Mitokondriosairauksien kliiniset oireet: yleiskatsaus

Mitokondriosairaudet ovat heterogeenisiä ja monimuotoisia, ja niitä voi esiintyä missä iässä tahansa. Kliiniset piirteet voivat vaihdella akuutista henkeä uhkaavasta aineenvaihdunnan häiriintymisestä ajoittaisiin tai episodisiin kriiseihin, joista toipuu osittain, asteittaisempaan neurokehityksen vähenemiseen tai taantumiseen.

elinten osallistuminen voi olla yksittäistä, mutta se kehittyy usein monijärjestelmäsairaudeksi. Lapsipotilaiden ja aikuisten mitokondriosairauksien yleisten ominaisuuksien ja joidenkin tyypillisten kliinisten oireiden ymmärtäminen voi auttaa perhelääkäreitä palvelemaan potilaitaan paremmin.

lasten ja aikuisten taudin yleispiirteet
lapsuuden mitokondriotauti on tyypillisesti aikuisiän tautia vakavampi ja sisältää eteneviä neurologisia, sydämen ja maksan toimintahäiriöitä. Lapsipotilaiden mitokondriosairauksissa voi esiintyä laaja kirjo löydöksiä, kuten letargiaa, hypotoniaa, menestymättömyyttä, kouristuksia, kardiomyopatiaa, kuuroutta, sokeutta, liikehäiriöitä ja maitohappoasidoosia.

lääkärien epäilyindeksin on pysyttävä korkeana, kun näitä oireita esiintyy. Lähete kolmannen asteen hoitokeskukseen mahdollisen mitokondriosairauden arvioimiseksi voi olla peräisin kaikilta terveydenhuollon tasoilta ja sisältää perhelääkäreitä, lastenlääkäreitä tai alispesialisteja lääketieteellisestä genetiikasta, neurologiasta, kardiologiasta, endokrinologiasta tai lapsen ja lapsen kehityksestä.

suvussa esiintynyt sairaus voi viitata maternaalisesti periytyvään mitokondriotautiin, mutta sairauden ilmentyminen voi vaihdella suuresti perheenjäsenten välillä. Diagnoosi on usein haastava, ja on ehdotettu useita algoritmeja erityisesti kuvaamaan oireita, jotka voivat olla näkyvämpiä lapsilla.

aikuisiän mitokondriosairaus ilmenee usein hienovaraisemmin. Tauti voi ilmetä ensimmäistä kertaa aikuisiällä tai se voidaan tunnistaa ensimmäisen kerran aikuisiällä sen jälkeen, kun oireet juontavat juurensa lapsuudesta. Aikuisiän mitokondriosairaus on tyypillisesti etenevä monijärjestelmäsairaus.

myös potilailla, joilla esiintyy oireita pääasiassa yhdessä elinjärjestelmässä (kuten myopatia), fyysisen tutkimuksen ja laboratorioarvioinnin perusteella saadaan usein näyttöä monijärjestelmään osallistumisesta. Vaikka aikuisilla, joilla on mitokondriosairaus, voi esiintyä löydöksiä, jotka ovat tyypillisiä tyypilliselle oireyhtymälle, yleisemmin ne eivät.

Mitokondriotauti tulee ottaa huomioon, jos potilaalla on alla kuvattuja tyypillisiä kliinisiä oireita ja niihin liittyy yksi tai useampi seuraavista:: (a) osallistuminen useita elinjärjestelmiä ja/tai (b) epätavallinen vakavuus (ts.varhainen puhkeaminen taudin etenemistä ajan) ja/tai (C) äidin periytyminen malli.

kliiniset oireet
Mitokondriotauti kuvattiin ensimmäisen kerran potilailla, joilla oli tunnistettavia kliinisten piirteiden tähdistöjä, joiden myöhemmin osoitettiin liittyvän mitokondrioiden toimintaan vaikuttaviin geenivirheisiin. Osittainen luettelo näistä oireyhtymistä on oheisessa taulukossa. On kuitenkin huomattava, että suurin osa potilaista, joilla on mitokondriosairaus, ei esiinny näitä helposti tunnistettavia ominaisuuksia, ja siksi lääkäreillä on oltava korkea epäilys, kun otetaan huomioon mitokondrioiden toimintahäiriön mahdollisuus potilailla, joilla ei ole syndromia esityksiä, erityisesti ne, joihin liittyy seuraavat järjestelmät.

keskushermosto / ääreishermosto
Mitokondriotaudin tyypillisiä lapsipotilaiden oireita ovat kehitysviive tai regressio, kouristukset ja liikehäiriöt. Tyypillisiä aikuisiän oireita ovat aivoinfarkti tai aivoinfarktin kaltaiset jaksot. Perifeerinen neuropatia, joka voi oireilla tai havaita vain lääkärintarkastuksessa tai hermojen johtumistutkimuksissa, on myös usein ilmenevä mitokondriosairaus.

näköjärjestelmä ja kuulojärjestelmä
sensorineuraalinen kuurous (erityisesti silloin, kun se alkaa varhain) on yleinen sisäkorvan toimintahäiriöstä johtuvien mitokondrioiden häiriöiden ilmentymä yhdessä kallon hermo VIII: n toimintahäiriön kanssa. Koska silmälihaksilla on suurin mitokondrioiden tiheys minkä tahansa lihaksen solua kohti ja siten käyttävät suurta määrää adenosiinitrifosfaattia (ATP), mitokondrioiden silmätautien ilmenemismuodot ovat yleisiä.

luustolihaksista johtuvia yleisiä silmäoireita ovat etenevä ulkoinen oftalmoplegia ja ptoosi, kuten oheinen kuva osoittaa. Verkkokalvon soluihin voi vaikuttaa pigmentaarinen retinopatia. Hermobanglion-kerroksisoluihin vaikuttavat erityisesti tietyt mitokondriosairaudet, jotka johtavat kivuttomaan peräkkäiseen näöntarkkuuden menetykseen, jota seuraa näköaistin surkastuminen.

neuromuskulaarinen järjestelmä
luurankolihasten ilmentymät ovat yleisimpiä mitokondriotaudin ilmentymiä. Oireet voivat vaihdella suhteellisen epäspesifisestä liikunta-intoleranssista tai liikunnan aiheuttamasta lihassärkystä lihasten kuihtumiseen tai pääasiassa proksimaalisen jakauman heikkouteen. Kaikkia oireita pahentaa tulehduksellinen stressi, joten potilaat voivat ilmoittaa pitkittyneistä toipumisajoista pienten rasitusten, kuten sairauden tai nukutuksen jälkeen.

sydän-ja verisuonijärjestelmä
sydänsairauksien oireet vaihtelevat sydämen johtumishäiriöstä alttiuteen rytmihäiriöihin tai Wolff-Parkinson-Whiten oireyhtymän kehittymiseen. Vaikeammat muodot liittyvät metaboliseen kardiomyopatiaan, joka voi olla hypertrofinen tai laajentunut.

ruoansulatuskanava
sileä lihaskudos, autonominen hermosto ja enteraalinen hermopunos voivat kaikki vaikuttaa, mikä johtaa ruoansulatuskanavassa ilmeneviin oireisiin eli peristaltiikan häiriöihin.

tyypillisiä oireita ovat viivästynyt mahalaukun tyhjeneminen, johon liittyy pahoinvointia ja oksentelua, ummetusta, ripulia ja suoliston valetukoksia. Myös rasvan imeytymishäiriötä ja eksokriinisestä haiman vajaatoiminnasta johtuvaa heikkoa kasvua voi esiintyä.

endokriininen järjestelmä
endokriiniset häiriöt voivat esiintyä lapsuudessa tai ne voivat kehittyä ajan kuluessa ja esiintyä aikuisiällä. Diabetes mellitus, jolla on monimutkainen patofysiologia, voi esiintyä. Vaikka mitokondrioiden toimintahäiriö estää glukoosin stimuloiman insuliinin eritystä, suurimmalla osalla mitokondriotautiin liittyvää diabetesta sairastavista esiintyy tyypin 2 diabeteksen fenotyyppiä.

Tapausesimerkit
tapaukset lastenklinikoiltamme ja aikuispoliklinikoiltamme osoittavat, miten joillakin mitokondriotautia sairastavilla potilailla on epäspesifisiä oireita, kun taas toisilla on tunnistettavien oireyhtymien oireita.

subakuutti nekrotisoiva enkefalopatia (Leighin oireyhtymä)
Leighin oireyhtymä on yksi vaikeimmista mitokondriotaudin lapsipotilaista ilmenemismuodoista.
potilas V-2 perheessä a, perhe, joka on kuvattu muualla tässä teemanumerossa (KS.sukutaulu kuvassa 1 ”Primer on mitokondriosairaus”), syntyi termillä merkitsemättömän raskauden jälkeen.

ensimmäiset huolenaiheet V-2-potilaalla olivat 6 kuukauden iässä, jolloin hänen nähtiin ristivän silmänsä varsinkin väsyneenä. Hän oli hypotoninen ja oli viivästynyt kehityksen virstanpylväitä. Hän istui 8 kuukautta ja käveli vasta 2 vuotta.

hänen puheensa viivästyi ja oli dysartrinen. Ptoosia ja oftalmoplegiaa havaittiin 21/2-vuotiailla. Kohtaukset alkoivat 21/2 vuoden iässä käsivarsien jäykkyytenä, sitten ryppäinä oikeanpuoleista kasvojen nykimistä ja heikkoutta, sitten tuijotusloitsuja, silmien nykimistä ja myoklonisia nykäyksiä. EKG-ja kaikukardiografiatulokset olivat normaalit, mutta pään magneettikuvaus osoitti T2: n poikkeavan hyperintensiteetin eteneviä alueita caudate-ja lentiform-tumissa sekä vasemmassa otsalohkossa.

Magneettiresonanssispektroskopiassa (MRS) havaittiin ajoittaisia epänormaaleja laktaattipiikkejä keskiaivoissa. Lopulta potilas tarvitsi gastrostomiaputkea ravitsemukseen ja joutui käyttämään pyörätuolia etenevän heikkouden vuoksi. Hänen tilansa huononi jatkuvasti, kunnes hän kuoli 8-vuotiaana.

kardiomyopatiassa ja johtumishäiriöissä
sydämeen liittyvissä vioissa voi olla mitokondriotaudin piirteitä sekä aikuisilla että lapsilla.
tyttövauva syntyi mittaamattoman raskaudenaikaisen historian ja synnytyksen jälkeen. Apgarin pisteet olivat kuitenkin alhaiset ja hän tarvitsi tuuletusta synnytyksessä. Hänellä todettiin metabolinen asidoosi, jossa laktaattipitoisuus oli kohonnut 12 mmol/L (normaali < 2, 2), ja hänellä todettiin enkefalopatia.

Aivokuvantaminen osoitti viivästynyttä myelinaatiota, mutta ei aivokuoren poikkeavuuksia. Tyvigangliassa oli jatkuvasti kohonneita laktaattihuippuja. sydämen ultraäänitutkimus osoitti, että kaikki sydämen seinämät olivat hypertrofisia ja ejektiofraktio pieneni.

elämän 9.päivänä hän pysyi enkefalopaattisena ilman spontaaneja hengitysponnistuksia ja kuoli hengityskonetuen loputtua. Sydänbiopsiassa ilmeni huomattava IV-kompleksin (sytokromi C-oksidaasin) puutos, joka periytyy autosomaalisesti resessiivisen geneettisen oireyhtymän kautta.

kohtaukset
kohtaukset voivat olla mitokondriotautia esittelevä piirre sekä aikuisilla että lapsilla. Kun läsnä, kohtaukset voivat olla hankala ja liittyy huono ennuste.

10 kuukauden ikäisellä lapsella todettiin fokaalinen status epilepticus virusinfektion ja aivojen normaalin magneettikuvauksen yhteydessä. Hänen kehityksensä oli ollut aiemmin normaalia, mutta myöhemmin hän osoitti regressiota sekä brutto-että hienomotorisissa taidoissa hypotonialla.

hänellä todettiin 11 kuukauden ikäisenä status epilepticus-sairaus, johon liittyi kohonneita maksaentsyymiarvoja. 27 kuukauden ikäisenä hän ei menestynyt, ja hänellä todettiin vatsan pullistumista, askitesta, keltaisuutta, alhainen seerumin albumiini ja kohonnut laktaatti.

aivojen magneettikuvaus osoitti viivästynyttä myelinaatiota ja normaalit MRS-tulokset. Maksabiopsiassa todettiin kirroosi, eikä mitään muuta löydöstä löytynyt. Molekyyli testaus tunnistettu autosomaalinen resessiivinen häiriö geenin (POLG) liittyy Alpers oireyhtymä, tila etenevä neurologinen heikkeneminen, hankala kohtauksia, ja maksasairaus.

epilepsialääkkeistä huolimatta lapsen tila heikkeni edelleen ja kouristuskohtauksia esiintyi yhä useammin, ja hän kuoli 3-vuotiaana.

Mitokondriotaudin Näköoireet
voivat liittyä näköhermon ongelmiin, verkkokalvon toimintahäiriöön tai silmien liikuttamiseen.

eräs 34-vuotias nainen tutki lievää ptoosia ja hänellä todettiin krooninen etenevä ulkoinen oftalmoplegia (cpeo). Hän kertoi 20-vuotisesta väsymykseen liittyvästä diplopiasta. Hänet ohjattiin neurologille, joka havaitsi lievää heikkoutta hänen hartialihaksissaan, hauiksissaan ja niskan koukistajalihaksissaan. Lihasbiopsia paljasti mitokondrion DNA: ssa poiston, joka vahvisti mitokondrioiden CPEO-diagnoosin.

aivohalvaus ja aivoinfarktin kaltaiset jaksot
aivohalvaus ja aivoinfarktin kaltaiset jaksot (aivokudoksen iskeeminen nekroosi ilman verisuonten tukkeutumista) ovat mitokondriotaudin ainutlaatuinen piirre.

vakaalla potilaalla, jolla oli pitkäaikainen sensorineuraalinen kuulonalenema ja hyvin hallinnassa oleva tyypin 2 diabetes, esiintyi akuutisti tyvitumakkeeseen vaikuttavia molemminpuolisia halvauksia. Kuuroudelle ja diabetekselle oli äidin perimä.

konsultoiva geneetikko tunnisti maternaalisesti periytyvän diabeteksen, kuurouden ja aivohalvauksen kaltaisten jaksojen yhteyden Melas-oireyhtymälle tyypilliseksi. Diagnostiset testit vahvistivat kliinisen vaikutelman. Tällä Herralla oli useita mitokondriotautiin liittyviä aivoinfarktin tyypillisiä piirteitä:

• suhteellisen nuorena (40-luvun puolivälissä).
• Mitokondriosairauden Ekstraneurologiset piirteet (diabetes, sensorineuraalinen kuulonalenema).
* muuta aivohalvauksen syytä ei ole tunnistettu (esim.sydämen embolian tai aivojen ateroskleroosin lähdettä).
* aivohalvauksen esiintyminen aivojen alueella, joka ei vastaa verisuonten jakautumista (bilateraalinen tyvitumakkeiden infarkti).

Exertional myalgia
Exertional myalgia on yleinen mitokondriotaudin oire, erityisesti aikuisilla.
40-vuotias mies, jolla oli rasittavia myalgioita jo 14-vuotiaana. Hän koki väsymystä pienilläkin toimilla, kuten portaiden ylös kävelemisellä, kirjoitusalustan pitelyllä ja kahvipannun täyttämisellä vedellä.

kliinisissä tutkimuksissa on todettu tyypin 2 diabetes ja etenevä nielemishäiriö. Lihas biopsia tehty aikaan Heller esophagomyotomy varten dysfagia (aiheuttama hypertensiivinen alemman ruokatorven sulkijalihaksen) paljasti subsarkoolemmaalinen kertyminen mitokondrioiden ja sytokromi oksidaasi negatiivinen lihassuidut, vahvistaa diagnoosi mitokondrion myopatia.
johtopäätökset
Mitokondriotaudit voivat esiintyä missä iässä tahansa ja oireilla missä tahansa elimessä, mukaan lukien keskushermostossa, näköjärjestelmässä ja neuromuskulaarisessa järjestelmässä. Neurologisia oireita ovat enkefalopatia, kognitiivinen regressio, kouristukset ja perifeerinen neuropatia.

luusto-ja sydänlihassairauksia esiintyy usein, kun taas endokriinisen järjestelmän ilmentymiin kuuluu yleisesti diabetes mellitus.

monijärjestelmään osallistuminen on johtolanka mahdollisen mitokondriosairauden diagnosointiin potilailla, joilla on epäspesifisiä oireita. Jos perhelääkäri, lastenlääkäri tai erikoislääkäri epäilee maternaalisesti periytyvää sairautta, on harkittava lähettämistä kolmannen asteen hoitolaitokseen.

kilpailevat intressit
Ei ilmoitettu.

Tämä artikkeli on vertaisarvioitu.
tohtori Mattman on aikuisten aineenvaihduntasairauksien klinikan konsultti, jonka erityisenä kiinnostuksen kohteena on mitokondriotautia sairastavien potilaiden hoito. Hän on myös kliininen apulaisprofessori patologian ja laboratoriolääketieteen laitoksella UBC: ssä. Tri Sirrs on Vancouverin yleisen sairaalan aikuisten aineenvaihduntasairauksien klinikan lääketieteellinen johtaja. Hän on myös UBC: n endokrinologian osaston kliininen apulaisprofessori. Tri Mezei on konsultoiva neurologi Vancouverin yleisen sairaalan aikuisten metabolisten sairauksien klinikan ja neuromuskulaaristen sairauksien yksikössä sekä kliinisen apulaisprofessori neurologian osastossa Brittiläisen Kolumbian yliopistossa. Tohtori Salvarinova-Zivkovic on kliinikko BC Children ’ s Hospitalin biokemiallisten sairauksien osastolla ja on kliininen apulaisprofessori UBC: n Lastentautien osastolla. Tohtori Alfadhel on kliininen stipendiaatti BC Children ’ s Hospitalin biokemiallisessa kliinisessä Tautipalvelussa. Tohtori Lillquist on BC Children ’ s Hospitalin biokemiallisten sairauksien osaston lastenlääkäri ja UBC: n lastentautien osaston kliininen apulaisprofessori.