Schizophrenia.com -skitsofrenian genetiikka ja perinnöllisyys

Perhetilastot
kuten alla olevasta graafista näkyy, skitsofrenialla on ehdottomasti hyvin merkittävä geneettinen komponentti. Ne, joilla on kolmannen asteen suhteellinen skitsofrenia, sairastuvat skitsofreniaan kaksi kertaa todennäköisemmin kuin kantaväestöön kuuluvat. Toisen asteen sukulaisilla skitsofrenian esiintyvyys on moninkertaista yleisväestöön verrattuna, ja ensimmäisen asteen sukulaisilla skitsofrenian esiintyvyys on suuruusluokkaa suurempi kuin yleisväestöllä. Seuraavassa on kaksi kuvaa, jotka tiivistävät eri ihmisryhmien keskimääräiset riskit sairastua skitsofreniaan. (Kahden kuvan tilastot vaihtelevat hieman johtuen erilaisten tutkimusaineistojen sisällyttämisestä).

(Kuvan lähde: Debby Tsuang, M. D. M.Sc., Washingtonin yliopisto/VAPSHCS, erityiskiitokset tohtori Kristin Cadenheadille, UCSD)

(lähde: Gottesman, 1991)

on kuitenkin hyvin kiinnostavaa, että skitsofrenian korrelaatio identtisten kaksosten välillä, joilla on identtiset genomit, on alle puolet. Tämä osoittaa, että skitsofrenia ei ole täysin geneettinen sairaus.

nykyinen uskomus on, että on olemassa useita geenejä, jotka edistävät skitsofrenian alttiutta tai patologiaa, mutta yksikään niistä ei ole täysin vastuussa sairaudesta. Skitsofrenian uskotaan muistuttavan paljon diabetesta, joka johtuu useista geneettisistä ja ympäristötekijöistä. Tutkimukset viittaavat yhä enemmän myös siihen, että diabeteksen tavoin monet skitsofreniatapaukset voivat olla ehkäistävissä. Katso lisätietoja kohdasta ”skitsofrenian ehkäisy”.

itse asiassa syyskuussa 2004 pidetyssä esityksessä Tri. Daniel Weinberger, the Genes, Cognition and Psychosis Program-ohjelman johtaja, National Institute of Mental Health” sanoi arvioivansa skitsofreniaan liittyvien geenimuunnosten nykyisen määrän olevan noin 10. Skitsofreniaan liittyvät geenimuunnokset ovat yleisiä jokaisessa populaatiossa-mutta hän pitää todennäköisenä, että jos ihmisellä on useita näitä geenimuunnoksia, riski sairastua skitsofreniaan alkaa kasvaa. Mitä enemmän näitä geenimuunnoksia ihmisellä on, sitä suurempi on riski sairastua skitsofreniaan. Esimerkiksi vuonna 2002 nimhin tohtori Daniel Weinbergerin johtamat tutkijat yhdistivät erään kromosomissa 22 olevan geenin lähes kaksinkertaiseen skitsofreniariskiin.

kun COMT-niminen geeni on poikkeava, se kuluttaa tehokkaasti neurokemiallisen dopamiinin otsalohkoja. Se voi sekä vapauttaa hallusinaatioita että heikentää aivojen todellisuustarkistusta.

kun otetaan huomioon geenien ja ympäristön jatkuva vuorovaikutus – sitä suurempi altistus skitsofreniaan liittyville ympäristötekijöille (esim. lyijyaltistus raskauden aikana, syntymäkomplikaatiot, erittäin korkeat stressikokemukset elämässä nuorena, huumeiden käyttö teini-ikäisenä jne.) sitä suurempi on todennäköisyys, että henkilö, jolla on tietty geneettinen alttius, todella kehittää skitsofreniaa. Henkilö, jolla on vähemmän skitsofreniaan liittyviä geenivariantteja, jos altistuu useammille skitsofreniaan liittyville ympäristötekijöille, voi ylittää skitsofrenian kehittymisen kynnyksen aivan kuten henkilö, jolla on enemmän geenivariantteja, ja pienempi ympäristötekijöiden altistuminen voi myös ylittää skitsofrenian kehittymisen kynnyksen. Eri geenimuunnoksiin ja ympäristövaikutuksiin liittyvää riskin osuutta skitsofrenian kehittymiseen tutkitaan edelleen.

Lisää Tri Weinbergerin tuoreesta teoksesta katso: Geeni hidastaa Otsalohkoja, lisää skitsofrenian riskiä (2001)

koska skitsofrenialla on selvästi jonkinlainen periytyvä geneettinen komponentti, terveysasiantuntijat suosittelevat, että seuraat Oman perheesi terveyshistoriaa (skitsofrenian ja muiden suvussa esiintyvien sairauksien osalta) Terveysperheen kanssa ja jaat nämä tiedot lääkäreidesi kanssa. Jos sinulla on suvussasi monimutkainen sairaushistoria, kuten skitsofrenia, saatat haluta harkita puhumista geneettisen neuvonantajan kanssa perhesuunnitteluneuvontaa varten. Geneettinen neuvonantaja on koulutettu ammattilainen, joka voi selittää geneettisiä komponentteja eri sairauksia, sekä auttaa ennustamaan likimääräinen riski sairastua tautiin ja/tai siirtää asiaan geenejä jälkeläisillesi.

”perheesi sairaushistorian tunteminen voi auttaa tapaamiasi terveydenhuollon ammattilaisia määrittämään, pitäisikö sinulle tarjota sellaista lääketieteellistä seulontaa, jota ei normaalisti tehtäisi”, sanoi Robin Bennett, genetiikan neuvonantaja ja lääketieteellisen genetiikan klinikoiden johtaja Washingtonin yliopistossa Seattlessa.

U. S. Lääkintöhallituksen pääjohtaja Richard Carmona ja National Human Genome Research Instituten johtaja Francis Collins ovat yhdessä uranuurtajia ilmaisessa, verkkopohjaisessa ohjelmassa, jonka avulla ihmiset voivat seurata perheen terveyshistoriaa.Ohjelma sisältää tietoa (syöttämä käyttäjä) siitä occurence useita geneettisesti pohjautuvia ehtoja isovanhemmat, vanhemmat, sisarukset, lapset, tädit, sedät, ja serkut. Tulos on sukupuu, joka osoittaa sukulaissuhteet sekä sairauksien, kuten sydänsairauksien, diabeteksen ja syövän olemassaolon (merkitty varjostetuilla symboleilla). Näiden sairauksien lisäksi käyttäjä voi halutessaan syöttää lisätietoja yleisistä terveydentiloista, psyykkisistä ongelmista (kuten masennuksesta tai skitsofreniasta), synnynnäisistä vaurioista, allergioista, hammasongelmista, terveyteen liittyvistä tottumuksista, kuten tupakoinnista tai päihteiden käytöstä, sekä näkö-/kuulovaikeuksista. Kaikki tämä tieto on sisällytetty lopulliseen sukupuuhun.

aiheesta hiljattain julkaistu otos sisältää:

• todisteita skitsofrenian herkkyysgeenin dysbindiinin uusista neuronaalisista toiminnoista. Syyskuuta. 2004)
• vaihtelu grm3: ssa vaikuttaa kognitioon, prefrontaaliseen glutamaattiin ja skitsofrenian riskiin (Aug. 2004)
• skitsofrenian geenit, geeniekspressio ja neuropatologia: on the matter of their convergence (heinäkuu 2004)
• polymorfismit 13q33.2 geenin G72/G30 yhteydessä lapsuusiän skitsofreniaan ja psykoosiin, joita ei ole muuten määritelty (toukokuu 2004)
• Neureguliini-1: n Ekspressioanalyysi dorsolateraalisessa prefrontaalisessa aivokuoressa skitsofreniassa (Mar., 2004)

lisätietoja skitsofrenian genetiikasta on alla.

yllä olevassa kuvassa on PET-kuvia monotsygoottisten kaksosten joukosta; oikealla olevat ovat skitsofreenisen kaksosen aivoista, vasemmalla EI-skitsofreenisen kaksosen aivoista. Nämä erot osoittavat selvästi, että ei-geneettisillä tekijöillä on rooli skitsofrenian patologiassa.

vasemmalla olevassa kuvassa on magneettikuvauslaite, jossa on ehyet ja skitsofreeniset identtiset kaksoset. Aivojen rakenteet huomautti ovat kammiot (jotka ovat paljon suurempia henkilö vaikuttaa skitsofrenia).

Silmäseurantatutkimukset
silmäseuranta on seuraava silmillä liikkuvista kohteista. Epänormaali silmäseuranta on silmien kyvyttömyys seurata liikkuvia kohteita sujuvasti. Ihmiset, joilla on epänormaali silmän seuranta seurata esineitä käyttäen saccadic tai nykivä silmän liikkeitä. Tämä tila löytyy yli 50% skitsofreenikoista, kun taas vain 8% koko väestöstä.

tällainen tilasto ei ole yllättävä, kun otetaan huomioon skitsofrenian laajat neurologiset vaikutukset. On kuitenkin erityisen merkille pantavaa, että noin 45 prosenttia skitsofreenikkojen vanhemmista ja sisaruksista ei myöskään pysty normaalisti suorittamaan silmien seurantatehtäviä, mikä viittaa skitsofrenian vahvaan geneettiseen perustaan.

http://www.schizophrenia.com/newletter/397/397eyestudy.html

useat geenit liittyvät skitsofreniaan
vuonna 1990 alkanut tutkimus, jossa tutkittiin noin 20%: a genomeista suuressa ryhmässä skitsofreniaa sairastaneita perheitä itäisessä Quebecissä, on alkanut osoittaa selviä todisteita tiettyjen kromosomien yhteyksistä skitsofreniaan. Erityisesti kromosomeja 11q, 3Q, 18Q ja 6p on tutkittu, ja tulokset ovat osoittaneet vahvaa näyttöä skitsofrenian herkkyysgeenistä 6p22-p24 ja 11q21-22.

skitsofreniaan johtavan tietyn geenin tai geenien löytämisellä on suuria sosiaalisia vaikutuksia. Näiden geenien löytyminen on ensimmäinen askel kohti mahdollista geeniterapiaa. Vaikka geeniterapia ei olisikaan toteutettavissa, geenituotteiden tutkiminen voi johtaa skitsofrenian tarkempaan biokemialliseen ja mekanistiseen ymmärtämiseen, joka voi johtaa myös palliaatioon.

Jos tiedetään, mitkä alleelit, joista geenit aiheuttavat suurempaa alttiutta skitsofrenialle, voidaan myös ryhtyä varotoimiin sairauden kehittymisen minimoimiseksi.

Maziade M, et al. American Journal of Medical Genetics. 1997 73 (3) 311-318.

Maziade M, et al. American Journal of Medical Genetics. 1997 74 (6) 668-669.

Maziade M, et al. American Journal of Medical Genetics. 1995 60 (6) 522-528.

ennakointi
ennakoinnin ilmiö on osoitettu suvuissa, joilla on ollut skitsofreniaa. Ennakointi määritellään lisääntyvällä vakavuudella tai aikaisemmalla iällä sairauden puhjetessa peräkkäisissä sukupolvissa. Sellaiset sairaudet kuin Huntingtonin tauti, myotoninen dystrofia ja fragile X-oireyhtymä ovat kaikki osoittautuneet ennakoiviksi. Ennakoinnin geneettisenä selityksenä pidetään yleensä epästabiilien kolminukleotidikertymien laajenemista sukupolvesta toiseen, mikä johtaa geenituotteiden patogeeniseen kertymiseen.

tuore tutkimus on osoittanut, että ennakointia esiintyy myös skitsofreniassa. Tutkimuksessa tutkittiin kahdeksaa suurta perhettä (tiedot kerättiin yhteensä 186 potilaasta), joilla oli ollut skitsofreniaa. Ensimmäisessä sukupolvessa yksikään perheenjäsen ei täyttänyt skitsofrenian diagnostisia kriteerejä; toisessa polvessa sairastui 8 jäsentä ja kolmannessa 30 jäsentä.

kaikkien perheenjäsenten henkistä tilaa arvioitiin nelipisteisellä asteikolla, jossa 4 oli kaikkein sairain. Sairauden keskivaikeuden nähtiin lisääntyvän kolmen sukupolven aikana.

Cag toistaa
UC Irvinen MOLEKYYLIBIOLOGIEN tuoreessa tutkimuksessa eristettiin geeni, hskca3, joka sijaitsee 22q: ssa, mikä johtaa suurentuneeseen skitsofreniariskiin. Aiemmat tutkimukset ovat osoittaneet tämän alueen olevan todennäköinen ehdokas skitsofreniaan liittyville geeneille. hSKCa3 koodaa kaliumionikanavaa ja toimii NMDA-reseptorien laukaisemien signaalien ”off-kytkimenä”. Lisäksi eristetty geeni sisältää myös Huntingtonin tautiin johtavan viallisen huntingin geenin kaltaisen tyypillisen CAG-toiston. Samanlainen kuin Huntingtonin tauti, tämä poly-Tri-nukleotidi toistuminen voi myös johtaa ennakointiin, jossa seuraavat sukupolvet kerääntyvät CAG toistuu; tämä lisääntynyt poly-glutamiini venyttää korreloi aiemmin puhkeamista ja pahentunut tilat taudin.