Tekijä Xa-estäjien Käänteislääke ei ole valmis parhaaseen katseluaikaan

suoravaikutteisten oraalisten antikoagulanttien julkaisusta lähtien ensiapulääkäreille on annettu tehtäväksi hoitaa niihin liittyviä komplikaatioita. Dabigatranin käyttöönotto ja alkuperäinen suosio yllätti meidät puutteellisina, ilman hyödyllisiä vaihtoehtoja verenvuodon hallitsemiseksi. Erityistä vastalääkettä ei ollut saatavilla, eikä tekijää korvaava strategia ollut selvästi tehokas. Tilanne on parantunut, kun dabigatraanin kumoamiseen käytettävää monoklonaalista vasta-ainetta, idarusitsumabia, on saatavilla.1 toivomme, että tämä vastalääke tuottaa kliinisesti mielekästä hemostaasia annon jälkeen, mutta valitettavasti parhaat saatavilla olevat tiedot tulevat meille yksihaaraisesta kokeesta.

ANNEXA-4-Tulokset

nyt samaan tapaan Andexanet Alfa-tutkimuksen (A Novel Antidote to the Antikoagulating Effects of FXA Inhibitors, ANNEXA-4) täydelliset kohorttitulokset on julkaistu suurelle fanfaarille vuoden 2019 kansainvälisessä Stroke-konferenssissa ja julkaistu samanaikaisesti New England Journal of Medicinessä.2 Tämä, kuten tutkimus Idarusitsumabin uudelleen Versaalisista vaikutuksista aktiiviseen Dabigatraaniin (RE jae-AD), kertoo yksityiskohtaisesti andeksanet alfan tehosta tekijä Xa: n estäjien kumoajana (esim.rivaroksabaani, apiksabaani, edoksabaani ja enoksapariini). Idarusitsumabin kaltaisen monoklonaalisen vasta-aineen sijaan andeksanet alfa on modifioitu, rekombinantti ihmisen tekijä Xa-molekyyli. Kumoutumismekanismi on tällöin suurempi affiniteetti eri hyytymistekijä Xa: n estäjiin kuin ihmisellä syntyvään hyytymistekijä Xa: han. Hyytymistekijä Xa: n estäjien syrjäyttäminen alkuperäisestä hyytymistekijä Xa: sta edistää hyytymiskaskadin normalisoitumista, mikä mahdollistaa myöhemmän hyytymän muodostumisen.

toinen merkittävä ero on andexanetin käytännön käytössä. Idarusitsumabi sitoutuu käytännöllisesti katsoen peruuttamattomasti dabigatraaniin ja johtaa idarusitsumabi-dabigatraanikompleksin erittymiseen ilman merkittäviä rebound-ilmiöitä. Andexanetin puoliintumisaika sen sijaan on paljon lyhyempi, ja sitä annetaan boluksena ja kahden tunnin yhtäjaksoisena infuusiona. Liitteessä A-4 antitekijä Xa: n aktiivisuuden seuranta osoitti huomattavaa paranemista välittömästi bolusannoksen jälkeen. Tämä paraneminen säilyi kahden tunnin infuusioprotokollan loppuun asti, mutta neljän tunnin kuluttua bolusannoksen aloittamisesta hyytymistekijä Xa: n antiaktiivisuus oli palautunut dramaattisesti.

nämä ominaisuudet vaikeuttavat ANNEXA-4: n ja sen todellisen kliinisen hyödyn arviointia. Taustalla oleva hypoteesi kliinisestä tehosta liittyy hyytymistekijä Xa: n aktiivisuuden palautumiseen infuusion aikana, mikä johtaa uusien hyytymien muodostumiseen ja stabiloitumiseen. Tämä johtaa andexanetin vaatimaan keskeiseen uskonharppaukseen: hyytymä pysyy teoreettisesti vakaana ja tuottaa kliinisesti merkityksellisen hemostaasin andexanetin lopettamisen jälkeen, vaikka anti–tekijä Xa-tasot nousisivat terapeuttisten raja-arvojen yläpuolelle. Tämä viittaa myös tärkeisiin näkökohtiin jatkohoidossa, koska mikään kiireellinen kirurginen toimenpide, joka suoritetaan andexanet-infuusion lopettamisen jälkeen, ei hyödy hemostaattisesta toiminnasta.

kaikki eivät ole huonoja uutisia ANDEXANETIN leiristä ANNEXA-4: stä. Tehoa arvioiduista 254 potilaasta 204: llä (82 prosenttia) arvioitiin olevan ”hyvä” tai ”erinomainen” hemostaattinen teho. Valitettavasti nämä hemostaattiset sijaissynnyttäjät eivät ole selkeästi sidoksissa potilaslähtöisiin tuloksiin. Esimerkiksi mukana olleista vuotokohdista noin kaksi kolmasosaa oli kallonsisäistä verenvuotoa. Tässä kohdassa ” hyvä ”tai” erinomainen ” hemostaasi vaati maksimipaksuuden lisäämistä ≤35 prosenttia 12 tunnin seuranta-arviossa. Loogiset jatkokysymykset ovat, onko tämä hyvä – tai erinomainen-tarpeeksi, ja kuinka suuri osa tästä hemostaasista voidaan lukea andeksanetin ansioksi?