopamiini pakataan vesikulaarisella monoamiinikuljettaja 2: lla (VMAT-2) synaptisiin rakkuloihin, varastoidaan ja vapautuu sekä toonisissa että faasisissa purkauksissa impulssivirran vaikutuksesta dopamiinireseptorien säilyttämiseksi levodopapitoisuuden vaihteluilta plasmassa ja siten fysiologisen dopaminergisen transmission ylläpitämiseksi . Taudin etenemisen ja striataalisen dopaminergisten solujen häviämisen myötä dopamiinin muodostuminen levodopasta ja sen varastointikyky vaarantuvat yhä enemmän, ja levodopan farmakokineettiset ominaisuudet ja yleinen biologinen hyötyosuus hallitsevat vastetta . Näin pitkälle edenneessä PD: ssä lääkeaineen huippupitoisuudet plasmassa muuttuvat yhteensopimattomiksi dyskinesian ilmentymisen kanssa. Kuten eläinmalleissa on havaittu, dopamiinin jatkuva vapautuminen johtaa motorisen toiminnan paranemiseen ja yhdessä tahdosta riippumattomien liikkeiden ilmenemisen huomattavaan vähenemiseen . Nämä tutkimukset tukevat kliinisiä havaintoja siitä, että levodopan jatkuva laskimonsisäinen tai intraduodenaalinen anto tai apomorfiinin jatkuva ihonalainen tai laskimonsisäinen infuusio parantaa motorista vastetta mutta myös vähentää huomattavasti dyskinesiaa .

muut mekanismit selittävät dyskinesian perimmäisen syyn ja ilmentymisen. Vaikka dopamiiniagonistit käytettyinä monoterapiana VARHAISDYNASTISESSA oireyhtymässä ovat yhteydessä vähempään dyskinesioiden ilmaantuvuuteen, tahattomia liikkeitä havaitaan silti, mikä heijastaa jonkinlaista aktiivisuutta postsynaptisella dopamiinireseptoritasolla, koska dopamiiniagonistit eivät ole riippuvaisia presynaptisista terminaaleista.

hienovaraisilla muutoksilla D1-ja D2-reseptoritiheydessä sekä reseptoriaktivaation ja synaptisen plastisuuden välisellä monimutkaisella vuorovaikutuksella on ehdotettu olevan merkittävä rooli dyskinesian induktiossa ja ilmentymisessä. Vaikka luomen tarkkoja molekyylimekanismeja ei ole vielä täysin selvitetty, striataalisten D1-reseptoreiden liiallista signalointia , D2/D3-reseptoreiden moduloivan toiminnan heikkenemistä sekä D2-ja A2A-adenosiinireseptoreiden yhteisvaikutusta on havaittu sekä jyrsijöillä että kädellisillä , mikä viittaa siihen, että signaalien normalisoituminen voi olla hyödyllistä dyskinesian hoidossa.

kliinisessä käytännössä postsynaptiset mekanismit voidaan osittain selittää dopamiiniagonistien kyvyllä primoida tahattomat liikkeet. Siirtyminen kroonisesta dopamiiniagonistista, joka yleensä aiheuttaa dyskinesian ilmentymisen ja voimakkuuden, ekvivalenttiannokseen levodopa johtaa itse asiassa välittömästi dramaattisiin tahattomiin liikkeisiin . Nämä löydökset viittaavat siihen, että dopamiiniagonistit pääasiassa aiheuttavat, mutta harvemmin ilmentävät dyskinesiaa. Kun otetaan huomioon dyskinesian ilmentyminen potilailla, joilla on aikaisemmin ollut levodopa-altistus, dopamiiniagonistille vaihtaminen levodopa-hoidon jälkeen, dyskinesiaa ilmeni edelleen . Lisäksi potilailla, jotka saivat levodopaa ja dopamiini-D2/D3-agonisti pramipeksolia yhdistelmähoitona, havaittiin dyskinesiatasoa, joka oli suurempi kuin kyseisen lääkkeen additiivinen vaikutus . Tämä viittaa siihen, että agonistit eivät aiheuta dyskinesiaa samassa määrin kuin levodopa . Sekä dopamiiniagonistien pienempi dyskinesian pohjustus että tahdosta riippumattomien liikkeiden vähäisempi ilmentyminen voivat johtua heidän spesifisemmästä farmakologiastaan kuin levodopan.

4. Parkinsonin taudin dyskinesioiden vähentäminen tai viivästyminen

mikä tahansa eksogeeninen dopaminerginen stimulaatio denervoituneessa striatumissa voi aiheuttaa dyskinesioita , mutta lyhytvaikutteisten lääkkeiden tuottama pulsatiilistimulaatio (kuten yleensä levodopan yhteydessä) suosii erityisesti niiden esiintymistä . Ilmaus kansi on edelleen käytössä, vaikka levodopa ei ole ainoa lääke aiheuttaa dyskinesioita PD-potilailla . Julkaistujen sarjojen perusteella on arvioitu, että alle 5 vuotta hoidetuilla PD-potilailla on 11 prosentin riski sairastua dyskinesiaan, 6-9 vuotta hoidetuilla 32 prosentin riski, kun taas yli 10 vuotta hoidetuilla 89 prosentin riski .siksi alkavan dopamiiniagonistihoidon hyöty dyskinesioiden ilmaantuvuuden vähentämisessä näyttää liittyvän agonistin kykyyn viivyttää levodopan tarvetta . Lisäksi kokeelliset tiedot viittaavat siihen, että pitkävaikutteisten dopamiiniagonistien anto aiheuttaa merkitsevästi vähemmän dyskinesiaa kuin levodopan ja muiden lyhytvaikutteisten lääkeaineiden annostelu sykkivästi . Kuitenkin kun pitkävaikutteista agonistia annetaan eläimille, joilla on jo todettu dyskinesioita levodopan kanssa, tuloksena olevat dyskinesiat ovat verrattavissa levodopa-ryhmän dyskinesioihin . Pramipeksoli -, ropiniroli -, bromokriptiini -, pergolidi-ja kabergoliiniryhmässä dyskinesioiden riski oli kuitenkin levodopan lisäämisen jälkeen sama molemmissa ryhmissä.

yksi tässä mielessä kokeiltu terapeuttinen strategia on käyttää suurempia dopamiiniagonistin annoksia pienentämään sekä levodopan päivittäistä kokonaisannosta että levodopan esiintymistiheyttä tai vähitellen korvaamaan dopamiiniagonisti levodopalla . Valitettavasti nämä strategiat ovat epätyydyttäviä ja tyypillisesti vähentää dyskinesias kustannuksella vähemmän valvontaa Parkinsonin oireita. Todisteet siitä, että varhainen levodopa-altistus vaikuttaa haitallisesti taudin kulkuun ja johtaa invalidisoiviin dyskinesioihin ja motorisiin vaihteluihin, olivatkin dopamiiniagonistihoidon alkamisajankohta.

5. Dopamiiniagonistien erilainen profiili ja teho dyskinesiaa

vähentävässä hoidossa levodopalle sopivan vaihtoehdon luomiseksi ja siihen liittyvien komplikaatioiden poistamiseksi on viime vuosien aikana kehitetty ja tutkittu monia erilaisia dopaminergisiin reseptoreihin vaikuttavia lääkkeitä. Niillä on erilainen aineenvaihdunta, puoliintumisaika plasmassa, affiniteetti reseptoreihin alatyypit, erittyminen JA ANTOREITIT (Taulukko 1). Lisäksi näillä lääkkeillä on erilainen teho dyskinesian esiintyvyyden vähentämisessä, motoristen oireiden parantamisessa ja päivittäisen levodopa-annoksen pienentämisessä (Taulukko 2, Kuva 1).

(a)

(b)

(C)

(a)
(b)
(C)

aluksi dopamiiniagonisteja on käytetty adjuvanttihoitona parantamaan levodopan aiheuttamia komplikaatioita, mutta kun on osoitettu, että ne vaikuttavat levodopan tarpeen viivästymiseen, niitä on usein määrätty ennen levodopan aloittamista. Potilailla, jotka saivat ensimmäisenä monoterapiana dopamiiniagonisteja levodopan sijaan, dyskinesioiden kehittymisen riski oli pienempi (Taulukko 3).

5.1. Dopamiiniagonistit monoterapia ja dyskinesian riski

CALM-PD-tutkimus (agonisti Pramipeksolin ja levodopan Vertailu Parkinsonin taudin motorisiin komplikaatioihin) oli satunnaistettu kontrolloitu tutkimus, jossa arvioitiin dyskinesioiden riskiä potilailla, joilla oli VARHAISDYNASTIA ja joita hoidettiin aluksi joko pramipeksolilla tai levodopalla. 24 kuukauden kuluttua pramipeksolihoitoa saaneet potilaat saivat pramipeksolia ja levodopaa verrattuna pelkkään levodopaan. Vähemmistö pramipeksolihoitoa saaneista potilaista saavutti päätemuuttujan, joka kesti ensimmäiseen ilmaantumiseen (kuluminen pois, dyskinesiat tai on-off-motoriset vaihtelut) (27, 8% vs 50, 7%). Lisäksi pramipeksoliryhmän potilailla on osoitettu merkitsevästi vähemmän dyskinesioita (9, 9% vs 30, 7%). Kuitenkin keskimäärin 6 vuoden seurannan jälkeen >90% potilaista sai levodopahoitoa riippumatta hoidon alkutehtävästä. Verrattuna pramipeksoliryhmään, levodopaa alun perin saaneilla potilailla oli merkitsevästi enemmän dyskinesioita (20.4% verrattuna 36, 8%: iin), mutta invalidisoivien tai kivuliaiden dyskinesioiden ilmaantuvuudessa ei ollut eroa ryhmien välillä . Mielenkiintoista on, että 5: lle pramipeksolihoitoa saaneelle koehenkilölle kehittyi dyskinesioita ennen levodopa-lisähoitoa, ja 4: llä heistä ei ollut aikaisempaa levodopa-altistusta . Vuorokautisen dyskinesiapisteen Lang-fahn-aktiivisuudessa ei havaittu merkitsevää eroa (1, 3 vs. 1, 1 pramipeksolilla ) .

satunnaistetussa, kaksoissokkoutetussa 5-vuotisessa tutkimuksessa potilailla, joilla oli varhainen PD, riski saada dyskinesioita ropinirolin monoterapian aloittamisen jälkeen oli pienempi kuin levodopabenseratsidilla (riskisuhde), 2.82 (1.78, 4.44); ) . Monet näistä potilaista tarvitsivat kuitenkin lopulta levodopan lisähoitoa taudin oireiden hillitsemiseksi . Kun ropinirolia monoterapiana saaneet potilaat tarvitsivat levodopan lisäystä, dyskinesioiden kehittymisen riski kasvoi eikä sen jälkeen eronnut merkitsevästi pelkkään levodopaan liittyvästä riskistä . Ropinirolin käyttö monoterapiana ja levodopan lisääminen vasta myöhemmin viivästytti dyskinesioiden puhkeamista jopa 3 vuodella, vaikka siihen liittyi enemmän neuropsykiatrisia komplikaatioita kuin levodopa-monoterapiaan.

apomorfiinia, ihonalaista ei -ergoliinista dopaminergistä ainetta, on tutkittu kahdessa retrospektiivisessä kroonisessa monoterapiatutkimuksessa, joissa suun kautta otettavia parkinsonilääkityksiä ei sallittu siitä lähtien, kun pumppu kytkettiin aamulla päälle ja illalla kytkettiin pois päältä . Dyskinesian suurin väheneminen potilasta kohti oli 64% () ja keskimääräinen aika dyskinesian maksimaaliseen paranemiseen oli 12, 1 kuukautta.

Lisuridia, toista ihon alle annosteltua dopamiiniagonistia, joka annetaan jatkuvana päivän infuusiona pumpun kautta, on käytetty dyskinesioiden minimointistrategiana 40 potilaalla, joilla on pitkälle edennyt LEVODOPALLE reagoiva PD, jolle on ominaista motoriset vaihtelut ja dyskinesiat . Lisuridihoitoa saaneiden potilaiden lähtötason dyskinesiapisteet (aim-menetelmällä mitattuna) paranivat 4 vuoden jälkeen 49% (), kun taas levodopaa saaneiden potilaiden pistemäärä oli huonontunut 59% ().

5, 2. Pitkävaikutteisten dopamiiniagonistien ja dyskinesian

riski eläinmallitutkimuksissa pitkävaikutteisten dopamiiniagonistien on osoitettu estävän tai lyhentävän luomien alkamisaikaa. MPTP: n aiheuttamaa parkinsonismia sairastaneilla apinoilla tehdyssä tutkimuksessa suun kautta annetun levodopa/benseratsidin (100/25 mg) liitännäishoitona annettiin ihon alle pieniä annoksia kabergoliinia, D2-selektiivistä dopamiiniagonistia, jolla on suhteellisen pitkä puoliintumisaika (100 / 25 mg) yhden kuukauden ajan, ja dyskinesiapisteet olivat merkitsevästi alhaisemmat (summa kaikille ruumiinosille) kuin annettaessa levodopa / benseratsidia yksinään yhden kuukauden ajan ().

raportti kabergoliinin tehosta verrattuna levodopaan osoitti dyskinesioiden vähentyneen. Viime aikoina on kuitenkin raportoitu dyskinesian ja sekavuuden lisääntymistä bromokriptiinihoitoa saaneilla potilailla .

5, 3. Lääkkeiden väliset erot Adjuvanttihoidossa

äskettäin tehty systemaattinen meta-analyysi, jossa tehdään epäsuoria vertailuja kolmen lääkeryhmän välillä, mukaan lukien nondopaminergiset aineet katekoli-O-metyylitransferaasin estäjinä (COMTIs) tai monoamiinioksidaasin tyypin B estäjinä (maobis), joita käytetään adjuvanttina LEVODOPAHOITOON potilailla, joilla on motorisia komplikaatioita, viittaa siihen, että dopamiiniagonistit saattavat saada aikaan tehokkaampaa oireenmukaista kontrollia .

5, 3, 1. Off-ajan väheneminen

ei ole (tai vain vähän) näyttöä siitä, että eri dopamiiniagonistien välillä olisi eroa off-ajan vähenemisessä .

5, 3, 2. Levodopan vuorokausiannoksen pienentäminen

suurin lasku oli pergolidilla (- 183, 90 mg / vrk, CI-259, 09 – – 72, 71;), joskin tämä perustui vain yhdestä tutkimuksesta saatuihin tietoihin . Kabergoliini vähensi tarvittavaa levodopa-annosta 149, 60 mg/vrk (CI-208, 79 – – 90, 41;), ropinirolia 119, 81 mg/vrk (CI-150, 63 – – 89, 00;), pramipeksolia 114, 82 mg/vrk (CI-143, 01 – – 86, 64;) ja bromokriptiiniä 52 mg / vrk.17 mg / vrk (CI-95, 16-9, 18; ) .

5, 3, 3. UPDRS-pisteiden paraneminen

agonisti pramipeksoli näytti aikaansaavan suuremman parannuksen UPDRS-motoriseen pistemäärään (- 6, 31 pistettä, CI-7, 69 – – 4, 93; ) verrattuna ropiniroliin (UPDRS-moottori: – 4, 80 pistettä, CI-7, 32 – – 2, 28; ) ja kabergoliiniin (UPDRS-Moottori: – 1, 74 pistettä, CI-3, 78-0, 30; ) .

5, 3, 4. Dyskinesian ilmaantuvuus

analyysiin osallistui 6476 osallistujaa, mikä oli 85% meta-analyysiin osallistuneista 7590 satunnaistetusta osallistujasta. Verrattuna lumelääkkeeseen dyskinesian esiintyvyys lisääntyi adjuvanttihoidon yhteydessä. Dyskinesian esiintyvyys oli suurin pergolidilla (tai 4, 64, CI 3 , 09-6, 97;), vaikka tiedot saatiin vain yhdestä tutkimuksesta, jota seurasivat ropiniroli (tai 3, 21, CI 1, 98-5, 21;), pramipeksoli (tai 2, 63, CI 2, 01-3, 42;), bromokriptiini (tai 2, 52, CI 1, 42-4, 48;) ja kabergoliini (tai 1, 44, Ci 0, 96-2, 16; ) .

vaikka tässä meta-analyysissä vertaillaan epäsuorasti useita dopaminergisten aineiden sarjoja liitännäishoitona, suositellaan, että tarvitaan laajoja satunnaistettuja tutkimuksia, joissa verrataan suoraan monoterapiana annettuja eri lääkeaineita ensisijaisiksi tuloksiksi arvioituihin potilaan elämänlaatuun ja terveyteen liittyviin taloudellisiin mittauksiin.

6. Vaihtoehtoiset hoidot dyskinesian

vähentämiseksi kuten aiemmin todettiin, PD-potilaiden kansioiden hoidon ensisijainen hoitostrategia on viivyttää niiden ilmaantumista viivyttämällä levodopahoidon aloittamista dopaminergisten lääkeaineiden annostelulla.

kun dyskinesioita on ilmennyt, on kokeiltava muita menetelmiä: (1) kontrolloidusti vapautuvan levodopan välitön vapautuminen on korvattava. Välittömästi vapautuvaa valmistetta on helpompi säätää, koska sen vaikutukset alkavat nopeammin ja vaikutusaika (ja dyskinesiat) on lyhyempi kuin kontrolloiduilla vapautusvalmisteilla. Samasta syystä levodopan puoliintumisaikaa pidentävien lääkeaineiden, kuten entakaponin, käyttö tulee lopettaa.; (2) Muiden dyskinesiaa katkeroittavien lääkkeiden, dopamiiniagonistien tai muiden dopamiinin hajoamista hidastavien tekijöiden, kuten selegiliinin ja rasagiliinin, lopettaminen; (3) levodopa-annosten määrän lisääminen pienemmillä annoksilla; (4) antidyskineettisen aineen lisääminen amantadiiniksi, NMDA-reseptoriantagonistiksi. Difaasiset dyskinesiat, joita saattaa ilmetä annostelusyklin alussa ja lopussa, on hoidettava käyttämällä useammin annettavia levodopa-annoksia, ja hoito on ommeltava kiinni potilaaseen .

6, 1. Amantadiini

liiallisen glutamaatin NMDA-reseptoreita sitovat ja neurotoksiset vaikutukset ovat johtaneet olettamukseen, että NMDA-antagonistilla voi olla antidyskineettisiä vaikutuksia ja se vähentää luomien vaikeusastetta. Amantadiinia on tutkittu adjuvanttihoitona levodopaa saaneilla potilailla, joilla on motorisia komplikaatioita, mukaan lukien dyskinesioita, tavoitteena vähentää näitä vaikutuksia pahentamatta Parkinsonin taudin oireita . Kolmessa satunnaistetussa lumekontrolloidussa vaihtovuoroisessa kliinisessä tutkimuksessa, joihin osallistui 53 PD-potilasta, todettiin kansien vaikeusasteen vähentyneen (jopa 60%) akuutin levodopa-annoksen jälkeen vaikuttamatta levodopan suotuisiin vaikutuksiin motoriikkaan.

6, 2. Klotsapiini

se on epätyypillinen psykoosilääke, jota on arvioitu LÄÄKEAINEPSYKOOSIN (PD) hoidossa. Se voi myös vähentää tehokkaasti dyskinesioita, ja muutamat tutkimukset ovat keskittyneet sen antidyskineettiseen vaikutukseen .

6, 3. Intraduodenaalinen levodopa

sillä saadaan levodopa suoraan pohjukaissuoleen ja jejunumiin. Menetelmässä vatsanpeitteeseen lisätään pysyvä kulkuputki perkutaanisen endoskooppisen gastrostomian avulla. Tätä lähestymistapaa käyttäen on tehty useita kliinisiä tutkimuksia, jotka osoittavat, että ”off” – aika ja dyskinesia lyhenivät merkittävästi 6 kuukauden jälkeen. Se voi olla vaihtoehto potilaille, joilla on huomattavia vaihteluita ja dyskinesioita, joilla syväaivostimulaatio (DBS) on vasta-aiheinen tai ei ole mahdollista korkean iän vuoksi, tai se voi tarjota vaihtoehdon DBS: lle.

6, 4. Kirurginen hoito

potilaat, joilla on PD ja jotka saattavat hyötyä leikkauksesta, ovat sellaisia potilaita, joilla on huomattavia dyskinesioita, jotka eivät vastaa lääkityksen muutoksiin, jotka ovat levodopaherkkiä, joilla ei ole dementiaa eikä neuropsykiatrista vajaatoimintaa . DBS on yleisimmin suoritettu leikkaus PD Pohjois-Amerikassa . Potilailla, joilla on pitkälle edennyt PD, globus pallidus internan (GPI) tai subtalaami-tuman (STN) DBS: n on osoitettu vähentävän dyskinesian vaikeusastetta jopa 89% ja lyhentävän dyskinesioiden kestoa 86% . Se parantaa merkittävästi Parkinsonin motorisia ominaisuuksia ja mahdollistaa dyskinesioiden vähenemisen osittain levodopan vähenemisen kautta .