PMC

Keskustelu

hydroksiklorokiini-ja klorokiinimyrkytyksissä johtaa hypokalemiaan ja pidentyneeseen QRS-väliin, mikä johtaa kammiotakykardiaan, natrium-ja kaliumkanavan salpauksesta johtuvaan sydämen ärtyvyyteen . Myös neurotoksisuus, kuten kouristuskohtaukset ja hypotensio, on yleistä. Hydroksiklorokiini – ja klorokiinimyrkytykset ovat suhteellisen harvinaisia USA: ssa; kun mediahuomio on lisääntynyt sen mahdollisessa käytössä COVID-19-taudin hoidossa ja ehkäisemisessä, ennakoimme kuitenkin tahattomien ja tahallisten myrkytysten lisääntyneen. Vaikka sen käyttö on nyt estetty useimmissa COVID-19-tautiin liittyvissä kliinisissä olosuhteissa uudemman tiedon perusteella, kodeissa voi silti olla runsaasti tarjontaa sen suosion vuoksi jo varhain pandemian aikana. Terveydenhuollon tarjoajien tulisi tunnistaa kliiniset piirteet hydroksiklorokiini myrkytys ja ymmärtää lääketieteellisiä toimenpiteitä, jotka parantavat tuloksia näillä mahdollisesti epävakaa potilailla.

hydroksiklorokiini on oraalisesti annettava 4-aminokinoni, joka syntetisoitiin ensin lisäämällä klorokiiniin hydroksyyliryhmä ja osoitettiin eläinmalleissa noin 40% vähemmän myrkylliseksi kuin klorokiini . Koska hydroksiklorokiini on vähemmän toksinen ja sitä on helpommin saatavilla, sitä suositellaan käytettäväksi malarian ja nivelreuman hoidossa. Näillä kahdella lääkkeellä on kuitenkin samanlaiset rakenteelliset, terapeuttiset, farmakokineettiset ja toksikologiset ominaisuudet. Siksi hydroksiklorokiinin pitkäaikaisella käytöllä tai yliannostuksella voi olla hengenvaarallisia sydänlihasta lamaavia vaikutuksia, jotka ovat samanlaisia kuin klorokiinin aiheuttamat vaikutukset . Tämän seurauksena näillä kahdella lääkkeellä on lähes identtiset myrkytyksen kliiniset ominaisuudet, ja suositeltu hoito on sama molemmille lääkkeille . Oraalisen annon jälkeen imeytyminen on nopeaa ja lähes täydellistä; nopea jakautuminen elimistössä johtaa sydän-ja neurotoksisiin vaikutuksiin, jotka kehittyvät jo 30 minuutin kuluttua nauttimisesta. Sillä on suuri jakautumistilavuus (5522 L), se metaboloituu maksassa ja erittyy munuaisten kautta .

hydroksiklorokiini nostaa lysosomaalista pH: ta antigeenia esittelevissä soluissa ja vähentää tietullin kaltaisia reseptorisignaaleja, jotka tekevät siitä houkuttelevan lääkkeen kroonisiin tulehdustiloihin, kuten nivelreumaan. Hydroksiklorokiini estää angiotensiinikonvertaasientsyymi-2: n (ACE2) glykosylaatiota, joka on solun pintareseptori ja jonka uskotaan helpottavan SARS-nCoV-2: n pääsyä soluihin . Äskettäin hydroksiklorokiinin kyky vähentää tämän tulehdusreitin säätelyä oletettiin parantavan eloonjäämistä henkilöillä, joilla on akuutti hengitysvaikeusoireyhtymä (ARDS), jonka aiheuttaa Uusi koronavirus SARS-NCOV-2 . Hydroksiklorokiini vaikuttaa myrkyllisyyteensä salpaamalla sydämen ja aivojen natriumkanavia. Tämä kilpaileva salpaus on voimakas, mikä johtaa sydämen myosyyttien depolarisaatioviiveisiin ja ilmenee laajenevana QRS-kompleksina yli 100 ms EKG: ssä. Suurina annoksina hydroksiklorokiini sitoo myös aivojen natriumkanavia, mikä johtaa epileptisiin kohtauksiin, ja luurankolihaksiin, mikä johtaa heikkouteen. Kuolema tapahtuu kammion rytmihäiriöiden ja hankalien kohtausten asettamisessa.

Laboratorioarvioinnissa on tutkittava muut mahdolliset samanaikaiset lääkeaineet, ja siihen on sisällyttävä perusaineenvaihduntapaneeli, jossa keskitytään kaliumpitoisuuksiin. Hydroksiklorokiini tai klorokiini lääkepitoisuudet eivät ole käytettävissä välittömästi, eivätkä ne auta ohjaamaan hoitoa. Natriumkanavan salpauksen ja hypokalemian vaikutusten arvioimiseksi on otettava EKG. Historia, läsnäolo keskeisiä fyysisiä tentti ominaisuuksia, hypokalemia (U-aallot), pitkittynyt QRS monimutkainen, ja QTc-aika EKG pitäisi kehottaa kliinikko harkita myrkytyksen mahdollisuutta hydroksiklorokiini.

keskivaikean ja vaikean hydroksiklorokiinimyrkytyskeskuksen hoidossa on kaksi vallitsevaa piirrettä. Ensinnäkin, tukihoito ja hengitysteiden hallinta, mukaan lukien IV kristalloidin volyymin elvytys, on tärkeää mahdollistaa hydroksiklorokiinin munuaispuhdistuma. Lisäksi varhainen orotrakeaalinen intubaatio henkilöillä, joilla on lihasheikkous tai kouristuksia, voi parantaa selviytymistä . Henkilöillä, joilla on lievä myrkytys, joka ilmenee lievänä hypokalemiana ja jonkinasteisena QTc-ajan pitenemisenä ilman sedaatiota tai heikkoutta, voi riittää aggressiivinen elintoimintoja tukeva hoito kaliumkorvauksella ja tarkka QTc: n seuranta telemetrialla.

kaliumin korvaaminen tulisi tapahtua kliinisen kuurin varhaisessa vaiheessa, sillä hydroksiklorokiinin ja klorokiinin yliannostukset voivat aiheuttaa syvän hypokalemian. Tämä voi sekoittua ja pahentua, jos natriumbikarbonaatti-infuusiot aloitetaan QRS < 100 ms ja/tai epinefriini-infuusio riittävän systolisen valtimopaineen ylläpitämiseksi. Meidän tapauksessamme vakava hypokalemia edeltää hoidon aloittamista näillä aineilla, mikä tukee edelleen hypokalemian syy-yhteyttä hydroksiklorokiinimyrkytykseen. Useimmat laitokset ovat IV elektrolyytti korvaaminen ohjeet, jotka rajoittavat määrää parenteraalisen kalium korvaaminen tietyn ajanjakson. Perinteiset laskimonsisäiset korvausreitit voivat kuitenkin olla riittämättömiä torjumaan hydroksiklorokiinimyrkytyksen synergististä vaikutusta ja hoidon aiheuttamaa hypokalemiaa; suun kautta otettavaa ylimääräistä kaliumia voidaan tarvita tapauskohtaisesti-yhdessä tiheän seurannan kanssa-sen varmistamiseksi, että seerumin pitoisuudet nousevat riittävästi ja kammioiden rytmihäiriöiden riski minimoidaan (Fig. 1). Myrkytyksen jälkeiseen seurantaan tulee kuulua hyperkalemian arviointi, kun solunsisäisiä kaliumsiirtoja tapahtuu. Suun kautta annettu aktiivihiili voi lisätä hydroksiklorokiinin sappipuhdistumaa ja vähentää toksisuutta, mutta sitä tulee harkita vain, jos potilas on hereillä, valpas ja yhteistyökykyinen . Kouristuskohtaukset, hengityslama tai psyykkisen tilan muutokset voivat johtaa lääkehiilen aspiraatioon. Riskit ja hyödyt on punnittava ennen lääkkeen antamista.

toiseen komponenttiin kuuluu suunnattu hoito SUURIANNOKSISELLA diatsepaamilla ja epinefriinillä laskimoon. Diatsepaamin suositusannos on 1-2 mg/painokilo LASKIMOBOLUKSENA ja sen jälkeen jatkuva infuusio 1-3 mg/kg 24 tunnin ajan . Ehdotettu epinefriiniannos on 0, 25 mikrog/kg/minuutti ja se titrataan systoliseen verenpaineeseen > 90 mmHg . Nämä lääkkeet vaikuttavat suoraan farmakologisiin mekanismeihin, joiden kautta hydroksiklorokiini vaikuttaa toksisuuteensa . Vaikka mekanismi, jolla diatsepaami korjaa hydroksiklorokiinin aiheuttamia sydämen johtumishäiriöitä, on kiistanalainen, klorokiinin yliannostusta koskevat eläinmallit osoittavat, että kun diatsepaamia annetaan, kokoveren klorokiinipitoisuudet nousevat ja sydämen myosyyttipitoisuudet laskevat . Tämä viittaa siihen, että diatsepaami saattaa välittää klorokiinin siirtymistä sydämen natriumkanavista . Toiseksi diatsepaamilla voi olla rytmihäiriöitä estävä vaikutus sitoutumalla sydämen myosyyttisiin GABA-reseptoreihin, vaikka tämä hypoteesi ei selitä, miksi muut bentsodiatsepiinit eivät tehoa klorokiinimyrkytyksen hoidossa . Tästä huolimatta kaksoissokkoutettu, plasebokontrolloitu diatsepaami-infuusiotutkimus verrattuna tavanomaiseen tukihoitoon osoitti, että diatsepaamin lisääminen hoitoon ei muuta Kohtalaista klorokiinimyrkytystä sairastavien potilaiden kulkua . Tutkimuksessa oli mukana vain henkilöitä, joilla oli kohtalainen yliannostus ilman merkittäviä rytmihäiriöitä, kouristuskohtauksia tai hypotensiota ilmaantumishetkellä. On uskottavaa, että vaikeammin myrkytetyillä henkilöillä diatsepaamilla voi olla lisäkuolleisuus-tai sairastuvuushyötyä. Epinefriini lisää inotropiaa ja parantaa sydämen tuotantoa hydroksiklorokiinimyrkytetyssä sydämessä. Koska hydroksiklorokiini jakautuu voimakkaasti ja sitoutuu merkittävästi proteiineihin, se ei voi puhdistua hemodialyysin avulla . Myös laskimonsisäistä lipidiemulsiota (ILE) on ehdotettu hoidoksi toimimalla ”lipidinieluna” ja jakamalla lipofiilinen hydroksiklorokiini kudoksista plasmaan . ILE voi kuitenkin aiheuttaa paradoksaalista vaikutusta vetämällä myrkkyjä suolistosta ja lisäämällä niiden systeemistä verenkiertoa. Koska hemodialyysin ja ILE: n marginaalinen vaikutus on epäselvä, ellei jopa paradoksaalisesti haitallinen, nykyinen konsensus suosittelee niiden käyttöä vastaan, varsinkin jos potilaan tila paranee tai pysyy vakaana standardihoidolla . Tässä tapauksessa leukovoriinin käyttö mahdollisen samanaikaisen metotreksaattimyrkytyksen hoitoon ei vaikuttanut hydroksiklorokiinin farmakodynamiikkaan eikä toksikokinetiikkaan .

kuten suuriannoksisessa euglykoli-insuliinihoidossa kalsiumkanavasalpaajien yliannostuksissa, suurten diatsepaamibolusten ja-infuusioiden aloittaminen voi olla vaikeaa joillekin lääkäreille. Suosittelemme pikaista yhteydenpitoa sairaalan farmaseuttien kanssa ja jatkuvan diatsepaami-infuusion valmistamiseen liittyvien logististen haasteiden tunnistamista. Meidän tapauksessamme määrättiin diatsepaamin jatkuva infuusio annoksella 1 mg / kg 24 tunnin aikana, mutta turvallisuus-ja toiminnalliset näkökohdat otettiin huomioon, mikä pakotti meidät jatkamaan vaihtoehtoista strategiaa, jossa suonensisäisiä 6-annoksia annettaisiin.5 mg diatsepaamia 2 tunnin välein 24 tunnin ajan. Vaikka jatkuva diatsepaami-infuusio on edelleen hoidon standardi, tämä toimenpide ei välttämättä ole käytettävissä useista syistä. Diatsepaamin puoliintumisaika on pitkä (33-45 tuntia), ja sen aktiivinen metaboliitti on nordiatsepaami (puoliintumisaika 87 tuntia), ja laskimonsisäinen valmiste sisältää 40% propyleeniglykolia . Potilaita, jotka tarvitsevat suuria annoksia diatsepaamia, on seurattava maitohappoasidoosin varalta, sillä munuaisten tai maksan vajaatoimintaa sairastavilla potilailla on lisääntynyt riski . Koska diatsepaami on erittäin lipofiilinen, se imeytyy huonosti liuokseen, ja tavalliset muoviset infuusiopussit adsorboivat sen, minkä vuoksi potilaalle annetaan vähemmän lääkkeitä . Laskimonsisäiseen nesteeseen laimentaminen, varsinkin jos se tehdään sängyn vieressä emergentin infuusiotarpeen vuoksi 30 minuutin aikana, voi aiheuttaa lääkkeen saostumista liuoksesta . Diatsepaami-infuusio on siksi todennäköisesti valmistettava laimentamattomana lasipurkissa, jota on harvoin saatavilla . Onneksi tämä tapaus osoittaa, että diatsepaamin ajoittaisilla IV-boluksilla voidaan saavuttaa haluttu tulos QRS-kompleksin ja QTc-ajan parantamisessa ja rytmihäiriöiden ehkäisemisessä.

Jos diatsepaami-injektiota ei ole saatavilla lääkepulan vuoksi tai jos hankinta johtaisi merkittävään hoidon viivästymiseen, voidaan harkita myös fenobarbitaalia . Vaihtoehtoisen bentsodiatsepiinihoidon tehoa HYDROKSIKLOROKIININ yliannostuksen EKG-poikkeavuuksien parantamisessa ei tunneta. Vaikka muita bentsodiatsepiineja, kuten midatsolaamia, voidaan käyttää sedaation aikaansaamiseen intuboiduilla henkilöillä, ei tiedetä, ovatko nämä bentsodiatsepiinit tehokkaita hoidettaessa hydroksiklorokiinimyrkytyksessä kuvattuja sydämen johtumishäiriöitä.

tässä tapauksessa oli useita rajoituksia. Ensinnäkin emme pystyneet saamaan vahvistavaa hydroksiklorokiinitasoa; koska tämä ei auta ohjaamaan kliinistä hoitoa, painopiste oli aggressiivisesti tämän potilaan hallinnassa. Ilman määrällistä tasoa on vaikea määritellä tämän potilaan nielemisen vakavuutta. Kuitenkin kannustamme lääketieteen toksikologit ja lääkärit, jotka kohtaavat yksilöiden hydroksiklorokiini myrkytys hyödyntää fyysinen tentti, laboratorioanalyysi, ja EKG ohjata valinta hoitoja näille potilaille. Toiseksi, emme saaneet kattavaa toksikologista seulaa kuvaamaan muiden lääkkeiden väärinkäyttöä tässä potilaassa. Koimme, että potilaan ja perheen toimittama historia ja hydroksiklorokiinimyrkytykseen sopivat tutkimustulokset olivat riittävän luotettavia hydroksiklorokiinispesifisen hoidon aloittamiseen.

kaiken kaikkiaan tämä tapaus osoittaa hydroksiklorokiinimyrkytyksen nopean tunnistamisen ja hoidon tärkeyden. Odotamme, että kliinikoita voidaan pyytää tunnistamaan ja hallitsemaan tätä toksidromia yhä useammin, koska huomiota hydroksiklorokiini mahdollisena COVID-19-taudin lääkehoitona voi olla suosittu, vaikka kasvava huoli tähän hoitoon liittyvästä lisääntyneestä kuolleisuudesta . Eri maailman johtajat ovat toistuvasti mainostaneet hydroksiklorokiinin käyttöä COVID-19-taudin hoidossa huolimatta siitä, ettei sen käyttöä tukevaa tarkkaa kliinistä tutkimustietoa ole. Maailman johtajien henkilökohtaisilla anekdooteilla voi olla ikävä vaikutus hydroksiklorokiinin käytön edistämiseen COVID-19: n hoidossa ja ehkäisyssä. Sen lisäksi, että HYDROKSIKLOROKIININ käyttö liittyy COVID-19-pandemiaan, on tärkeää tunnistaa ainutlaatuiset klorokiinialtistuksen lähteet, kuten akvaarion puhdistusaineet (klorokiinifosfaatti), ja aloittaa nopea hoito henkilöille, jotka esittävät toksisuutta vastaavia löydöksiä.