Metodologiset ja tilastolliset aiheet satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa

Luento

metodologiset ja tilastolliset aiheet satunnaistetuissa kontrolloiduissa kliinisissä tutkimuksissa

Claudia Caminha Escosteguy

Rio de Janeiro, RJ – Brasilia

tutkimusmenetelmien joukossa satunnaistetut kontrolloidut kliiniset tutkimukset ovat olleet yksi tärkeimmistä tieteellisistä edistysaskeleista 1900-luvulla. Satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus on eräänlainen kokeellinen tutkimus, jota käytetään epidemiologian tutkimusmenetelmien vertailustandardina, ja sitä pidetään parhaana saatavilla olevan tieteellisen näytön lähteenä ja parhaana lähteenä intervention tehokkuuden määrittämiseen.

satunnaistettu kontrolloitu kliininen tutkimus on prospektiivinen tutkimus, jossa verrataan intervention (profylaktinen tai terapeuttinen) vaikutusta ja arvoa kontrolleihin ihmisillä. Tällaisessa tutkimuksessa tutkija jakaa sattumanvaraisesti analysoitavan interventiotekijän satunnaistamistekniikalla; siksi kokeelliset ja kontrolliryhmät muodostetaan satunnaisjakautumisprosessin kautta muiden kuin tutkittavien muuttujien interferenssin vähentämiseksi tai poistamiseksi. Tutkittavana oleva interventio voi olla lääkkeitä, tekniikoita tai menettelyjä 1,2. Termillä ”teho” tarkoitetaan toimenpiteen tulosta ihanteellisissa, kontrolloiduissa olosuhteissa, kuten kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa. Termi ”tehokkuus” viittaa keskimääräisessä kliinisessä ympäristössä suoritetun intervention tulokseen, joka sisältää päivittäisen maailman 2.

Feinstein 3: n mukaan Fisher esitti vuonna 1923 ajatuksen hoidon jakamisesta satunnaistamisen kautta ja sitä sovellettiin maatalouden tutkimukseen. Vuonna 1926 Amberson ja työtoverit käyttivät tätä ajatusta ensimmäistä kertaa kliinisissä tutkimuksissa, kun he testasivat kultayhdisteen arvoa tuberkuloosin hoidossa. Tämä oli myös ensimmäinen raportoitu sokkoutettu tutkimus, eli potilaille ei kerrottu annetusta hoidosta. Kontrollit saivat ruiskeen tislattua vettä; termiä ”lumelääke” käytettiin kuitenkin ensimmäisen kerran vuonna 1938 Diehlin tutkimuksessa influenssavirusrokote 3: sta.

yleisluontoisesti termiä ”kliininen tutkimus” voidaan soveltaa mihin tahansa suunniteltuun kokeeseen, johon osallistuu potilaita ja jonka tarkoituksena on valaista hoitoa, joka sopii parhaiten tuleville potilaille, joilla on jokin sairaus. Jotkut kirjoittajat käyttävät myös termiä ”ei-kontrolloitu kliininen tutkimus” kuvaamaan tutkimusta, jossa kaikki osallistujat saavat intervention. Todellisuudessa tämä olisi vain kuvaava tutkimus ryhmän intervention vaikutuksista. Suurin osa kirjoittajista ei pidä tällaista tutkimusta kliinisenä tutkimuksena, kutsuen sitä ei-kontrolloiduksi kokeeksi. Puristisemmat kirjoittajat varaavat termin ”kliininen tutkimus” vain satunnaistettuihin kontrolloituihin kokeisiin eivätkä hyväksy sen käyttöä kontrolloiduissa kokeissa, joita ei satunnaisteta 2.

kliiniset lääketutkimukset luokitellaan usein neljään kokeen päävaiheeseen 1:

faasi I – nämä ovat ihmisen kliinisen farmakologian ja toksisuuden tutkimuksia, jotka liittyvät ensisijaisesti turvallisuuteen eivätkä tehoon, ja ne tehdään yleensä terveille vapaaehtoisille. Päätavoitteena on määrittää hyväksyttävä annos lääkettä, joka voidaan antaa aiheuttamatta vakavia sivuvaikutuksia. Tämä tieto saadaan usein kokeista murto-annoksilla, joissa vapaaehtoinen saa yhä suurempia annoksia lääkettä ennalta määrätyn aikataulun mukaisesti. Faasi I sisältää myös lääkkeiden metaboliaa ja biologista hyötyosuutta koskevia tutkimuksia. Terveillä vapaaehtoisilla tehtyjen tutkimusten jälkeen myös ensimmäiset potilastutkimukset ovat osa faasia I. tyypillisesti faasin I tutkimuksiin saatetaan tarvita 20-80 henkilöä ja potilasta.

faasi II – nämä ovat hoidon vaikutusten kliinistä tutkimista koskevia alustavia tutkimuksia, joihin sisältyy vielä pieni tutkimus lääkkeen tehokkuudesta ja turvallisuudesta ja jokaisen potilaan huolellinen seuranta. Joskus vaiheen II tutkimukset voidaan suorittaa huumeiden prosessina, jota käytetään erottamaan ne, joilla on todellinen vaikutuspotentiaali useiden passiivisten tai liian myrkyllisten joukossa, niin että valitut lääkkeet voivat siirtyä vaiheeseen III. harvoin vaiheen II vaatii enemmän kuin 100-200 potilasta per lääke.

vaihe III – hoidon laajamittainen arviointi. Kun lääke osoittautuu kohtuullisen tehokkaaksi, on tarpeen verrata sitä suuressa mittakaavassa saman sairauden standardihoitoon (- hoitoihin) kontrolloidussa kliinisessä tutkimuksessa, joka käsittää riittävän suuren määrän potilaita. Joillekin kirjoittajille termi ”kliininen tutkimus” olisi synonyymi näille vaiheen III kokeille, jotka muodostavat jäykimmän uuden hoidon kliinisen tutkimuksen muodon.

vaihe IV – markkinoille tulon jälkeinen seurantavaihe. Tutkimusohjelman kaupallisen hyväksymisen jälkeen on vielä joitakin kysymyksiä, jotka on otettava huomioon sivuvaikutusten laajamittaisessa ja pitkäaikaisessa seurannassa ja lisätutkimuksissa sairastuvuudesta ja kuolleisuudesta. Joskus termiä ”vaiheen IV tutkimus” on käytetty kuvaamaan lääketieteelliselle yleisölle suunnattuja uuden lääkkeen edistämisharjoituksia, joita ei tule sekoittaa itse kliinisen tutkimuksen tutkimukseen.

on muistettava, että ennen kliinisiä tutkimuksia on oltava olemassa yhtä tärkeä prekliininen tutkimusohjelma, johon kuuluu uusien lääkkeiden synteesi ja eläinkokeet metabolian, tehokkuuden ja lisäksi mahdollisen toksisuuden osalta. Todellisuudessa tämä prekliininen vaihe muodostaa suurimman osan arvioiduista kustannuksista, jotka liittyvät lääketutkimukseen. Tällä hetkellä suurin osa kliinisistä tutkimuksista liittyy uusien lääkkeiden arviointiin ja on pääosin lääketeollisuuden rahoittamaa. On arvioitu, että laboratorioissa syntetisoitujen uusien lääkkeiden maailmassa vain yksi 10 000: sta pääsee kliinisiin kokeisiin, ja vain 20 prosenttia niistä saatetaan lopulta markkinoille. Täydellinen tutkimusohjelma liittyvät lääke kestää 7-10 vuotta, joista lähes puolet ajasta käytetään kliinisissä tutkimuksissa, joissa miljoonia dollareita 1, korostaen rooli lääketeollisuuden.

satunnaistetuilla kontrolloiduilla kliinisillä tutkimuksilla on seuraavat pääpiirteet 1-5: a) ne ovat kokeellisia tutkimuksia ja siksi niihin liittyy tärkeitä eettisiä kysymyksiä; B) prospektiivinen rakenne: heillä on kohorttitutkimuksen arkkitehtuuri, mikä tarkoittaa, että he ovat prospektiivisia, sillä erityispiirteellä, että tutkija käyttää satunnaistamistekniikkaa muodostaakseen ryhmiä, joilla on samanlaiset ominaisuudet, niin että ryhmän yksilöt saavat tietyntyyppistä hoitoa, kun taas toisen ryhmän yksilöt pysyvät kontrolleina; C) kontrolli: on tarpeen verrata uuden hoidon kohteena olevan potilasryhmän kokemuksia samankaltaisten potilaiden ryhmään, jotka saavat tavanomaista hoitoa. Jos perinteistä todellista hoitoa ei ole, voidaan käyttää vertailuryhmää, jossa on hoitamattomia potilaita. Sopivin tekniikka yksilöiden jakamiseen käsitellyissä ja kontrolliryhmissä on satunnaistaminen, joka mahdollistaa kohdentamisen sattumalta; d) satunnaistaminen: on päätösprosessi, jonka avulla tutkimus-ja kontrolliryhmät voidaan jakaa sattumalta, on paras tekniikka välttää valinnan harhaa. Lisäksi se vähentää sekaannuksen mahdollisuutta. Satunnaistamisen kauneus piilee siinä, että se mahdollistaa tunnettujen ja tuntemattomien lopputulokseen vaikuttavien tekijöiden jakautumisen samalla tavalla tutkimus-ja kontrolliryhmien välillä, jos otoskoko on riittävän suuri 6.

satunnaistamistekniikoita on useita 1,2: yksinkertainen satunnaistaminen – se on useimmin käytetty tekniikka; potilaat on osoitettu suoraan tutkimus-ja kontrolliryhmiin ilman välivaiheita. Esimerkiksi käyttämällä satunnaisesti valittujen lukujen taulukkoa, jossa parittomat numerot osoitetaan hoitoryhmälle ja parilliset kontrolliryhmälle; block randomization – se on ominaista muodostumista samankokoisten lohkojen kiinteä määrä yksilöitä, jonka sisällä kyseinen hoito on jaettu, lohko kerrallaan, kunnes prosessi yksilöllisen kohdentamisen tutkimus on päättynyt. Tutkimus-ja verrokkiryhmiin on hyvä osallistua yhtä monta osallistujaa, vaikka koe keskeytettäisiin ennen odotettua loppua. Se on myös hyödyllinen tutkimuksissa, joissa on pienempi määrä potilaita, koska yksinkertainen satunnaistaminen suoritetaan tuella taulukon satunnaisesti valitut numerot vain takaa tasalaatuisuus ryhmien välillä, kun on olemassa suuri määrä osallistujia on satunnaistettu; pariksi satunnaistaminen-aluksi paria osallistujia muodostetaan ja jakaminen sattumalta suoritetaan sisällä pari, niin että yksi henkilö saa tutkimuksen hoito ja muut ohjaus hoito; stratified satunnaistaminen-aluksi, ositteet muodostetaan ja satunnainen jako suoritetaan sisällä kunkin ositteen; satunnaistaminen minimoimalla-aluksi käytetään yksinkertaista satunnaistamista, mutta joidenkin yksilöiden jakamisen jälkeen ryhmien ominaisuudet analysoidaan ja laskenta reperformoidaan, kun uusia osallistujia rekrytoidaan. Nämä uudet osallistujat jaetaan johonkin ryhmään Havaittujen erojen vähentämiseksi tai jo saavutetun tasapainon säilyttämiseksi. Se on uusi tekniikka ja tietotekniikka mahdollistaa useiden muuttujien seuraamisen samanaikaisesti, jolloin ryhmien välille saadaan mahdollisimman vähän eroja.

jo kuvattujen pääominaisuuksien lisäksi seuraavat metodologiset kysymykset on otettava huomioon satunnaistettua kontrolloitua kliinistä tutkimusta tehtäessä:

otoskoko – tutkimukseen on otettava mukaan riittävän suuri määrä potilaita, jotta saadaan kohtuullisen tarkka arvio kunkin hoidon vasteesta. Vaikka otoskokoon liittyy käytännön ja eettisiä näkökohtia, standarditilastollisella lähestymistavalla tarkoitetaan tutkimuksen tehon estimointeja. Otoskokoon 1,2 liittyy viisi tärkeää kysymystä:1) Mikä on oikeudenkäynnin päätavoite? – esimerkiksi sen tarkistamiseksi, onko asetyylisalisyylihapolla mitään arvoa infarktin jälkeisen kuoleman ehkäisemisessä, mikä on eri asia kuin sen varmistaminen, estääkö se infarktin tai estääkö se kuoleman ja uudelleen infarktin; 2) Mikä on päätulosmittaus? – esimerkiksi mistä tahansa syystä johtuva kuolema ensimmäisen hoitokuukauden aikana, joka eroaa kardiovaskulaarisesta syystä johtuvasta kuolemasta; 3) Miten tiedot analysoidaan niin, että ero hoidossa voidaan havaita? – yksinkertaisin muoto on prosenttilukujen vertailu, esimerkiksi hoidettujen ja lumelääkeryhmien kuolleisuus; käytetään khi-neliötestiä ja 5%: n merkitsevyystaso hyväksytään osoituksena hoidon eroista; 4) millaisia tuloksia voidaan odottaa standardihoidolla? – esimerkiksi verrokkiryhmän potilailla kuolleisuus on 10% ensimmäisen hoitokuukauden aikana; 5) Mikä on pienin havaittu ero hoidossa ja millä tarkkuudella? – on tärkeää korostaa, että kohtalaiset vähennykset (esimerkiksi 20-25%) kiinnostavasta tapahtumasta voivat vaatia tuhansien potilaiden satunnaistamista 7.

otoskoon laskemiseksi on otettava huomioon se alfataso, jolla halutaan havaita hoitojen välinen ero ja tutkimuksen teho, eli varmuus siitä, että hoitojen välinen ero havaitaan, jos se todella on olemassa. Alfavirhe tai tyypin I virhe on todennäköisyys havaita ero, jota todellisuudessa ei ole olemassa, ts., todennäköisyys väärä positiivinen tulos; alfa on yleensä määrätty 0.05. Beetavirhe tai tyypin II virhe on todennäköisyys, ettei eroa havaita silloin, kun se todella on olemassa. Tutkimuksen teho on 1-beta, ja se on yleensä määrätty 0,90.

kun tarvittava otoskoko on liian suuri, voidaan koe suorittaa useissa keskuksissa, jolloin muodostuu monikeskustutkimus, joka ilmeisesti vaatii erityisiä organisointi-ja seurantatoimenpiteitä.

kokeilun järjestäminen ja suunnittelu-on erittäin tärkeää määritellä tarkasti: 1) mitkä potilaat ovat tukikelpoisia tutkimukseen hyvin määriteltyjen sisällyttämis-ja poissulkukriteerien perusteella; 2) mitä hoitoa arvioidaan; 3) mitkä tulokset tai tutkittavat ominaisuudet ovat kiinnostavia analysoitavia; 4) miten kunkin potilaan vaste todennetaan.

tutkimusprosessin seuranta – on tarpeen seurata protokollan noudattamista, haittavaikutuksia, tietojenkäsittelyä ja väliaikaisia analyysejä hoitojen välisestä vertailusta. Mahdolliset protokollan rikkomukset ja poikkeamat on analysoitava huolellisesti, kuten hoidon noudattamatta jättäminen, osallistujan keskeyttäminen, epätäydellinen arviointi ja tutkimuksen ja kontrolliryhmien välinen risteytyminen satunnaistamisen jälkeen. Tämä viimeinen poikkeama tapahtui esimerkiksi Gissi-3-tutkimuksen nitraatti vs. kontrollihaarassa, jossa 57% kontrolliin satunnaistetuista potilaista sai nitraattia, mikä vähensi tutkimuksen tehoa havaita mahdollinen ero näiden kahden ryhmän 8 välillä.

analyysityypit-analyysi voidaan suorittaa kahta päämuotoa käyttäen 1,2: 1) niiden välillä, jotka ovat todella suorittaneet hoidon kussakin ryhmässä; 2) mukaan Aikomus hoitaa, jossa kaikki, jotka satunnaistettiin muodostamaan ryhmiä, ovat mukana riippumatta siitä, onko hoito suoritettu vai ei. Jälkimmäistä on pidetty parempana, koska se turvaa satunnaisryhmien säilymisen ja arvioi hoitoa reaalimaailmassa puutteineen. On kuitenkin tarpeen tietää, mitä tapahtui niille, jotka eivät ole suorittaneet hoitoa, sekä oliko ryhmien välillä risteytymistä. Näiden tosiasioiden ulottuvuus olisi myös tunnettava, koska jos se on hyvin suuri, se voi edustaa puolueellisuutta.

alaryhmäanalyysi – kliinisen tutkimuksen perustulos on kuvaus pääasiallisesta kiinnostuksesta kussakin hoitoa saavassa pääryhmässä. Vaikka tulosten analysointi tietyissä potilasryhmissä voi tuntua houkuttelevalta, tähän analyysiin liittyy suuria riskejä. Ensimmäinen on potilaiden riittämätön määrä, jos mainittu analyysi ei kuulunut alkuperäiseen näytteeseen. Toinen on puolueellisuuden riski, koska alaryhmät, jotka on valittu hoidon kohdentamisen jälkeen tarkasteltujen ominaisuuksien perusteella, eivät välttämättä ole vertailukelpoisia, vaikka ne on valittu alun perin satunnaistetuista ryhmistä. Kolmanneksi, kun tarkastellaan suurta määrää alaryhmiä, on suurempi mahdollisuus, että joissakin niistä ilmenee tilastollisesti merkitsevä ero. Klassinen esimerkki tästä väärien assosiaatioiden mahdollisuudesta oli Isis-2-tutkimuksessa tehty eläinradan merkkien vaikutuksen analyysi, jonka mukaan asetyylisalisyylihaposta oli hyötyä kaikille merkeille paitsi Libra-ja Gemini-merkeille, joissa oli näennäinen vaurio 9,10.

potentiaalinen vinouma – mahdolliset vinouman lähteet ovat seuraavat: ryhmien valintaprosessi, käsittelyynjako, intervention toteutuminen ehdotetussa muodossa ja tulosten arviointi. Satunnaistaminen ohjaa kahta ensimmäistä vaihetta.

häiriö seurannassa ja osallistujien sitoutumattomuus voivat aiheuttaa puolueellisuutta, lähinnä jos ne jakautuvat eri tavalla tutkimus-ja kontrolliryhmien välillä, ja se on aina mainittava.

Arviointiharha (jota kutsutaan myös tiedon, havainnon tai mittauksen harhaksi) johtuu systemaattisista eroista tavassa, jolla tietoja kiinnostavasta tapahtumasta saadaan useista tutkittavista ryhmistä. Ne minimoidaan, kun kaksoissokkotekniikkaa käytetään placebojen kanssa; aina ei kuitenkaan ole mahdollista edes tätä tekniikkaa käyttäen piiloutua tarkkailijoilta ja tarkkailijoilta, ryhmiltä, joihin nämä viimeksi mainitut kuuluvat.

toinen mielenkiintoinen vinouma liittyy koejulkaisemiseen eikä sen kehittämiseen; tämä on julkaisuharha, joka on taipumus julkaista tutkimuksia positiivisin tuloksin.

Factorial design – tässä suunnittelussa useiden tekijöiden vaikutukset todennetaan yhdessä tutkimuksessa. Esimerkiksi lääkkeiden A ja B tutkimuksessa factorial design arvioi neljä hoitoryhmää: yksi käytti a-lääkettä, toinen B-lääkettä, toinen A-ja B-lääkkeitä ja verrokkiryhmä, jolla ei ollut yhtään huumetta. Yksi esimerkki on ISIS-29, jossa arvioitiin asetyylisalisyylihapon, streptokinaasin, molempien, eikä yhdenkään niistä vaikutuksia potilailla, joilla epäiltiin olevan akuutti sydäninfarkti (AMI).

Cross-over – tyyppinen tutkimus-yleensä tutkimuksissa tehdään vertailuja potilaiden välillä, ja kukin potilas saa vain yhdenlaista hoitoa. Joskus voi olla suositeltavaa tehdä peräkkäisiä vertailuja samalle potilaalle, eli jokainen tutkimuksen potilas saa useamman kuin yhden hoidon. Tavanomaisten rinnakkaisryhmien suuri ongelma on se, että potilaat vaihtelevat paljon sairauden alkuvaiheen ja hoitovasteen suhteen. Suuri määrä potilaita kussakin ryhmässä on usein tarpeen arvioida luotettavasti mahdollisen eron suuruus vaikutuksessa 1,2.

ei pidä erehtyä cross-over-suunnittelusta ”ennen ja jälkeen” – tutkimuksille, joissa kaikki potilaat saavat samaa hoitoa ja heidän tilansa arvioidaan ennen hoidon aloittamista ja monissa vaiheissa sen jälkeen, ja ne ovat itse asiassa ei-kontrolloituja tutkimuksia 1, 2.

esimerkki cross-over – tyyppisestä tutkimuksesta on the GREAT Group on safety and efficiency of the domiciliary trombolysis 11:

Sokkoarviointi-jota kutsutaan myös sokkoutumiseksi: tämän tekniikan perustelu on se, että kaikki tutkimukseen osallistuneet henkilöt tietävät, mitä hoitoa potilas saa. Sokean tilan osalta on otettava huomioon kolme osallistujaa: potilas, hoitoa soveltava ammattiryhmä ja arvioija 1.

orapihlaja-ilmiö viittaa yksilöiden taipumukseen muuttaa käyttäytymistään, koska he ovat erityisen kiinnostuksen ja huomion kohteita, huolimatta heidän saamansa intervention erityisluonteesta. Tätä vaikutusta voidaan hillitä sokaisemalla ja lumelääkkeellä 4.

potilaiden tiedoilla uuden hoidon saamisesta voi olla suotuisa psykologinen vaikutus heihin, ja sitä vastoin heidän tiedoillaan tavanomaisesta hoidosta tai siitä, ettei hoitoa lainkaan, voi olla epäsuotuisa vaikutus. On selvää, että vaikutus riippuu sairauden tyypistä ja hoidon luonteesta, mutta tätä mahdollisuutta ei pidä aliarvioida edes muissa kuin psykiatrisissa häiriöissä.

hoitoa hakevan ihmisryhmän osalta annosten muutoksiin, potilaan tutkimuksen erityispiirteisiin, koehoidon jatkamiseen ja lisähoitojen tarpeeseen liittyvät päätökset ovat yleensä apulaislääkärin vastuulla, joka voi vaikuttaa hoidon kulkuun monella tavalla. Näihin päätöksiin voidaan vaikuttaa sen mukaan, mihin tutkimusryhmään potilas kuuluu. Innostus uudesta hoidosta voi myös siirtyä potilaaseen ja aiheuttaa muutoksen hänen asenteessaan, mikä lisää esimerkiksi potilaan sitoutumista hoitoon.

tuloksia arvioivien tutkijoiden mukaan, jos he ovat tietoisia kunkin potilaan hoidosta, on mahdollista, että esimerkiksi parempana pitämälleen hoidolle havaitaan suotuisampia vasteita. Kokeiluryhmien tuntemattomuus auttaa välttämään mittausharhaa, joka myös minimoidaan, kun lopullinen kiinnostava tapahtuma määritellään mahdollisimman objektiivisessa muodossa. Mittausharhaa saattaa esiintyä, jos hoitovasteen arviointi edellyttää kliinistä harkintaa. Jopa ilmeisen hyvin määritellyissä tapahtumissa, kuten AMI: ssa, kliinistä harkintaa tarvitaan monta kertaa rajatapauksissa. Tällaisissa tapauksissa, jos hoitotila oli tiedossa, voisi olla taipumus arvioijalta ohjata lopullinen diagnoosi AMI: n hyväksi tai sitä vastaan.

termi ”kaksoissokkoutettu” viittaa tutkimuksiin, joissa potilaat tai heidän avustaan ja arvioinnistaan vastaavat henkilöt eivät tunne saatavaa hoitoa. Todellisuudessa näissä tapauksissa kolme osallistujatyyppiä ovat sokeita hoitotilanteen suhteen; kuitenkin, koska samat terapeuttien kanssa työskentelevät lääkärit ovat usein niitä, jotka arvioivat potilasta, termi ”kaksoissokkoutunut” on riittävä (ei ole tavallista viitata tutkimukseen kolmoissokkoutuneena; yleensä käytetään termiä kaksoissokkoutunut).

lumelääke – lumelääke on ulkonäöltään, muodoltaan ja antotavaltaan samanlainen aine kuin arvioitavana oleva hoito, mutta ilman vaikuttavaa ainetta. Tärkein syy kontrollien käyttöönottoon lumelääkkeellä on tutkimuksen tutkimus-ja verrokkiryhmien potilaiden asenteiden yhtenäistäminen. Plasebovaikutus on vastaus lääketieteelliseen toimenpiteeseen, jolla ei ole mitään yhteyttä spesifiseen vaikutusmekanismiin 4, vaikka se onkin sen selvä tulos. Huomioon otettava perusperiaate on, että potilaita ei voida eettisesti määrätä saamaan lumelääkettä, jos on olemassa vaihtoehtoinen standardihoito, jolla on todettu teho.

eettiset kysymykset – ehkä talidomidin aiheuttama synnynnäisten poikkeavuuksien suuri katastrofi 60-luvulla on ollut virstanpylväs keskustelulle ja sellaisten lääketieteellisten ja julkisten politiikkojen toteuttamiselle, joissa otetaan huomioon uusien hoitojen käyttöönottoon liittyvät eettiset näkökohdat. Vuodesta 1926 lähtien Yhdysvalloissa laki on edellyttänyt tehotestin tekemistä ennen kuin uudet lääkkeet hyväksytään markkinointiin 2.

kliinisten tutkimusten eettisen keskustelun kansainvälinen perusasiakirja on Helsingin julistus vuodelta 1964, tarkistettu Tokiossa 1975 2. Valtakunnallisesti asiaan liittyviä asiakirjoja ovat muun muassa lääketieteen eettinen säännöstö 12 ja ihmisiä koskevat Tutkimussäännöt Terveyslautakunnalta 13. Vaikka tutkinta olisi perusteellisesti perusteltu, joitakin kysymyksiä kannattaa harkita: yksi pääkohdista on verrokkiryhmän jääminen pois uudesta hoidosta, jonka paremmuudesta perinteiseen hoitoon verrattuna on selvää näyttöä. Tehokkaan hoidon antamatta jättäminen potilaille on eettisesti hyväksyttävää vain, jos hoidon tehosta on epäilyjä; on käytettävä laskelmien avulla saatua pientä otoskokoa, joka riittää vastaamaan tutkittavaan kysymykseen. Tutkimus on keskeytettävä välittömästi, jos hoidon aikana saadaan lopullisia todisteita kyseisen hoidon hyödystä tai hyödyttömyydestä. Potilaan tietoon perustuvan suostumuksen tulee aina olla läsnä.

kaikki tähän mennessä käsitellyt kysymykset liittyvät kokeen sisäiseen pätevyyteen. Satunnaistettujen tutkimusten levittäminen ja niiden käyttö standardina lääkkeiden terapeuttisen tehokkuuden osoittamiseksi on johtanut siihen, että ennen uusien terapeuttisten aineiden käyttöönottoa kliiniseen käytäntöön on ollut saatavilla laadukasta tieteellistä näyttöä. Toinen keskeinen keskustelunaihe on kuitenkin mahdollisuus yleistää tutkimustuloksia. Tutkimuksen ulkoinen validiteetti tarkoittaa mahdollisuutta yleistää tutkitun näytteen tulokset muihin näytteisiin, tutkittavan kohdepopulaation ulkopuolelle. Siihen liittyy myös potilaskohtaisia ja etnokulttuurisia eroja, vakavuustekijöitä sekä kustannus-hyöty-suhdetta, riskejä, infrastruktuuria ja niin edelleen koskevia näkökohtia. Nämä seikat ovat perusteltuja vasta tutkimuksen sisäisen pätevyyden toteamisen jälkeen.

1. Pocock SJ. Kliiniset Tutkimukset. Käytännöllinen Lähestymistapa. Brisbane: John Wiley & Sons, 1989.

2. Pereira MG. Epidemiologia, Teoriae prática. Rio de Janeiro: Guanabara Koogan, 1995.

3. Feinstein AR. Kliininen Epidemiologia. Kliinisen tutkimuksen Arkkitehtuuri. Philadelphia: WB Saunders, 1985.

4. Fletcher RH, Fletcher SW, Wagner EH. Epidemiologia Clínica: Bases Científicas da Conduta Médica. Porto Alegre: Artes Médicas, 1989.

5. Sackett DL, Haynes RB, Guyatt GH, Tugwell. Kliininen epidemiologia: kliinisen lääketieteen Perustiede. 2. Boston: Little Brown, 1991.

6. Näyttöön Perustuvan Lääketieteen Työryhmä. How to use an article about therapy or prevention, 1998.

7. Yusuf S, Wittes J, Friedman L. Overview of results of randomized clinical trials in heart disease. JAMA 1988; 260: 2088-93.

8. GISSI-3-lisinopriilin ja transdermaalisen glyseriinitrinitraatin vaikutukset yksinään ja yhdessä 6 viikon kuolleisuuteen ja kammion toimintaan akuutin sydäninfarktin jälkeen. Lancet 1994; 343: 1115-221.

9. ISIS-2 Collaborative Group-satunnaistettu tutkimus suonensisäisestä streptokinaasista, oraalisesta aspiriinista, molemmista tai kummastakaan 17187 epäillyn akuutin sydäninfarktin tapauksessa. Lancet 1988: 349-60.

10. Yusuf S, Wittes J, Probstfield J, Tyroler H. hoidon vaikutusten analysointi ja tulkinta satunnaistettujen kliinisten tutkimusten potilasryhmissä. JAMA 1991; 266: 93-8.

11. GREAT Group-toteutettavuus, turvallisuus ja teho domiciliary trombolysis Yleislääkärit: Grampian Region Early Anistreplase tutkimus. Br Med J 1992; 305: 548-53.

12. Conselho Regional de Medicina do Estado do Rio de Janeiro-código de Ética Médica. Legislação dos Conselhos de Medicina, 1988.

13. Conselho Nacional de Saúde – normas de Pesquisa envolvendo Seres Humanos. Naudanliha. CNS 196/96. Brasília: Ministério da Saúde, 1996.