Premarinin outo tapaus

vuoteen 1986 asti Premarin ei ollut niin iso juttu. Eristetty raskaana mares, monimutkainen seos nyt tiedetään sisältävän yli 50 estrogeenit otettiin käyttöön vuonna 1942 Wyeth Ayerst (nyt jako American Home Products, perustuu Philadelphia) kuin hoito kuumia aaltoja ja muita oireita vaihdevuodet. Se oli valmistajalle menestyksekäs tuote, mutta sen parhaat päivät olivat vielä edessä.

vuonna 1986 FDA ilmoitti, että Premarin ja muut lyhytvaikutteiset estrogeenit olivat tehokkaita osteoporoosiin liittyvän luukadon torjunnassa. Yhtäkkiä, lääke, että naiset olivat ottamassa lyhyellä aikavälillä oli hoito valinta pitkäaikainen, krooninen ongelma.

“ei ollut suuria markkinoita, joille kukaan olisi voinut tehdä mitään, ennen kuin Premarinille myönnettiin osteoporoosin käyttöaihe”, sanoo Kenneth Phelps, duramed Pharmaceuticals, Inc: n kliinisen toiminnan johtaja. Cincinnati). Duramed oli geneerinen versio Premarin, tunnetaan yksinkertaisesti konjugoituja estrogeenit USP, jonka se toivoi hyödyntää tässä newfound markkinarako. ”Markkinat aukenivat, ja Premarin otti päivän haltuun. kirjaimellisesti jokaisen postmenopausaalisen naisen pitäisi ottaa Premarin loppuelämäkseen, Phelps sanoo.

Uusi käyttöaihe lupasi huimat markkinat, mutta se herätti myös tieteellistä keskustelua. Yhtäkkiä FDA sai vastaansa witches ’ brew-tuotteen, joka oli osoitettu turvalliseksi ja tehokkaaksi lyhytaikaiseen käyttöön, mutta jota muuten ymmärrettiin huonosti. Alustavat tutkimukset osoittivat, että Premarin-tabletit vapautuivat hitaasti, kun taas olemassa olevat geneeriset lääkkeet vapautuivat välittömästi. ”He sanoivat:’ Hups, emme voi sallia sitä, koska niitä voi olla paljon’”, Phelps kertoo.

“olimme todistaneet geneeristen lääkkeiden olevan keskenään vaihdettavissa Premarinin kanssa, mutta kun tarkastelimme asiaa tieteen näkökulmasta, näin ei ollut”, sanoo Janet Woodcock, FDA: n Lääkearviointikeskuksen (Cder) johtaja.

lääkevirasto ryhtyi välittömästi määrittämään Premarinin hyötyosuutta ja sen farmaseuttisia ominaisuuksia. Tulokset johtivat pitkään kamppailuun geneerisen teollisuuden jäsenten Wyeth Ayerstin ja FDA: n välillä. Myös naisten edunvalvontaryhmät pääsivät mukaan tekoon, koska taistelun lopputulos määrittelisi tulevaisuuden vaihtoehdot lääkkeelle, jonka myynti Amerikkalaisnaisille ylitti 1,5 miljardia dollaria vuonna 1999.

erilainen standardi
kun Premarin otettiin käyttöön vuonna 1942, liittovaltion laki vaati Wyeth Ayerst: tä todistamaan vain turvallisuutensa, ei tehokkuutensa. Vuoden 1962 elintarvike -, lääke-ja Kosmetiikkalakiin tehtyjen muutosten seurauksena FDA kuitenkin tutki olemassa olevia tuotteita. Vuonna 1972 virasto julkaisi Federal Register-ilmoituksen, jossa ilmoitettiin Premarinin ja muiden estrogeenivalmisteiden tehonneen vaihdevuosioireiden hoidossa. Virasto päätti myös, että kaksi estrogeenia—estronisulfaatti ja equiliinisulfaatti—olivat ensisijaisesti vastuussa Premarinin toiminnasta, ja se loi perustan lyhennetyille uusille Lääkesovelluksille (ANDA) geneeristen versioiden esittämiselle.

mutta 1980-luvun tarkastelu maalasi toisenlaisen kuvan. Välitön havainto oli ero hyötyosuudessa Premarinin ja sen geneeristen versioiden välillä, mutta seoksen monimutkaisuus—Premarin voi sisältää 50 tai enemmän estrogeenejä, joilla on jonkin verran biologista aktiivisuutta—asettaa pian epäilyksen siitä, olivatko lääkkeen geneeriset versiot todellisia farmaseuttisia vastineita.

FDA teki yksityiskohtaiset analyysit premarinia käyttäneiden naisten veren ja virtsan estrogeenipitoisuuksista ja päätyi lopulta siihen, että tuolloin markkinoilla olleita synteettisiä geneerisiä lääkkeitä ei voida enää pitää geneerisinä lääkkeinä.

vuonna 1991 FDA pudotti pommin ja peruutti kaikkien andojen hyväksynnän geneerisille estrogeeneille, jolloin Premarin jäi jälleen yksin markkinoille. Tämä jätti sellaiset yritykset kuin Barr Laboratories ja Duramed, jotka olivat valmistaneet lääkkeen geneerisiä lääkkeitä, ulos kylmään. Vuonna 1992 Yhdysvaltain farmakopea julkaisi monografian, jonka mukaan kaikkiin geneerisiin versioihin on sisällytettävä kolme muuta estrogeenia.

houkutus osuuteen Premarinin valtavista markkinoista ajoi Duramedin ja Barrin yrittämään uudelleen, ja molemmat yritykset esittivät uudet Andat vuosina 1994 ja 1995. ”oli vaikea saavuttaa tuote, joka olisi bioekvivalentti Premarinin kanssa. Se oli kallis ja riskialtis, ja Barr ja Duramed olivat ainoat kaksi taistelijaa, jotka halusivat antaa sille mahdollisuuden, Duramedin Phelps kertoo.

hyvä uutinen oli, että Anta vaati vain bioekvivalenssin osoittamista ja riittävää valmistuskontrollia eikä lisänäyttöä tehosta.

huono uutinen oli, että edessä oli lisää tiesulkuja. Vuoteen 1995 mennessä Barr Laboratories oli kehittänyt synteettisen, joka sisälsi estronisulfaattia ja equiliinisulfaattia, ja esitti ANDA: n saman vuoden heinäkuussa. Mutta marraskuussa 1994 Wyeth Ayerst—joka oli tehnyt omaa tutkimusta Premarinin komponenteista—jätti kansalaisadressin FDA: lle väittäen löytäneensä toisen Premarinin kriittisen komponentin: Delta-8,9-dehydroestronisulfaatin (DHES). Yhtiö oli työskennellyt hankkeen parissa jo ennen kuin FDA pyysi sitä luonnehtimaan Premarinin ainesosia 1990-luvun alussa, sanoo Mike Dey, ESI Lederlen puheenjohtaja (St. Davids, PA), joka on osa Wyeth Ayerst-yhtiötä, jonka emoyhtiö on American Home Products.

“olimme huolissamme siitä, että virasto soveltaisi erilaista standardia konjugoituneille estrogeeneille kuin mitä ne vaativat muille geneerisille lääkkeille tuotteen monimutkaisuuden vuoksi . . . että he harkitsisivat tämän ratkaisemista alentamalla standardeja sen sijaan, että he työskentelisivät vaikeiden tieteellisten kysymysten läpi varmistaakseen, että standardit ovat yhdenmukaiset kaikissa tuotteissa, Dey sanoo. Osteoporoosi on erityinen ongelma, koska se on niin sanottu hiljainen sairaus, joka ei paljasta itseään ennen puhkeamista luun heikkous. ”Koska se on hiljainen, naiset eivät tiedä, jos hoito ei toimi ennen kuin heidän luunsa murtuvat. Jos virasto höllentäisi normejaan, naiset eivät voisi enää olla varmoja siitä, että he saavat osteoporoosilta suojautumiseen tarvittavaa tehoa, Ley sanoo.

yhtiö oli kerännyt prekliinistä näyttöä ja tehnyt kaksi kliinistä tutkimusta, joissa DHES: llä oli ainutlaatuinen kliininen profiili. FDA otti uudet tiedot huomioon, ja heinäkuussa 1995 viraston hedelmällisyys-ja Äitiyslääkkeiden neuvoa-antava komitea ilmoitti, ettei kukaan ollut osoittanut, olivatko estronisulfaatti ja equiliinisulfaatti riittäviä selittämään Premarinin toimintaa. Tämän jälkeen virasto otti epätavallisen kannan päättämällä asettaa geneeristen lääkkeiden valmistajien taakan todistaakseen, että heidän tuotteensa vastaavat farmaseuttisesti Premarinia.

vuoteen 1997 mennessä “FDA muutti jälleen kantaansa ja sanoi, että vain luonnontuote kelpaa”, sanoo Barr Laboratoriesin puheenjohtaja ja toimitusjohtaja Bruce L. Downey.

Tämä kanta hahmoteltiin toukokuussa 1997 julkaistussa muistiossa. FDA ei silti tehnyt päätöstä kevyesti. Filosofinen keskustelu raivosi organisaation sisällä Roger L. Williamsin mukaan, joka oli Office of geneeristen lääkkeiden toimiston johtaja 1990-luvun alussa ja myöhemmin CDER: n varajohtaja vuodesta 1994 tähän vuoteen, jolloin hänet nimitettiin Yhdysvaltain farmakopean toimitusjohtajaksi ja varatoimitusjohtajaksi.

“ päätteli, että . . . lääkevastaavuuden osoittaminen lankeaa geneerisen harteille, Williams sanoo. ”Väittäisin, että edelläkävijällä on aina todistustaakka, että mitä tahansa siellä on, se luo turvallisuutta ja tehokkuutta. Osa ongelmaa oli se, että Premarin hyväksyttiin aikana, jolloin (hallitus) vaati vain näyttöä turvallisuudesta, ei tehosta. Kun FDA päivitti Premarinin tehotilannetta vuonna 1971, virasto tuli siihen tulokseen, että kaksi ensisijaista ainesosaa loi tehon.”

Williams ei saanut kollegoitaan suostuteltua. “Joiltain osin taakka on siis geneeristen valmistajien harteilla, jos he haluavat jättää asioita pois (geneerisestä), mutta emme vähennä sitä järjettömyyteen ja vaadi jäämiä epäpuhtauksista”, Woodcock sanoo. “Mutta . . . on kysymys silkkaa teho, koska sinulla voi olla pieniä määriä 10 tai 20 estrogeenit ja sinun täytyy lisätä ne on sama estrogeenisiä teho kuin innovaattori tuote.”

pitkä tilaus geneerisille tuottajille? Woodcock myöntää, että on. ”Muistiossa totesimme, että mielestämme on uskottavampaa, että luonnollisesti johdettu estrogeenituote voidaan todeta farmaseuttisesti Premarinia vastaavaksi—on vaikea kuvitella synteettistä”, hän sanoo.

takomalla eteenpäin
That pronouncement effectively End The generalic scramble, at least for this moment. Tämän vuoden maaliskuussa FDA julkaisi premarinin kemiallista analyysia koskevan ohjeasiakirjan luonnoksen, joka voisi käynnistää uuden geneeristen lääkkeiden kierroksen (www.fda.gov/cder/guidance/3668dft.pdf). Silti Williamsin mielestä Premarin-geneerisen mahdollisuudet ovat synkät. ”Vaihdevuosien vasomotoristen oireiden hoitoon on saatavilla paljon tuotteita. . . . Luulen, että ihmiset yrittävät kehittää luonnontuotteiden geneerisiä tuotteita, mutta se tulee olemaan vaikeaa.”

Duramed päätti ponnistaa eteenpäin ja haki ANDA: n tuotteelleen—dubattuna Cenestin—joka lopulta hyväksyttiin maaliskuussa 1999 kuumien aaltojen hoitoon. Sillä ei kuitenkaan ole geneerisen statusta, mikä vaimentaa sen näkymiä. Phelps on silti optimistinen. Cenestin perustuu kontrolloidusti vapautuvaan annostelujärjestelmään, jonka hän uskoo olevan parempi kuin premarinin hyötyosuusominaisuudet ja joka voisi vähentää haittavaikutuksia, kuten rintojen arkuutta. ”Ehkä cenestinin suotuisamman veriarvoprofiilin ansiosta naiset saattavat löytää paremman sietokyvyn lääkkeemme suhteen”, hän sanoo ja toteaa, että naiset usein lopettavat Premarinin käytön sivuvaikutusten, kuten rintojen arkuuden, verenvuodon tai rintasyöpään sairastumisen vuoksi.

ei ole yllättävää, että Downey ärsyyntyy lopputuloksesta. “En voi ajatella mitään muuta tapausta, jossa standardeja olisi muutettu tällä tavalla, ja tämä tapahtui kahdesti. Luulen, että American Home Products on kiinnittänyt poikkeuksellisen paljon huomiota poliittisella areenalla ja että se on varustautunut erittäin lahjakkaalla juristi-ja lobbauslahjakkuudella. Se oli politiikan riemuvoitto tieteestä”, hän sanoo. Barr kuitenkin jatkaa synteettisten aineiden tutkimusta toivoen, että FDA muuttaisi kantaansa, sekä vaihtoehtoisista luonnollisista lähteistä, joilla voi olla parempi mahdollisuus tulla pidetyksi geneerisenä.

Duramedin Phelps on sangullisempi. ”Osakkeenomistajana tunnet, että FDA veti maton altamme. Onko se reilua? Tuntuu, että sijoitit hallituksen parhaiden neuvojen perusteella ja hävisit prosessin takia. Mutta tutkijana oppii jotain joka päivä . . . standardien korjaaminen on mahdotonta. Paras ymmärrys pitää, kunnes oppii jotain uutta. Tieteellisestä näkökulmasta Wyeth Ayerst käytti sitä hyväkseen”, hän sanoo.

Woodcock on sympaattinen mutta jämäkkä. ”Tiedän, että siellä on katkeruutta, koska yhteisö kulki pitkään mukana olemassa olevasta monografiasta . Samaan aikaan tiede oli muuttunut melkoisesti, ja tietämyksemme estrogeeneistä ja reseptoreista lisääntyi. . . . Se ei ollut reilua niitä ihmisiä kohtaan, jotka olivat kehittäneet uuden tuotteen monografian pohjalta, hän myöntää.

Lessons learned
kuten kaikki huumelöydön puolet, tiede marssii eteenpäin. Ja vaikka kiista Premarinista on ollut kivulias sekä teollisuudelle että FDA: lle, se voi vielä kantaa hedelmää.

estrogeeneilla on paljon muutakin käyttöä kuin vaihdevuosien ja osteoporoosin oireiden lievittäminen—tutkimukset viittaavat suojaaviin vaikutuksiin sydän-ja verisuonitauteja, Alzheimerin tautia ja muita sairauksia vastaan. Ja, monimutkaisempi käsitys estrogeenit voisi auttaa taistelussa estrogeenin reagoiva muotoja rintasyövän.

vuonna 1995 tutkijat löysivät rotilta toisen estrogeenireseptorin, ER-b: n. Deyn mukaan sen fysiologista roolia ei ole pystytty määrittämään, mutta se asuu yleensä eri kudoksissa kuin ER-a.

“jotkut tutkijat uskovat voivansa moduloida yhden vaikutuksia yli muiden, kun taas toiset uskovat niiden olevan erillisiä reseptoreita, jotka toimivat itsenäisesti . . . jos saamme selville beetareseptorin selektiivisyyden, voimme verrata, mitkä geenit ovat päällä alfareseptoriin verrattuna. Monilla premarinin komponenteilla on erilaiset sitoutumisaffiniteetit kahteen reseptoriin, Dey sanoo.

Tämä viittaa siihen, että kaikki Premarin-geneeristä vääntäminen ei välttämättä ollut täysin turhaa. Yritykset kiusata yhdisteitä ja ymmärtää lukemattomia komponentteja noitien hautua voisi maksaa suuria osinkoja, kun merkitys kahden reseptorin taudissa tulee yhä selvemmäksi. “Jos löydämme molekyylin tai molekyylejä, jotka ovat selektiivisiä alfa-tai beetalle ja voivat parantaa tehokkuutta ja minimoida sivuvaikutukset, niin se olisi hyvin jännittävä lopputulos kaikesta tästä”, Dey sanoo.

muut osteoporoosilääkityshoidot
vaikka estrogeenikorvaushoito onkin ikiaikainen hoito postmenopausaalisen osteoporoosin ehkäisemiseksi ja lievittämiseksi, hormonikorvaushoito muihin kehon järjestelmiin on johtanut muiden lääkkeiden kehittämiseen. Näihin kuuluvat selektiiviset estrogeenireseptorimodulaattorit (SERMs), joista yksi, raloksifeeni, on äskettäin hyväksytty FDA: ssa osteoporoosin ehkäisyyn. Vuonna 1995 alendronaatista, bisfosfonaattiyhdisteestä, tuli ensimmäinen ei -ormonaalinen reseptilääke, jota käytetään osteoporoosin hoitoon postmenopausaalisilla naisilla. Auttamalla estämään luun hajoamista lääke johtaa kumulatiiviseen luun tiheyden lisääntymiseen. Viimeaikaisissa kliinisissä tutkimuksissa risedronaatti, toinen bisfosfonaattiyhdiste, vähensi jopa 58% lonkkamurtuman riskiä naisilla, joilla on alhainen luun mineraalitiheys. Pääasiallisena sivuvaikutuksena bisfosfonaattiyhdisteet voivat aiheuttaa ruoansulatuskanavan häiriöitä.