PMC
keskustelu
tässä tutkimuksessa vankomysiinin AUC24/MIC mallinnettiin lapsilla, jotka saivat suositeltuja lapsipotilasannoksia 40 mg/kg/vrk tai 60 mg/kg / vrk MIC-arvojen vaihteluvälillä. Analyysissä käytettiin kahta erillistä laskentamenetelmää. Annoksella 40 mg/kg/vrk auc24/MIC-tavoite >400 saavutettiin vain, kun MRSA-isolaattien MIC oli 0, 5 µg/ml. MRSA-isolaatit, joiden MIC on ≥ 1.0, AUC24/MIC oli aina <400 tällä annoksella. Annoksella 60 mg / kg / vrk kyky saavuttaa AUC24/MIC >400 parani huomattavasti, jos MIC oli 1, 0 µg / ml. Mutta jos MIC-arvo oli 2, 0 µg/ml, 60 mg/kg/vrk-annos ennusti silti AUC24 / MIC-arvon selvästi alle 400: n. Molempien menetelmien yleinen yhtäpitävyys tässä tutkimuksessa antaa tulosten pätevyyden.
meidän tutkimuksemme on ensimmäinen, jossa tutkittiin vankomysiinin AUC24 / MIC lasten MRSA-infektion hoidossa. Laajeneva eläin-ja aikuisviihdekirjallisuus viittaa vahvasti siihen, että auc24/MIC on paras vankomysiinin aktiivisuuden mittari ja auc24/MIC > 400 johtaa optimaalisiin tuloksiin invasiivisten MRSA-infektioiden hoidossa(9, 11). Se, koskeeko tämä suhde lapsia, on vielä ratkaisematta. Kliiniset tutkimukset, joissa arvioidaan auc24/MIC-arvoa ja kliinistä tulosta lapsilla, ovat tärkeitä, kun yritämme optimoida vankomysiinihoitoa tässä potilasryhmässä.
vankomysiiniä käytetään yleisesti epäiltyjen tai todistettujen invasiivisten MRSA-infektioiden hoitoon lapsilla, mutta tutkimukset, joissa tutkitaan sen farmakokinetiikkaa tässä potilasryhmässä, ovat vähäisiä. Ensimmäisessä lähestymistavassamme auc24/MIC: n ennustamiseen lapsilla käytimme vankomysiinin puhdistuma-arvioita neljästä pediatrisesta tutkimuksesta(15-18). Kaikki neljä ennustivat samanlaisia vankomysiinin auc24 / MIC-arvoja, mutta Schaad et al. oli hieman pienempi kunkin ennusteen ottaen huomioon suurempi puhdistuma estimaatti. Kahdessa muussa tutkimuksessa oli mukana imeväisiä(15 ja 16). Kun otetaan huomioon, että munuaisten toiminta pikkulapsilla on heikentynyt verrattuna lapsiin ja vankomysiinin pääasiallinen poistumisreitti on munuainen, näistä kahdesta tutkimuksesta raportoitu vankomysiinin puhdistuma aliarvioi todennäköisesti lasten todellisen vankomysiinin puhdistuman. Tämän vuoksi näiden kahden tutkimuksen ennusteet mahdollisesti yliarvioivat AUC24/MIC-arvon. Toinen lähestymistapamme vankomysiinin puhdistuman ennustusmallien avulla oli yleensä sopusoinnussa auc24 / MIC-arvojen kanssa, jotka on laskettu vankomysiinin puhdistuma-arvioiden avulla lasten kirjallisuudesta. Ainoa poikkeus oli kolme ennustemallia, joissa AUC24/MIC >400 ei saavutettu erityisesti nuoremmilla lapsilla annoksella 60 mg/kg/vrk ja MIC 1, 0 µg / ml (Kuva 1b). Näistä kolmesta Birt-ja Rodvold-mallissa laskettiin hyvin suuri muiden kuin munuaisten puhdistuma, jota ei todennäköisesti nähdä pienillä lapsilla (23, 25), kun taas Ambrose-mallissa vankomysiinin puhdistuma oli yhtä suuri kuin kreatiniinipuhdistuma(24) (ks.liite). Näiden lähestymistapojen odotetaan ohjaavan tuloksia AUC24/MIC-arvon aliarvioimiseen.
analyysimme edustaa perusmallinnustyötä eikä potilastietoja. Mallinnus mahdollistaa alustavan käsityksen ilman kustannuksia, aikaa ja mahdollisia turvallisuushuolia, jotka liittyvät muihin pediatrisiin kliinisiin tutkimuksiin. Useimmissa laskelmissa käytettiin lapsipotilaiden raportoituja tutkimustietoja. Valitettavasti farmakokineettinen ja farmakodynaaminen kirjallisuus vankomysiinin käytöstä lapsilla on vähäistä, ja suuri osa raportoiduista tiedoista on peräisin imeväisten ja lasten yhdistetyistä tutkimuspopulaatioista. Lisäksi tehtiin oletuksia vankomysiini CL: n predikaattorimalleista, koska useimmat predikaattorimallit johdettiin aikuisten tiedoista. Näiden kahden mahdollisen populaatioharhautuksen voidaan kuitenkin olettaa vääristävän tuloksiamme kohti suurempia AUC24/MIC-arvoja, koska sekä imeväisillä että aikuisilla munuaisten toiminta on yleensä heikentynyt verrattuna lapsiin. On kuitenkin tärkeää validoida auc24 / MIC-tasot lapsilla.
vankomysiinin seerumin jäännöspitoisuuksia suositellaan rutiininomaisesti annoksen optimoimiseksi ja toksisuuden seuraamiseksi. Muiden kuin CNS: n MRSA-infektioiden tavoitteeksi on ehdotettu 5-15 µg/ml(24). MIC-viruman ilmetessä ja hoidon epäonnistumisista raportoitujen lisääntyvien raporttien valossa on kuitenkin annettu suosituksia vankomysiinin seerumikaukaloiden 15-20 µg/ml saavuttamiseksi tietyille aikuisväestöille (10). Raportit seerumin vankomysiinin jäännöspitoisuuksista standardiannoksilla lapsilla viittaavat siihen, että huomattavasti pienemmät jäännöspitoisuudet ovat yleisiä. Tutkimuksessa imeväisillä ja lapsilla, joita hoidettiin epäiltyjen stafylokokki-infektioiden vuoksi, vankomysiinillä 40 mg/kg/vrk jaettuna 6 tunnin välein saavutettiin tavoitehinnat (5-15 µg/ml) vain 45%: lla verrokkipotilaista(15). Syöpäpotilaista 88% tarvitsi >60 mg/kg/vrk näiden tavoitteiden saavuttamiseksi. Samoin tutkimuksessa Glover et al.(30) lasten tehohoitoyksikössä potilaat, joiden munuaistoiminta oli normaali, tarvitsivat keskimäärin 60 mg/kg/vrk annoksen, jotta minimitason keskiarvo oli 7, 8 µg/ml. Nämä tiedot tukevat käsitystä, että vankomysiinin aloitusannoksella 40 mg / kg / vrk ei todennäköisesti saavuteta merkittävästi suurempia vankomysiinikaukaloiden tasoja lapsilla.
vaikka seerumin kohonneet kaukalot liittyvät yleensä suurempaan AUC-arvoon, seerumin jäännösarvo ei suoraan heijasta AUC-arvoa. Minimi riippuu suuresti annosvälistä (ts.annettaessa vuorokausiannosta pitempi annosväli johtaa pienempään alimpaan arvoon). Pelkkään minimiin perustuvat annosmuutokset voivat siksi olla kliinisesti harhaanjohtavia. Jos vankomysiinille altistuminen (ts. AUC) lapsilla on osoitettu olevan tärkeä, minkä jälkeen on kehitettävä kliinisesti käytännöllisiä menetelmiä AUC: n mittaamiseksi lapsilla.
viimeaikaiset raportit MRSA-hoidon epäonnistumisista voidaan ymmärtää farmakodynaamisten seikkojen perusteella. Tällä hetkellä mic-arvoa 2, 0 µg/ml pidetään herkkänä. Mutta mallinnustyömme osoittaa, että AUC24/MIC >400 ei ole mahdollista saavuttaa, kun MIC on 2.0 µg/ml jopa 60 mg/kg/vrk. Tämä löydös on osoitettu samoin aikuisilla (9 ja 31). Sen vuoksi hoitostrategioissa tulisi harkita vahvasti vaihtoehtoisia lääkeaineita, kuten linetsolidia tai daptomysiiniä, invasiivisten MRSA-infektioiden optimaaliseksi hoidoksi MIC ≥2, 0 µg / ml. Työmme on myös osoittanut, että käyttämällä vankomysiiniannosta 40 mg/kg/vrk lapsilla, vaikka MIC olisi 1, 0 µg/ml, ei saavuteta AUC24/MIC >400, mikä viittaa siihen, että tämä annos ei ehkä ole sopivin valinta, jos kyseisessä laitoksessa havaitaan yleisesti MIC-arvo 1, 0 µg/ml. Lisäksi vankomysiinihoidon epäonnistuminen oletettavasti herkissä kannoissa (erityisesti silloin, kun MIC on ≤ 1, 0 µg/ml) herättää epäilyn heteroresistanssista.
vankomysiinihoidon epäonnistumisten lisääntymisen, 1,0 µg/ml: n MIC50 / 90: n ja tässä kuvatun mallintyömme vuoksi laitoksessamme hyväksyttiin heinäkuussa 2008 Uusi vankomysiinin annostusstrategia. Lapsilla, joilla on normaali munuaistoiminta ja joilla epäillään tai on todettu invasiivisia MRSA-infektioita, aloitusannoksemme on 60 mg/kg/vrk (15 mg/kg laskimoon 6h). Tutkimuksemme tulosten perusteella on todennäköistä, että tämä annostusstrategia sopisi muille lapsipotilaille, jotka yleisesti hoitavat stafylokokki-isolaatteja MIC-arvolla 1, 0 µg/ml.
yhteenvetona voidaan todeta, että nykyinen empiirinen vankomysiinin annossuositus lapsille 40 mg/kg/vrk ei todennäköisesti saavuta suositeltua farmakodynaamista tavoitetta AUC24/MIC >400 MRSA: ssa, kun MIC on vähintään 1, 0 µg / ml. Näiden havaintojen vaikutukset ovat: 1) empiirisessä lasten invasiivisten MRSA-infektioiden hoidossa tulisi harkita vankomysiiniannosta 60 mg / kg / vrk.; 2) MIC-trendien aktiivinen seuranta on tärkeää aloitusannoksen kannalta; 3) lapsilla tarvitaan lisää farmakokineettisiä ja farmakodynaamisia tutkimuksia vankomysiinin annostelun optimoimiseksi.