Nitroderm TTS 5/Nitroderm TTS 10

farmakologia: farmakodynamiikka: nitroglyseriini rentouttaa sileää lihasta koko kehossa. Verisuonistossa se vaikuttaa pääasiassa systeemisiin laskimoihin ja accessorily suuriin sepelvaltimoihin.
nitroglyseriini pieninä annoksina bioaktivoituu mitokondriaalialdehydidehydrogenaasin vaikutuksesta ja muuttuu nitriiteiksi ja denitratuiksi metaboliiteiksi (1, 2-glyseryylidinitraatti, 1-3-glyseryylidinitraatti) glutationiriippuvaisen orgaanisen nitraattireduktaasin vaikutuksesta. Nitriitti aktivoituu edelleen sytokromioksidaasilla tai happamalla disproportiolla intermembraanitilassa (H+), jolloin saadaan lopulta typpioksidia (NO) tai sukulaislajia, jotka aktivoivat liukoista guanylyylisyklaasia ja käynnistävät syklisen guanosiinimonofosfaatin (cGMP) signaloinnin cGMP-riippuvaisen proteiinikinaasin kautta, mikä aiheuttaa relaksaatiota. Suurina annoksina glyseryylidinitraatti, mononitraatti ja nitroglyseriini bioaktivoituvat P450-entsyymin (- entsyymien) vaikutuksesta sileässä endoplasmaisessa retikulaatissa, joka tuottaa suoraan no: ta, joka aiheuttaa relaksaatiota.
angina pectoriksessa nitroglyseriinin keskeinen vaikutusmekanismi on laskimokapasitanssin (laskimoiden yhdistymisen) lisääntyminen, joka johtaa veren paluun vähentymiseen sydämeen. Tämä alentaa vasemman kammion loppudiastolista painetta (preload) ja siten täyttömäärää, mikä puolestaan alentaa sydänlihaksen hapentarvetta levossa ja erityisesti harjoituksen aikana, mikä parantaa harjoituskapasiteettia.
sepelvaltimoiden verenkierrossa nitroglyseriini laajentaa sekä ulkokonduktanssia että pieniä vastussuonia. Lääke näyttää uudelleenjakavan sepelvaltimoiden verenvirtauksen iskeemiseen subendokardiumiin laajentamalla selektiivisesti suuria epikardiaalisia verisuonia. Se voi myös laajentaa eksentrisen aterooman aiheuttamia stenooseja. Lisäksi nitroglyseriini rentouttaa vasospasmia, joko spontaanisti tai ergonoviinin indusoimana.
nitroglyseriini laajentaa annosriippuvaisesti arteriolista verisuonistoa, mikä alentaa systeemistä verisuonten vastusta (jälkikuormitusta) ja vasemman kammion systolista seinämän jännitystä ja vähentää edelleen sydänlihaksen hapenkulutusta.
useimpien kroonisesti käytettyjen lääkkeiden annosteluohjeet tähtäävät pitoisuuksiin plasmassa, jotka jatkuvasti ylittävät minimaalisen tehokkaan pitoisuuden, mutta tämä strategia ei todennäköisesti sovi orgaanisille nitraateille. Vaikka jotkin hyvin kontrolloidut kliiniset tutkimukset, joissa käytettiin rasituksen sietokykyä, osoittivat, että teho säilyy, kun laastareita käytetään jatkuvasti, useimmat niistä raportoivat toleranssin kehittymisestä (eli vaikutuksen heikkenemisestä rasituskokeella mitattuna) ensimmäisen päivän aikana. Kuten farmakologisista syistä voidaan olettaa, toleranssia havaitaan myös suurilla transdermaalisilla annoksilla, jotka ylittävät 4 mg / h.
orgaanisten nitraattien teho palautuu nitraattivapaan jakson jälkeen. Lyhintä lääkkeetöntä aikaväliä, joka riittää vasteen palauttamiseen, ei ole määritelty. 8-12 tunnin intervallien tiedetään olevan riittäviä, lyhyempiä intervalleja ei ole täysin tutkittu. Kun sitä annetaan jaksottaisen hoito-ohjelman mukaan, Nitroderm TTS-annokset, jotka antavat 0, 4-0, 8 mg/h (20-40 cm2), ovat osoittaneet lisääntyneen liikuntakyvyn 8-12 tuntia.
kontrolloidut kliiniset tutkimustulokset viittaavat siihen, että nitraattien ajoittaiseen käyttöön voi liittyä liikunnan sietokyvyn aleneminen verrattuna lumelääkkeeseen nitraattivapaan jakson viimeisen osan aikana; tämän havainnon kliinistä merkitystä ei tunneta (KS.varotoimet).
kroonisessa sydämen vajaatoiminnassa nitroglyseriinin venodilatorinen vaikutus alentaa kohonnutta vasemman kammion täyttöpainetta samalla kun sydämen teho säilyy tai kasvaa hieman. Tässä indikaatiossa nitroglyseriinin suotuisat vaikutukset rajoittuvat vakavaan sydämen vajaatoimintaan, jossa on pääasiallisia oireita keuhkolaskimoiden ruuhkautumisesta johtuen vasemman kammion täyttöpaineen voimakkaasta kasvusta. Jos halutaan parantaa aivohalvauksen määrää, suositellaan yhdistelmähoitoa valtimoiden vasodilataattorilla, kuten hydralatsiinilla.
kliiniset tutkimukset: Nitroderm TTS on vakiintunut valmiste.
farmakokinetiikka: nitroglyseriini TTS: imeytyminen: Nitroderm TTS-valmisteen kerta-annostelun jälkeen nitroglyseriinin pitoisuus plasmassa saavuttaa tasannevaiheen 2 tunnissa, mikä säilyy suositeltuna annosteluaikana. Tämän tasanteen korkeus on suoraan verrannollinen systeemin lääkeaineiden vapautusalueen kokoon. Samat plasmapitoisuudet saavutetaan riippumatta siitä, kohdistuuko järjestelmä olkavarren, lantion tai rintakehän ihoon. Tasot laskevat nopeasti laastarin poistamisen jälkeen. Kertymistä ei tapahdu käytettäessä Nitroderm TTS-valmistetta toistuvasti.
nitroglyseriini: Distribution: Plasman proteiineihin sitoutuva fraktio on 61-64%, nitroglyseriinille 23% ja 11% 1, 2-glyseryylidinitraatille ja 1, 3-glyseryylidinitraatille.
metabolia: vaikuttava aine biotransformoituu nopeasti glyseryylidinitraateiksi ja mononitraateiksi) glutationista riippuvaisen orgaanisen nitraattireduktaasin vaikutuksesta maksassa. Lisäksi, ja todennäköisesti vielä tärkeämpää, in vitro-tutkimukset ovat osoittaneet, että ihmisen punasolujen biotransformaatio tapahtuu myös sulfhydryylistä riippuvaisen entsymaattisen prosessin ja yhteisvaikutuksen kautta alentuneen hemoglobiinin kanssa. Anemiaa sairastavien potilaiden hoidossa on siksi noudatettava varovaisuutta.
eläinkokeissa on havaittu, että ekstrahepaattiset verisuonikudokset (reisilaskimo, Alaonttolaskimo, aortta) ovat myös tärkeässä roolissa nitroglyseriinin metaboliassa, mikä on sopusoinnussa nitraattien aiheuttaman suuren systeemisen puhdistuman kanssa. On myös osoitettu in vitro, että nitroglyseriinin biotransformaatio tapahtuu samanaikaisesti verisuonten sileän lihaksen relaksaation kanssa.; tämä havainto on yhtäpitävä sen hypoteesin kanssa, että nitroglyseriinin biotransformaatio osallistuu nitroglyseriinin aiheuttaman vasodilataation mekanismiin.
erittyminen: nitroglyseriini erittyy munuaisten kautta dinitraatti-ja mononitraattimetaboliitteina, glukuronidikonjugaatteina ja glyserolina. Nitroglyseriinin, 1,2-glyseryylidinitraatin ja glyseryylimononitraattien eliminaation puoliintumisajat ovat vastaavasti 10, 30-60, 5-6 minuuttia.
Toxicology: Non-clinical Safety Data: mutageenisuus: standardoidut mutageenisuustestit antoivat ristiriitaisia tuloksia in vitro. Soluviljely ja in vivo-tutkimukset eivät osoittaneet mitään näyttöä nitroglyseriinin mutageenisesta aktiivisuudesta, minkä vuoksi sen käyttöä ei pidetä genotoksisena ihmisen kannalta merkityksellisillä altistuksilla.
karsinogeenisuus: jyrsijöillä tehdyt Ruokavaliotutkimukset johtivat päätelmään, että nitroglyseriinillä ei ole ihmisen terapeuttiselle annosalueelle merkittäviä karsinogeenisia vaikutuksia.
Lisääntymistoksisuus: nitroglyseriinillä ei ole tehty eläinten teratologisia tutkimuksia ihon läpi.
rotilla ja kaniineilla on tehty tavanomaisia lisääntymistutkimuksia, joissa nitroglyseriiniä annetaan suun kautta, laskimoon, vatsaonteloon ja ihon kautta (voiteena).
nitroglyseriinillä ei todettu teratogeenisuutta näillä eläimillä.