PMC

kommentaarit

Ahn et al: n tutkimus. osoittaa jälleen kerran, että kliinikkojen kaikki tuntemat tosiasiat, kun niitä pohditaan tarkemmin, eivät yksinkertaisesti ehkä pidä paikkaansa, kuten huolellisesti kerätyt tieteelliset todisteet osoittavat. Kaikki lääkärit tietävät, että fenytoiinin puoliintumisaika on yleensä noin 22 tuntia ja että fenytoiinin jakautumistilavuus on noin 0, 75 L/kg (1,2). Nämä oletukset ohjaavat kliinisiä päätöksiä, kuten fenytoiinin suositellun vuorokausiannoksen tiheyttä ja annostusmuutosten laskemista tavoiteltujen seerumipitoisuuksien saavuttamiseksi.

vanhemmassa kirjallisuudessa fenytoiinin farmakokinetiikkaa koskevia tutkimuksia edustavat suurelta osin akuutin eikä vakaan tilan tutkimukset, joissa käytetään usein pieniä annoksia, jotka todennäköisemmin liittyvät lyhyempään puoliintumisaikaan. Lisäksi vanhimpaan ikäryhmään (eli yli 84-vuotiaisiin) kuuluvilla potilailla on vähän tutkimuksia, joissa lääkeaineenvaihdunta voi muuttua.

fenytoiinia koskevissa uudemmissa tutkimuksissa on keskitytty potilasaineiston ja yksittäisten lääkeaineenvaihdunnan eroihin, usein kroonisen huumeidenkäytön aikana. Farmakogeneettisiä vaikutuksia lääkeainemetaboliaan arvostetaan nykyään laajalti, ja sytokromi P450 2C19 (CYP2C19) – geenin polymorfismit aiheuttavat suurimman yksilökohtaisen vaihtelun fenytoiinin käsittelyssä (3). Erityisryhmissä farmakokinetiikka vaihtelee merkittävästi. Esimerkiksi potilailla, joilla on vakava, akuutti traumaattinen aivovamma, on todettu kliinisesti merkittäviä subakuutteja fenytoiinin aineenvaihdunnassa, ja Vmax-arvojen (metabolian maksiminopeus) erot ovat 400% ensimmäisten 2 viikon aikana traumasta (4). Myös fenytoiinin keskimääräisten vapaiden fraktioiden merkittävää, nopeaa posttraumaattista nousua 1. päivänä 17 prosentista 10.päivänä 24 prosenttiin on dokumentoitu (4). Muutokset raskauden aikana ovat hyvin tiedossa (5).

Ahn et al. ammentaa kahdesta ihmisryhmästä kroonisesta fenytoiinihoidosta: yleensä yhteisössä asuvat terveet ihmiset ja hoitokodeista tulleet suhteellisen terveet vanhukset. Tutkimukseen otettiin mukaan 18 nuorempaa 18-64-vuotiasta ja 63 vanhempaa koehenkilöä: 45 65-75-vuotiasta, 18 75-84-vuotiasta ja 10 85-vuotiasta tai vanhempaa. Infuusiopäivänä tutkimussuunnitelma salli koehenkilöiden jatkaa tavanomaista fenytoiiniannostaan, mutta 100 mg tavanomaista aamuannostaan korvattiin radioaktiivisella merkityllä fenytoiinilla. Merkitty lääke annettiin laskimoon tai lihakseen, jolloin vältettiin yksilölliset erot maha-suolikanavan lääkkeen imeytymisessä. Vapaita ja sitoutumattomia tasoja mitattiin seuraavien 192 tunnin aikana. Kaikkien potilaiden seerumin kokonaispitoisuus pysyi vakaana, sillä merkityn kerta-annoksen pitoisuus pieneni seuraavien 196 tunnin aikana.

tämän tutkimuksen merkittävät havainnot perustuvat sekä joidenkin fenytoiinin käyttöä vanhuksilla koskevien uskomusten kumoamiseen että muiden tietojen vakuuttavaan vahvistamiseen. Esimerkiksi fenytoiinin puhdistuma (ja siten puoliintumisaika) ei näyttänyt muuttuvan merkitsevästi aikuisiän aikana, vaikka vanhemmat tutkimukset olivat osoittaneet, että ikään liittyvät farmakokineettiset muutokset vaativat pienempää annostusta vanhuksilla. Sen sijaan Ahn: n ja kollegoiden tutkimuksessa fenytoiinin puhdistuma väheni dramaattisesti kaikenikäisillä koehenkilöillä, joilla lääkkeen alkuperäinen pitoisuus seerumissa oli suurempi. Kun pitoisuus seerumissa oli 5 g / dL, keskimääräinen puoliintumisaika oli 23, 3 tuntia, kun taas pitoisuudella 25 g/dL puoliintumisaika nousi 68, 5 tuntiin. Tämä havainto viittaa siihen, että fenytoiinin ottaminen kerran päivässä on kohtuullista ja että Uuden seerumitason saavuttaminen annoksen muutoksen jälkeen voi kestää 2 viikkoa tai kauemmin. Tutkimus osoitti, että fenytoiinin jakautumistilavuus ei muuttunut eliniän aikana ja että se on lähempänä 0, 894: ää kuin standarditeksteissä mainittua 0, 7 L/kg. Samoin lääkkeen sitoutumaton osuus näytti ikääntyessä pysyvän vakaana vastoin yleistä viisautta, joka ennustaa alhaisempia seerumin valkuaispitoisuuksia (ja siten korkeampia fenytoiinin vapaita fraktioita) vanhuksilla (6).

tämän tutkimuksen suunnittelu saattaa kuitenkin rajoittaa sen löydösten sovellettavuutta päivittäiseen kliiniseen käytäntöön, koska merkittävä hyötyosuuskysymys sivuutettiin käyttämällä merkityn lääkkeen parenteraalista annostelua. Vaikka tutkimus osoittaa vakuuttavasti fenytoiinin puhdistuman ja jakautumistilavuuden stabiilisuuden, kysymykseen suun kautta otettavan lääkkeen imeytymisen mahdollisista muutoksista iän myötä ei ole vielä saatu vastausta. Lisäksi osa tutkittavista on poimittu valikoidusta hoitokodin asukkaiden joukosta,eikä näiden asukkaiden suhteellista osuutta kussakin tutkitussa ikäryhmässä ole kerrottu. Iäkkäät koehenkilöt seulottiin siten, että mukaan otettiin vain ne, joiden katsottiin olevan ”suhteellisen terveitä”, mikä on määrittelemätön termi ryhmälle, johon kuuluu ainakin joitakin henkilöitä, jotka eivät pysty huolehtimaan itsestään yhteisössä. Tutkimuspotilaat eivät käyttäneet lääkkeitä, joilla ”tiedetään olevan yhteisvaikutuksia fenytoiinin kanssa.”Kuten kirjoittajat myöntävät, tämä rajoitus voi rajoittaa heidän havaintojensa sovellettavuutta tyypilliseen epilepsiaa sairastavaan vanhukseen, joka saattaa olla polyharmasiassa tai kärsiä ikään liittyvästä munuaisten tai maksan toiminnan tehottomuudesta.

miten lääkäri voisi reagoida tämän tutkimuksen uusiin havaintoihin? Farmakokineettiset tiedot ainakin tästä suhteellisen terveestä väestöstä tukevat voimakkaasti fenytoiinin käyttöä kerran päivässä missä iässä tahansa, jos niin halutaan. Lisäksi he viittaavat siihen, että fenytoiinin seerumipitoisuuden tarkistaminen aikaisintaan 2 viikon kuluttua annosmuutoksesta joko vanhemmilla tai nuoremmilla aikuisilla aliarvioi muutoksen vaikutuksen. Tulokset tukevat myös suuremman jakautumistilavuuden käyttöä laskettaessa fenytoiinin annostusmuutosten vaikutuksia.

tämän artikkelin julkaisemisesta voi ehkä saada vielä yhden opetuksen: sitä, minkä kaikki kliinikot tietävät, voi olla hyvin vaikea muuttaa. Aiemmassa farmakokineettisessä tutkimuksessa, joka koski sekä nuoria että iäkkäitä aikuisia ja jossa käytettiin lähes samaa tutkimusprotokollaa, havaittiin myös odottamattoman pitkä eliminaation puoliintumisaika kaikenikäisillä aikuisilla (7). Tämä havainto piti paikkansa fenytoiinin (40-50 tuntia) lisäksi myös karbamatsepiinin (21 tuntia verrattuna yleensä mainittuun 12-17 tuntiin) osalta. Samankaltaiset tiedot on mainittu epilepsialääkkeitä koskevassa vanhemmassa, lopullisessa tekstissä (ts.fenytoiinin puoliintumisaika on yli 69 tuntia seerumipitoisuudella 40 mcg/mL), mutta useimmat lääkärit luottavat siihen, mitä kaikki tietävät (8). Ehkä paperi Ahn et al. toimii korjaavana äänenä.