Tasapainon säilyttäminen: sisäkorvan karvasolujen uudistuminen

Dr Jennifer Stone Virginia Merrill Bloedel Hearing Research Centeristä, Washingtonin yliopistosta, käsittelee uusinta tutkimustaan, joka keskittyy vestibulaaristen karvasolujen uudistumiseen jyrsijöillä.
nisäkkään sisäkorva on labyrintti, jossa on uskomattoman monimutkaisia aistirakenteita. Simpukka, spiraalin muotoinen ontelo, on tärkeä osa kuulojärjestelmää ja muuntaa (ääniaaltojen tuottamat) värähtelyt sähköisiksi impulsseiksi, jotka kommunikoivat aivoihin kuulohermon kautta.
tasapainohäiriöjärjestelmä, joka on myös osa sisäkorvaa, on välttämätön tilasuuntauksen ja tasapainon ylläpitämisessä. Se koostuu kolmesta puoliympyrän muotoisesta kanavasta, jotka kukin suuntautuvat eri tasossa. Jokaisessa kanavassa neste liikkuu vasteena pään liikkeelle ja laukaisee pieniä tasapainoelimen hiussolureseptoreita, jotka lähettävät signaaleja aivoihin ja silmiin hiussolujen sisällä olevien hermosolujen kautta. Tämä mekanismi antaa nisäkkäille tasapainon ja koordinaation tunteen. Vestibulaariset karvasolut voidaan jakaa edelleen kahteen alaluokkaan: tyyppi I ja tyyppi II. Vaikka tietoa on vähän, tutkimusten mukaan tyypin I karvasolut soveltuvat paremmin havaitsemaan korkeataajuisia liikkeitä kuin tyypin II karvasolut.
tasapainoelimen rappeuma
tasapainoelimeen liittyvät karvasolut ja hermosolut ovat hyvin alttiita rappeumalle, joka lisääntyy iän myötä. Itse asiassa noin 35 prosenttia 40 vuotta täyttäneistä Yhdysvaltain väestöstä kärsii jonkinlaisesta tasapainoelimen häiriöstä, ja seuraukset voivat olla tuhoisia. Potilaat voivat kokea heikentäviä jaksoja voimakas huimaus ja epätasapaino. Lisäksi sairastuneiden on usein vaikea keskittyä ja heidän on fyysisesti vaikea suorittaa rutiinitoimintoja, mikä aiheuttaa suurta tunneperäistä ahdistusta.

Molekyylitaustan ymmärtäminen, joka tukee hiussolujen erilaistumista ja uudistumista, on elintärkeää, jos aiomme kehittää hoitoja vestibulaaristen häiriöiden hoitoon

nykyiset vaihtoehdot vestibulaaristen häiriöiden hoitoon ovat rajalliset ja sisältävät vestibulaarista kuntoutusta, lääkitystä ja kirurgiaa. Parhaassakin tapauksessa oireet vain paranevat, eivät parane. Ainoa tapa, jolla tasapainoelimen toiminta voitaisiin täysin palauttaa, olisi hiussolujen uudistuminen ja sitä seuraava hermojen hermotus.
tohtori Stone tiimeineen tutkii parhaillaan tätä prosessia perusteellisesti ja toivoo voivansa kehittää tehokkaampia hoitoja vestibulaaristen häiriöiden hoitoon solujen uusiutumisen kautta.
karvasolujen uusiutuminen
muut kuin nisäkäseläimet reagoivat tasapainoelimen vaurioihin regeneroimalla sekä tyypin I että tyypin II karvasoluja. Linnuilla, sammakkoeläimillä ja kaloilla uusia karvasoluja syntyy tukisolujen mitoosin (solunjakautumisen) kautta ja niiden myöhemmin erilaistuessa karvasoluiksi. Korvaavia karvasoluja tuotetaan myös muilla kuin nisäkkäillä suoralla transdifferentiaatiolla-ei-mitoottisella prosessilla, jossa tukisolut fenotyypillisesti muuntuvat karvasoluiksi. Linnuilla tutkimukset ovat osoittaneet, että regeneroidut solut intervatoituvat ja palauttavat toimintakykynsä.
tuoreessa tutkimuksessa tohtori Stone kollegoineen kuitenkin osoitti, että nisäkkäillä vain tyypin II vestibulaariset karvasolut voivat uusiutua. Ryhmä tuhosi tasapainoelimen karvasoluja aikuisilla hiirillä lisäämällä tuhoavan ihmisen kurkkumätätoksiinireseptorin (DTR) geenin pou4f3-geenin lokukseen. Kuusikymmentä päivää hoidon jälkeen he havaitsivat, että karvasolujen määrä oli itse asiassa lisääntynyt merkittävästi, vaikka mitoottinen aktiivisuus oli vain vähän lisääntynyt, mikä viittaa siihen, että uudistuminen oli tapahtunut tukisolujen suoran transdifferentiaation kautta (eikä mitoosi).
kiehtovaa on kuitenkin se, ettei ole todisteita siitä, että tyypin I karvasolut korvattaisiin, ja tohtori Stone ryhmineen tutkii nyt tyypin I karvasolujen ominaisuuksia ymmärtääkseen, voivatko ne myös uusiutua.
tyypin II karvasolujen ainutlaatuiset ominaisuudet
erottaakseen osan näiden kahden karvasolutyypin eroista tohtori Stone ja hänen työtoverinsa Rémy Pujol käyttivät konfokaali-ja transmissioelektronimikroskopiaa (TEM) karvasolujen rakenteen tutkimiseen aikuisilla hiirillä. Toisin kuin tyypin I karvasoluilla, tyypin II karvasoluilla on basolateraalisia prosesseja (käsittelyyksiköitä), jotka ovat fyysisessä kosketuksessa keskenään muodostaen herkän verkoston. Tämän epätavallisen ilmiön selittämiseksi tarvitaan kuitenkin lisää tutkimusta-ehkä yhteys on vain mekaanista tukea varten, tai ehkä se parantaa hiussolujen välistä viestintää.
radikaalimpi ajatus on, että suora yhteys karvasolukannan välillä voisi säädellä niiden homeostaasia. Dr Stone, yhteistyössä Brandon Cox lab Southern Illinois University School of Medicine, on saavuttanut näyttöä siitä, että vestibular tyypin II karvasolujen läpi ”liikevaihto” normaalioloissa: yksittäiset karvasolut karsitaan aistinelimistä ja korvataan sitten tukisolujen transdifferentiaatiolla. Normaaliolosuhteista poiketen karvasolujen tuhoutuminen saa tukisolut tuottamaan kuusi kertaa enemmän korvaavia tyypin II karvasoluja. Tämä tasapainoelinten plastisuus (sopeutumiskyky) voi auttaa varmistamaan tasapainotoiminnan säilymisen aikuisilla nisäkkäillä, ehkä jopa ihmisillä.

noin 35% Yhdysvaltain 40 vuotta täyttäneestä väestöstä kärsii jonkinlaisesta tasapainoelimen häiriöstä

hiussolujen uudistumisen Molekyyliperusta
hiussolujen erilaistumisen ja uudistumisen taustalla olevan molekyylitaustan ymmärtäminen on elintärkeää, jos aiomme kehittää hoitoja vestibulaaristen häiriöiden hoitoon.
”Notch signaling path” on erityisen tärkeä alkioiden karvasolujen kehitysprosessissa. Tri Stone ja hänen tiiminsä ovat osoittaneet, että tämä reitti estää keskeisen helix-loop-helix-transkriptiotekijän tuotannon, joka aktivoi karvasolujen erilaistumista, jota kutsutaan atonaaliseksi homologiksi 1 (Atoh1).
alkionkehityksen aikana merkinantoproteiinit sitoutuvat erilaistumattomissa soluissa sijaitsevaan ”Notch” – reseptoriin ja aktivoivat entsyymit, jotka hajottavat reseptorin. Tämän jälkeen pilkkoutunut proteiini aktivoi geenejä, jotka koodaavat muita atoh1: tä inhiboivia proteiineja.
selvittääkseen, aktivoituuko Atoh1 uudelleen tasapainoelimen karvasolukadon jälkeen, Tri Stone ryhmineen teki tutkimuksen aikuisilla hiirillä utricles (vestibulaarisessa järjestelmässä oleva elin), jossa karvasolut oli tuhottu neomysiinillä. Mielenkiintoista on, että tiimi havaitsi atoh1-ilmentymän tukisoluissa 4 päivän kuluttua neomysiinihoidosta. Nämä tukisolut kävivät sitten läpi suoran transdifferentaation muodostaen hyvin alkeellisia karvasoluja.
lisäksi Dr Stone osoitti Notch-reitin inhibition johtaneen atoh1-tasojen nousuun, ja tukisolut etenivät hiussolujen erilaistumisen myöhempiin vaiheisiin. Jälleen nämä uudet karvasolut eivät kuitenkaan olleet täysin toimivia – niiltä puuttui hiuskimpun kypsyminen ja hermotus. Dr Stone työskentelee kansainvälisten tutkijoiden yhteenliittymän, Hearing Health Foundationin rahoittaman Hearing Restoration Projectin kanssa määrittääkseen lisäsignaaleja, jotka säätelevät karvasolujen uusiutumista aikuisilla hiirillä.
tulevaisuuden tutkimus
Dr Stonen tutkimus on erittäin lupaava, mikä osoittaa, että nisäkkäiden aikuisten karvasoluilla on potentiaalia uusiutua tukisolujen fenotyyppisen muuntumisen kautta. Monet kysymykset jäävät kuitenkin vaille vastausta. Mitä molekyyliprosesseja esimerkiksi hiussolukypsyyden säätelyyn liittyy? Onko olemassa tapoja, joilla voimme aloittaa tyypin I hiussolujen uudistumisen? Ja mitkä molekyylimekanismit tukevat tasapainoelimen solujen monimuotoisuutta?
näiden esteiden voittaminen vie meidät askeleen lähemmäksi tasapainohäiriöiden hoitoon käytettävien karvasolujen korvaushoitojen kehittämistä ja tuhansien sairastuneiden elämän parantamista.