Skopolamine

IX Example # 4 Skopolamine Challenge for Evaluation of Cognition

skopolamine on lääke, jota käytetään matkapahoinvoinnin ja postoperatiivisen pahoinvoinnin ja oksentelun hoitoon. Belladona eli tappava yövarjokasvi sisältää topaanialkaloidia, skopolamiinia, joka toimii kilpailevana antagonistina muskariinisissa kolinergisissa reseptoreissa. Vaikka sitä pidetään yleisesti epäspesifisenä antagonistina, sillä on spesifisyys M1-ja mahdollisesti M5-muskariinisille alatyypeille (Klinkenberg & Blokland, 2010). Lisäksi on mahdollista osallistua NMDA-reseptorimekanismeihin, erityisesti dorsaalisessa hippokampuksessa(Khakpai et al., 2012). Skopolamiinin anto aiheuttaa puutteita visuaalisen tunnistusmuistin, visuospatial praxis -, verbal recall -, visuospatial recall -, psykomotorinen nopeus-ja visuoperceptional-toimintojen testeissä (katso arvostelut: More, Kumar et al., 2016; Klinkenberg & Blokland, 2010).

skopolamiini on hyvin tunnettu kyvystään aiheuttaa muistihäiriöitä, joilla on tietty kasvojen kelpoisuus (eli matkia) normaalia vanhenemista. Se on standardi vertailuyhdiste ikä – ja dementiaan liittyvien vajeiden indusoimiseksi terveillä nuorilla ja terveillä vanhuksilla ihmisillä sekä epänormaalin kognition ja ikääntymisen eläinmalleissa. Skopolamiinini aiheuttama muistinmenetys jäljittelee dementian muistinmenetystä (Flood & Cherkin, 1986). Hypoteesi kognition ikään liittyvästä heikkenemisestä ja kolinergisen eheyden osallisuudesta perustuu moniin tutkimuksiin, joissa skopolamiinia on käytetty farmakologisena välineenä. Skopolamiinia käytetään laajasti arvioimaan kolinergisen eheyden roolia dementian eläinmalleissa, ja se on standardimalli arvioitaessa uusia lääkehoitoja Alzheimerin tautiin, jossa kolinergisten mekanismien arvellaan olevan mukana.

asetyylikoliinin rooli oppimisessa ja muistissa on tiivistetty hasselmossa (2006). Asetyylikoliini on avainasemassa hippokampaalisessa roolissa, jossa siirrytään koodauksen ja muistin noutamisen välillä. Korkea asetyylikoliini edistäisi uuden tiedon hankkimista,ja matala asetyylikoliini mahdollistaa aiemmin tallennettujen muistojen hakemisen. Hypoteesi ennustaa, että matala asetyylikoliini heikentää koodausta ja konsolidaatiota ja hakua heikentää korkea asetyylikoliini. Skopolamiini, kolinerginen antagonisti, heikentää pääasiassa hankintaa ja voi jopa helpottaa konsolidointia, ja sen ennustetaan heikentävän koodausta (Winters, Bartko, Saksida, & Bussey, 2007). Skopolamiinin pääasiallinen vaikutus näyttää olevan sanallisessa muistissa ja mahdollisesti tarkkaavaisuudessa, joskin tarkkaavaisuudesta on vaihtelevia raportteja. Rusted ja Warburton (1988) raportoivat hyvin siteeratussa lehdessä, että skopolamiinin aiheuttamat vajeet suorituskyvyssä rajoittuvat työmuistin komponentteihin, ongelmanratkaisuun ja visuospatiaaliseen käsittelyyn liittyviin tehtäviin. Skopolamiinin antaminen terveille vanhuksille osoittaa myös puutteita toimeenpanovallan ongelmanratkaisussa ja työmuistissa (Laczó et al., 2016).

skopolamiinihaasteen arvo ihmisellä translaatiovälineenä kognitiossa lääkekehityksessä riippuu suuresti PD-vastemittauksista. Saatavilla on useita neuropsykologisia testiparistoja, joissa keskitytään tiettyihin kognitiivisiin poikkeavuuksiin, ja näillä jokaisella on validointitasonsa ja helppokäyttöisyytensä EM-kliinisessä tutkimusympäristössä. Tietokoneistettu testaus, toisin kuin ”kynä ja paperi”, on suurelta osin omaksuttu varhaisen kliinisen vaiheen yksiköt. Tietokoneistettu testaus antaa tutkimushenkilöstölle mahdollisuuden suorittaa tehokkaasti pieniä kohdennettuja kliinisiä tutkimuksia toistuvilla, annostelun jälkeisillä mittauksilla. Lisäksi näiden testien toimittajat ovat kehittäneet tautikohtaisia paneeleita, joiden väitetään olevan herkkiä tautikohtaisille poikkeavuuksille. Validoinnin taso vaihtelee, ja kliinisen tutkimuksen suunnittelijan on tiedostettava yksilölliset vahvuutensa ja heikkoutensa.

Cambridgen neuropsykologinen Testiparisto (CANTAB) on kehittänyt kognition mittaamiseen järjestelmän, joka perustuu eläinmallien (jyrsijä ja hiiri) ja ihmisen väliseen translaatioon. Stimulaatioesine näkyy kosketusnäytöllä, jonka avulla eläin tai ihminen voi valita. Pareittain liittyvä oppimistehtävä (PAL) on suunnattu erityisesti Alzheimerin tautiin, jossa on puutteita visuaalisessa muistissa ja uutta oppimista peräisin hippokampus (Bartko et al., 2011). PAL-testin on raportoitu antavan kliinikoille mahdollisuuden tunnistaa ja ennustaa lievän kognitiivisen heikentymisen muuntumista Alzheimerin taudiksi (Blackwell et al., 2004; Sahakian et al., 1988; Swainson ym., 2001). PAL: tä on käytetty yhdessä skopolamiinin kanssa terveillä aikuisilla ihmisillä, ja erot näkyvät heikentymisen laadussa verrattuna diatsepaamiin ja dementiaan (Robbins et al., 1997).

Cogstate Clinical Trials on myös kehittänyt tietokoneistetun testipariston, joka on räätälöity sairauden osoittamiseen. Alzheimerin taudin osalta neuropsykologinen akku koostuu verbal memory international shopping list test (Lim et al., 2009), visuaalinen muisti työmuisti, pattern separation (Maruff et al., 2013), ja visuaalinen pariksi associate learning (Rentz et al., 2011).

lopuksi cognitive drug research Systemillä (CDR) on tietokoneistettu testausjärjestelmä, joka on suunnattu poikkeavuuksiin tarkkaavaisuudessa, mukaan lukien testit yksinkertaisesta reaktioajasta, valintareaktioajasta (ja digitaalisesta valppaudesta), työmuistista (numeerinen ja spatiaalinen), episodisesta muistista (välitön ja viivästynyt sanojen takaisinkutsu) ja kuvantunnistuksesta (Wesnes, Ward, McGinty, & Petrini, 2000).

skopolamiinihaastemallia ihmisillä on käytetty terveillä nuorilla aikuisilla ja terveillä vanhuksilla, joilla on normaali kognitio, jotta saataisiin perustietoa aivojen rakenteista sekä kolinergisistä vaikutuksista muistiin ja ikääntymiseen. Mallia on käytetty uusien muistia parantavien lääkkeiden arviointiin. Osana arviointia on tyypillistä kääntää skopolamiinin aiheuttama muistinmenetys asetyylikoliiniesteraasin estäjällä, kuten donepetsiilillä, kolinergisen salpauksen roolin osoittamiseksi (Lenz et al., 2012; Snyder, Bednar, Cromer, & Maruff, 2005).

neuropsykologisten vasteiden lisäksi skopolamiinilla tehdään aivokuvantamistutkimuksia, joissa käytetään fMRI: tä, jotta voidaan paremmin ymmärtää aivojen aktivaation alueita, joihin liittyy tarkkaavaisuutta, oppimista ja muistia (Antonova, Brammer, Williams, & Morris, 2010; Sperling et al., 2002; Thiel, Henson, Morris, Friston, & Dolan, 2001; Thienel et al., 2009; Voss et al., 2012). Myös näitä testejä voidaan käyttää translatiivisesti vertaamalla eläinkokeisiin keinona ymmärtää kolinergisen aseman rooli vanhenemisessa, muistissa ja käyttäytymisessä.

muistitehtävät ja päätetapahtumat vaihtelevat laboratorioiden välillä samoin kuin skopolamiinin annostelu. Yhdessä alkuperäisistä julkaistuista teoksista 1,0-ja 0,5-mg skopolamiinia annettiin suonensisäisesti terveille nuorille (Sitaram, Weingartner, & Gillin, 1978) ja terveille iäkkäille aikuisille (Sunderland et al., 1986) kanssa. Rusted ja Warburton (1988) antoivat 0,6 mg ihon alle hyvin siteeratun paperinsa mukaan. Yleensä muistitestaus toistetaan enintään 2 tunnin ajan annoksen jälkeen, vaikka tässä mallissa heikkeneminen voi kestää jopa 7 tuntia. Robbins ym. (1997)ja Fredrickson ym. (2008) skopolamiinilla aikaansaatu annosvaste oli 0, 2-0, 6 mg annettuna ihon alle parittajille ja maze learningille. Snyder ym. (2014) annettiin pieni annos 0.2 mg ihon alle terveille vanhuksille, joilla oli riskitekijöitä Alzheimerin taudin kehittymiselle ja mitattiin epänormaaleja executive-toiminnan vasteita Groton Maze-menetelmällä. Tämä annos heikensi suoratoimintaa ja työmuistia vain 5 tunnin ajan verrattuna suurempiin annoksiin, jotka aiheuttavat muistin heikkenemistä enintään 9 tunnin ajan. Lisäksi he pystyivät myös kumoamaan heikentymisen 5 mg: n donepetsiilillä.

yhteenvetona skopolamiinihaastemalli ihmisillä toimii arvokkaana työkaluna translaatiotutkijoille, jotka ovat keskittyneet tutkimaan muistia, oppimista ja keskuskolinergisen järjestelmän osallisuutta. Käyttäytymiskokeet tarjoavat eläinten ja ihmisten kognitiomalleissa homologiaa, joka tukee eläinmallien konstruointia. Kolinergiset agonistit ja antagonistit voidaan luotettavasti testata ihmisillä eri eläinlajien farmakokineettisten/PD-erojen arvioimiseksi, mikä mahdollistaa prokognitiivisten lääkkeiden vertailevan arvioinnin. Myöhemmissä vaiheen 2 tutkimuksissa annokset voidaan johtaa vertailuista, joissa käytetään tunnettuja kolinergisiä farmakologisia koettimia ja lääkeainevertailulääkkeitä. Alzheimerin taudille on ominaista kognitiiviseen tilaan vaikuttavan kolinergisen sävyn häviäminen (Whitehouse, 1986). Siksi skopolamiinihaastemallia ihmisillä voidaan käyttää mallina prekliinisen dementian hoidossa niillä iäkkäillä potilailla, joilla on riski sairastua dementiaan. Skopolamiinihaastemallilla, kuten muillakin farmakologisilla haasteilla, on arvoa kyvyllään luonnehtia uusien yhdisteiden farmakodynamiikkaa erilaisilla vaikutusmekanismeilla, jos reitit liittyvät kolinergiseen sävyyn. On vankka julkaisuhistoria noin 30 vuotta; kuitenkin, on vielä joitakin eroja laboratorioiden välillä lähinnä anto skopolamiini ja valinta käyttäytymiseen neuropsykologista testausta. Ehkä neuroimagingin käyttö voi auttaa validoinnissa antamalla objektiivisia mittauksia aivojen aktivaatiosta. Skopolamiinimallia ei myöskään tule käyttää tehon ennustajana, ellei yhdisteen vaikutusmekanismi perustu ensisijaisesti kolinergisen sävyn modulaatioon (esim.kolinerginen agonisti).