PMC

Keskustelu

tässä esitetyissä tutkimuksissa osoitimme, että MCT parantaa korkean lämpötilan aiheuttamaa häiriötä harjoitussuorituksessa ja luurankolihasten toiminnassa hiirillä. Tämä liittyi myös Akt: n ja AMPK: n signalointireittien aktivoitumiseen, TGF-β-signaloinnin estymiseen ja siitä seuranneeseen mitokondrioiden biogeneesin ja aineenvaihdunnan lisääntymiseen luurankolihaksissa (kuva 5).

kaavio MCT: n vaikutuksista harjoituksessa.

tuloksemme ovat yhtäpitäviä viimeaikaisten MCT-löydösten kanssa, kun leusiini ja D-vitamiini yhdessä lisäävät ihmisen lihasvoimaa ja toimintakykyä . Kirjoittajat raportoivat, että MCT: n, mutta ei LCT: n, leusiinin ja D-vitamiinin yhdistelmä lisää kehon painoa, oikean käden otteen voimaa, kävelynopeutta, jalkojen avointa ja läheistä testitulosta ja huippua verrattuna verrokkiryhmään 3 kuukauden kokeilussa heikoilla vanhuksilla . Koska MCT: stä puuttui kuitenkin vain ryhmä, MCT: n tarkkaa roolia lihasvoimassa ja toimintakyvyssä ei voitu päätellä . MCT: stä ei tiettävästi ole hyötyä liikuntasuoritukselle normaalitilassa ihmisellä , mutta on epäselvää, pitääkö tämä paikkansa myös stressitilassa, kuten lämpöstressissä, kun liikuntasuoritus ja-kapasiteetti ovat heikentyneet . Niinpä tutkimme MCT: n vaikutuksia kuumiin ympäristöihin, jotka aiheuttavat liikuntakyvyn heikkenemistä. Tutkimuksemme osoitti, että MCT säilyttää lämpöstressin aiheuttaman liikunnan suorituskyvyn ja kapasiteetin heikentymisen hiirillä.

MCT: n on raportoitu vähentävän painoa verrattuna LCT-ruokintaryhmään sekä ihmisillä että jyrsijöillä . Osoitimme, että ryhmien välillä ei ole merkittäviä eroja painossa. Tämä on yhdenmukainen aiempien havaintojen kanssa, jotka osoittavat, että merkittävä ruumiinpainon muutos on olemassa vain verrattaessa MCT-ruokintahiiriä LCT-ruokintahiiriin, mutta ei chow-ruokavalioruokintahiiriin . Uskomme, että tämä voi johtua 2 syistä: 1) MCT: n mahdollinen suojaava vaikutus voi olla olemassa suojaamaan kehoa lämpöstressin aiheuttamalta nestehukalta ja painonpudotukselta; ja 2) mahdollinen lihasmassan kasvu. Lisätutkimuksia tarvitaan sen arvioimiseksi, lisääkö MCT-lisä lihasmassaa erityisesti lämpöstressitilassa.

toinen kiinnostava havainto nykyisessä tutkimuksessa on MCT: n lisääntynyt mitokondrioiden biogeneesi ja aineenvaihdunta in vivo. Mitokondriot ovat glukoosin ja rasvahappojen täydellisen hapettumisen kannalta keskeisiä organelleja ja ATP: n muodostus on lihasten supistumisen kannalta kriittisin energianlähde. Näin ollen on oletettavaa, että lisääntynyt juoksukestävyys on yhteydessä mitokondrioiden lisääntyneeseen energiantuotantoon, mikä voi johtua mitokondrioiden massan noususäätelystä tai tehostuneesta mitokondrioiden aineenvaihdunnasta. PGC-1α ja Tfam ovat mitokondrioiden biogeneesin pääsäätelijöitä . Kohonneet PGC-1α-ja Tfam-pitoisuudet MCT-hoitoa saaneilla hiirillä viittaavat MCT: n positiiviseen rooliin mitokondrion biogeneesissä luurankolihaksissa. Toisaalta liikunta on myös itsenäinen mitokondrioiden biogeneesin säätelijä, joten lisääntynyt mitokondrioiden biogeneesi voi olla seurausta myös MCT: n lisääntyneestä liikuntasuorituksesta. Vaikka mitokondrioiden aineenvaihdunnan parantaminen mitokondrioiden eri kompleksien entsyymien säätelyn kautta MCT: llä herättää kysymyksen lisääntyneestä oksidatiivisesta stressistä luurankolihaksessa, Montgomery ja kollegat ovat osoittaneet, että MCT liittyy alempaan reaktiivisten happilajien (ROS) tasoon c2c12-lihassoluissa ja hiiren lihaskudoksesta eristetyissä mitokondrioissa . He havaitsivat myös vähemmän oksidatiivisesti vaurioituneiden lipidien ja proteiinien kertymistä MCT: llä hoidetussa ryhmässä. Näiden raporttien mukaisesti, Saifudeen et al. osoitti myös, että 4 kuukauden hoito 5%: lla MCT: stä lisää rasvahappojen hapettumista, vähentää hypertrofiaa ja oksidatiivista stressiä sekä ylläpitää sydämen energiatasoa sekä 2-että 4 – kuukauden ikäisillä rotilla . Nämä viittaavat siihen, että MCT edistää mitokondrioiden aineenvaihduntaa synnyttämättä oksidatiivista stressiä luurankolihaksessa.

mekanistiset tutkimuksemme osoittivat, että lisääntynyt mitokondrioiden biogeneesi voi johtua Akt-ja AMPK-signalointireittien aktivoitumisesta. Nämä ovat myös tärkeimmät glukoosi-ja lipidimetaboliaan liittyvät signalointireitit luurankolihaksissa. Noin 70-80% glukoosista siirtyy luurankolihaksiin ja se joko varastoituu glykogeeniksi tulevaa käyttöä varten tai hapettuu suoraan energiaksi . Glukoosin soluunottoa säätelevät insuliini, insuliinireseptori ja loppupään fosforylaatiokaskadi. Akt sijaitsee tämän kaskadin ytimessä, ja Akt: n aktivoituminen fosforylaatiolla johtaa glukoosin kuljettajaproteiini 4: n (GLUT4) translokaatioon plasman kalvolle glukoosin soluunoton aloittamiseksi. Akt: n fosforylaatio on myös tärkeä luurankolihaksen insuliiniherkkyyden indikaattori. Osoitamme tutkimuksessamme, että MCT-ruokinta parantaa merkittävästi Akt: n ja sen loppupään molekyylin mTOR: n fosforylaatiotasoa, mikä viittaa siihen, että MCT lisää insuliiniherkkyyttä ja glukoosin käyttöä luurankolihaksessa, mikä on yhdenmukaista c2c12-solulinjassa tehtyjen tutkimusten kanssa . Toisaalta solun energian homeostaasiin osallistuvan entsyymin AMPK: n kokonaisproteiini-ja fosforylaatiomuoto ovat molemmat lisääntyneet MCT: tä syöttävien hiirten luustolihaksissa. AMPK: n aktivoituminen luurankolihaksissa yhdistyy lipogeneesin estoon, rasvahappojen hapettumisen stimulaatioon ja myös lihasten glukoosin ottoon. Aineistomme osoitti, että vaikka fosforylaation suhde AMPK: n kokonaistasoon ei ole suurentunut, sekä fosforyloitu että KOKONAISAMPK ovat koholla luurankolihaksessa. Tämä osoittaa lisääntynyt fosforylaatio tulee lisääntynyt kokonaisproteiinin kun taas sen aktivaatio ei vaikuta. Näin ollen uskomme, että MCT ei vaikuta AMPK: n alkupään kinaasien, kuten seriini–treoniinikinaasin maksan kinaasi B1: n (LKB1) aktiivisuuteen eikä amp: n ja ATP: n suhteeseen luurankolihaksessa. Tuloksemme AMPK: n kokonaismäärän ja fosforylaation lisääntymisestä luurankolihaksissa MCT: n avulla viittaavat sekä lipidi-että glukoosiaineenvaihdunnan lisääntymiseen, mutta rasvahapposynteesin vähenemiseen. Tämä voisi olla myös molekyylimekanismi, jolla MCT lisää muiden ryhmien in vivo ja in vitro ilmoittamia energiakustannuksia ja hapenkulutusta . Siksi olisi erittäin kiinnostavaa tutkia, sääteleekö MCT glukoosi-ja lipidimetaboliaa aktivoimalla sekä Akt: n että AMPK: n signalointireittejä luurankolihaksessa in vivo; ja taustalla olevat mekanismit, joilla MCT aktivoi Akt: n ja AMPK: n signalointireitit, ansaitsevat lisätutkimuksia.

TGF-β-signalointia tarvitaan normaaliin kudoskorjaukseen; liiallinen TGF-β-signalointi voi kuitenkin johtaa voimakkaaseen profibroottiseen geeniekspressioon fibroblasteissa, mikä johtaa kudosfibroosiin . On osoitettu, että TGF-β estää mitokondrioiden toimintaan liittyvien geenien, kuten PGC-1α: n ja NRF-2: n, err-α: n ja PPAR-γ: n, ilmentymistä . TGF-β-signalointi moduloi energia-aineenvaihduntaa säätelemällä mitokondrioiden aineenvaihduntaa sekä suoraan että epäsuorasti eri solutyypeissä . TGF-β estää kompleksi IV: n ja mitokondrioiden hengitystä, mikä puolestaan johtaa lisääntyneeseen ROS-arvoon ja vähentyneeseen mitokondrioiden kalvopotentiaaliin, joka liittyy vanhenemiseen minkin keuhkojen epiteelisoluissa . On myös raportoitu, että TGF-β säätelee negatiivisesti UCP2: ta, mitokondrioiden irroitusproteiinia, joka sijaitsee sisemmässä mitokondrioiden kalvossa ja helpottaa energian hajoamista lämpönä, mikä vähentää mitokondrioiden energiantuotantoa. . Tietomme smad3: n estämisestä luurankolihaksissa MCT-ruokinnan avulla osoittavat, että MCT voi lisätä ATP: n tuottoa estämällä TGF-β-signalointia ja säätelemällä PGC-1α-geenin ilmentymistä. TGF-β-geenin ekspression ja proteiinitasojen lisääntyminen MCT-hoidetuilla hiirillä voi olla takaisinkytkentä sen loppupään signaloinnin puutteesta, joka jäljittelee ”TGF-β-resistenssin” tilaa.

TGF-β-signalointiradoilla on myös keskeinen rooli alkion varhaiskehityksessä ja kudosten homeostaasin säätelyssä . Sääntelemättömällä signaloinnilla on ratkaiseva rooli sekä kasvainten että etäpesäkkeiden kehityksessä . On raportoitu, että TGF-β-signalointiradoilla on kaksoisrooli kasvaimen kasvun ja etäpesäkkeiden säätelyssä. Ne tukahduttavat kasvaimia ja varhaisia karsinoomia solusyklin eston, apoptoosin induktion ja immuunivasteen säätelyn kautta . Toisaalta, tukahduttavat vaikutukset TGF-β kasvaimia voi menettää monenlaisia aggressiivisia kasvaimia, kun taas kasvain edistää ja proinvasiiviset vasteet pysyvät ja vallitsevat, mikä johtaa kehittämiseen kaukaisia etäpesäkkeitä . Lisäksi ilmaisu TGFß korreloi kasvaimen vaiheen kanssa; ja TGFß-signalointireitin estäminen voi tarjota ainutlaatuisia terapeuttisia strategioita kasvaimen etäpesäkkeiden hoitoon . Tietomme osoittivat TGFß-tason nousua, mutta MCT-hoidon aiheuttaman Smad3: n vähenemistä, mutta ei ole vielä selvää, onko MCT: llä rooli kasvaimessa toimimalla TGFß-signalointireitillä. Vaikka MCT: tä on käytetty lähteenä ketogeeniseen ruokavalioon syövän hoidon helpottamiseksi vaikuttamalla kasvaimen glukoosiaineenvaihduntaan ja kasvuun säilyttäen samalla potilaan ravitsemustilan , sen tarkka rooli kasvaimen tukahduttamisessa pysyy suurelta osin tuntemattomana. Näin ollen lisää tutkimuksia tarvitaan selventämään MCT: n vaikutuksia ja taustalla olevia mekanismeja kasvaimissa.

johtopäätöksenä tutkimuksemme antoi ensimmäisen näytön siitä, että MCT ravintolisänä säilyttää korkean lämpötilan aiheuttaman heikentymisen liikuntasuorituksessa ja lihastoiminnassa. Tämä voi välittyä lihasten Akt-ja AMPK-signalointireittien aktivoinnin, TGF-β-signalointireittien eston ja myöhemmin mitokondrioiden biogeneesin ja aineenvaihdunnan lisääntymisen kautta luurankolihaksissa. Tutkimuksemme paljastaa MCT: n uuden roolin liikunnassa, joka tarjoaa näyttöä potilaiden lihasten toimintahäiriöiden ja liikuntavammojen hoitamisesta ottamalla MCT: tä ravintolisänä.