mikä on mitokondrioiden toimintahäiriö?

jokaiselle yläkoulun biologian opiskelijalle kerrotaan samat valheet.

no, ehkä on reilumpaa sanoa samaa, ”incredible oversimplifications of the truth”.

biologiassa 101 minulle kerrottiin, että tuma on ”solun aivot”, kalvo on ”solun Seinä” ja mitokondriot ”solun voimalaitos”.

kennon voimalaitos…

*cringe!*

puhutaan mitokondrioiden monista toiminnoista kehossa, mitokondrioiden toimintahäiriöistä ja siitä, miten in vitro-biotestit auttavat varmistamaan lääkkeiden turvallisuuden.

mitä mitokondriot tekevät elimistössä?

mitokondriot tuottavat yli 90% elimistön energiasta adenosiinitrifosfaatin (ATP) muodossa. ATP vapauttaa energiaa hajotessaan. Tämä energia on elintärkeää ylläpitää elämää ja tukea terveen elimen toimintaa. Kehon tärkeimmät energiankuluttajat ovat aivot, lihakset, maksa, munuaiset, ruoansulatuskanava, sydän ja keuhkot. Niin tärkeä kuin tämä rooli onkin, mitokondriot ovat avaintekijöitä myös monissa muissa kehon prosesseissa (katso alla oleva kaavio).

mitokondrion tekemiseen tarvitaan noin 3 000 geeniä (vain noin 3% mitokondrion tekemiseen tarvittavista geeneistä on varattu ATP: n tuotantoon, muuten). Yli 95% näistä geeneistä osallistuu edellä kuvattuihin prosesseihin, mukaan lukien useimmat tärkeimmät solujen metaboliareitit, pyrimidiinin biosynteesin nopeutta rajoittavien entsyymien tuotanto (dihydroorotaattidehydrogenaasi) ja hemisynteesi (d-amino levuliinihapposyntetaasi), jota tarvitaan hemoglobiinin ja välittäjäaineen metaboliaan.

kuten voitte kuvitella yllä olevasta mitokondrioiden toimintojen runsaudesta, mitokondrioiden toimintahäiriö (KS.alla) voi johtaa merkittäviin terveysongelmiin, jotka vaikuttavat moniin elimistön järjestelmiin. Vakavimmillaan se voi aiheuttaa jopa elinten toimintahäiriöitä ja kuoleman.

mikä on mitokondrioiden toimintahäiriö?

yksinkertaisesti mitokondrioiden toimintahäiriö tai mitokondrioiden toimintahäiriö on mitokondrioiden toimimattomuus normaalisti. Kun mitokondriot eivät täytä kehon energiantarpeita, tämän vajaatoiminnan oireita syntyy. Näitä ovat: kohtaukset, aivohalvauksia, merkittäviä kehitysviiveitä, sydämen ja munuaisten ongelmia, ongelmia puhe, näkö, ruoansulatus, kävely sekä monia muita oireita. Tätä voi olla vaikea diagnosoida, koska monet näistä oireista ovat päällekkäisiä muiden sairauksien kanssa. Niinpä mitokondriotautia epäillään yleensä vain, jos se vaikuttaa kolmeen tai useampaan elimeen.

vaikka mitokondrioiden toimintahäiriö tunnetaan ensisijaisesti sen roolista mitokondriosairauksissa, sen on todettu olevan merkittävä tekijä monissa sairauksissa ja häiriöissä, mukaan lukien hermoston rappeutumissairaudet (kuten ALS, Parkinsonin tauti ja Alzheimerin tauti), kardiomyopatiat, metabolinen oireyhtymä, syöpä ja lihavuus.

mikä aiheuttaa mitokondrioiden toimintahäiriöitä?

fysiologisella tasolla mitokondrioiden toimintahäiriö johtuu altistumisesta tietyille ympäristötekijöille (kuten tietyille lääkeaineille, työkemikaaleille ja tupakansavulle) tai geneettisistä poikkeavuuksista (sekä mitokondrioiden että ydin-DNA: n osalta).

ympäristötekijöitä ovat muun muassa tietyt lääkeaineet, ilmansaasteet ja hiukkaset, tietyt ammattikemikaalit ja muut perimän muutoksia aiheuttavat aineet.

solutasolla mitokondrioiden toimintahäiriöitä aiheuttavat:

(1) sisäisen mitokondriokalvon sähköisen ja kemiallisen transmembraanipotentiaalin pieneneminen

(2) elektroninsiirtoketjun epäasianmukainen toiminta

tai

(3) kriittisten metaboliittien heikentynyt kulkeutuminen mitokondrioihin

edellä mainitut vaikuttavat: solusykliin, aineenvaihduntaan, solujen elinkelpoisuuteen, geenien säätelyyn ja muihin solun kasvun ja eloonjäämisen keskeisiin näkökohtiin.

yleinen harhaluulo on, että koska perimme mitokondrio-DNA: n äitimme geneettisestä mitokondriosairaudesta, se periytyy vain äidiltämme. Geneettinen mutaatio sisältää kuitenkin sekä mitokondrion että ydin-DNA: n mutaatiot. Mitokondriosairaudet voivat vaikuttaa mihin tahansa elinjärjestelmään, ilmaantua missä iässä tahansa, ja riippuen siitä, missä DNA: ssamme mutatoitunut geeni on, ne periytyvät autosomista, X-kromosomista tai maternaalisesti. Toistaiseksi parannuskeinoa ei ole ja hoidot tähtäävät vain oireiden hoitoon.

mitokondrioiden toimintahäiriöt ja lääkkeet

selventämiseksi lääkkeillä tarkoitetaan lääkärin määräämiä, ei laittomia.

miksi erityisesti mitokondriomme saattavat olla herkkiä lääkkeille, on mielenkiintoinen kysymys. Joskus kutsutaan” Kanariansaaret hiilikaivoksessa”, mitokondriot näyttävät olevan erityisen herkkiä tiettyjä lääkkeitä erityisesti. Näitä ovat muun muassa mikrobilääkkeet. Mitokondrioiden esi-isillä voi olla osuutta asiaan. Mitokondrioilla on bakteeriperäinen kantamuoto, eli ne ilmestyivät bakteereihin ensimmäisen kerran jo hyvissä ajoin ennen ihmisen olemassaoloa. Tämä saattaa selittää, miksi mitokondriot ovat herkkiä mikrobilääkkeille: se on niiden geeneissä (melko kirjaimellisesti). Esimerkiksi tietyt mikrobilääkkeet toimivat lohkomalla mikrobien ribosomeja. On oletettu, että lääke myrkyllisyys voi monissa tapauksissa johtua vaurioita solumme mitokondriot joka johtaa lukuisia oireita ja häiriöitä.

turvallisempien lääkkeiden kehittäminen: Mitokondriomääritykset

spesifisten ja herkkien in vitro-määritysten käyttö varhaisessa lääkekehityksessä auttaa tutkijoita havaitsemaan yhdisteitä, jotka vaikuttavat negatiivisesti mitokondrioiden toimintaan. Tämä mahdollistaa tutkijoiden tunnistaa huumeiden aiheuttama mitokondriotoksisuus varhaisessa kehitysprosessissa ja varmistaa lääkkeiden, jotka saavuttavat vaiheen kliinisissä tutkimuksissa ovat turvallisia. Tällaisilla määrityksillä mitataan sytotoksisuutta ja soluväliaineenvaihduntaa huumeseulonnan apuna. Esimerkkinä on biosensorit. Geneettisesti koodattuja biosensoreita voidaan sisällyttää erilaisiin solulinjoihin, mukaan lukien immortalisoidut syöpäsolut, kasvaimet, indusoitavat pluripotentit kantasolut (iPSCs) ja iPSC-johdetut solut. TempoMito™ on esimerkki geneettisesti koodatusta biosensorista. Se mittaa mitokondrioiden kalsiumin vaihtelua mitokondrioiden toimintahäiriöiden havaitsemiseksi. Mitokondrioiden toimintahäiriöitä voidaan mitata myös epäsuorasti mittaamalla solujen ATP-tuotantoa TempoATP™ – tekniikalla.