Univajeesta johtuva kuolema, joka liittyy Syyperusteisesti suolistoon ja on ehkäistävissä Kärpäsissä

Video: Rick groleau

Harvard Medical Schoolin (HMS) neurotieteilijät ovat tunnistaneet odottamattoman, syy-yhteyden univajeen ja ennenaikaisen kuoleman välillä. Heidän tutkimuksessaan univajeisilla hedelmäkärpäsillä havaittiin, että kuolemaa edelsi aina reaktiivisten oksidatiivisten lajien (Ros) kertyminen suolistoon. Kun hedelmäkärpäsille annettiin antioksidanttiyhdisteitä, jotka neutraloivat ja puhdistivat ROS: n suolistosta, univajeiset eläimet pysyivät aktiivisina ja niiden elinikä oli normaali. Hiirillä tehdyt lisäkokeet vahvistivat ROS: n kertyneen suolistoon, kun ne eivät saaneet tarpeeksi unta.

Cell-lehdessä raportoidut löydökset viittaavat siihen, että eläimet saattavat tietyissä olosuhteissa selvitä ilman unta. Tutkimus voisi myös viitata uusiin tutkimusmatkoihin, jotka auttavat meitä ymmärtämään riittämättömän unen kaikkia seurauksia, ja mahdollisesti uusien lähestymistapojen kehittämiseen, joilla torjutaan unen puutteen haittavaikutuksia ihmisillä.

”otimme puolueettoman lähestymistavan ja etsimme kaikkialta kehosta merkkejä univajeen aiheuttamista vaurioista”, sanoi vanhempi tutkimuksen tekijä Dragana Rogulja, ft, neurobiologian apulaisprofessori HMS Blavatnik-instituutissa. ”Olimme yllättyneitä huomatessamme, että juuri suolisto on avainasemassa kuoleman aiheuttamisessa. Vielä yllättävämpää oli, että ennenaikainen kuolema oli estettävissä. Joka aamu me kaikki kokoonnuimme katsomaan kärpäsiä, epäuskon vallassa ollakseni rehellinen. Näimme, että joka kerta, kun voimme neutralisoida Rosin suolessa, voimme pelastaa kärpäset.”Rogulja ja kollegat kertoivat havainnoistaan lehdessä, jonka otsikkona oli” Unenhukka voi aiheuttaa kuoleman kertymällä reaktiivisia Happilajeja suolistoon.”

useimmille meistä tulevat tutuiksi ilmiselvät merkit siitä, että emme ole nukkuneet tarpeeksi. Näitä voivat olla väsymys ja yleinen väsymys, keskittymisvaikeudet ja ärtyneisyys. Pitkittyneen univajeen vaikutukset voivat olla vakavampia ja johtaa sekavuuteen, vainoharhaisuuteen ja hallusinaatioihin. ”Lukemattomat kliiniset ja kokeelliset tutkimukset yhdistävät riittämättömän unen vakaviin terveysongelmiin”, kirjoittajat kirjoittivat. Ihmisillä krooninen riittämätön uni on yhteydessä sydänsairauksiin, tyypin 2 diabetekseen, syöpään, lihavuuteen, masennukseen ja moniin muihin sairauksiin. Ja vaikka täydellisen univajeen ja kuoleman välinen yhteys on raportoitu ihmisillä vain anekdotaalisesti, ”- – unen rajoittaminen voi johtaa ennenaikaiseen kuolemaan malliorganismeissa, kuten koirissa, rotissa, torakoissa ja kärpäsissä”, kirjoittajat jatkoivat.

tutkijat eivät kuitenkaan ole vuosikymmenten tutkimisesta huolimatta vieläkään keksineet, miksi eläimet kuolevat, kun ne eivät nuku. Yrittäessään vastata siihen, miten univaje kulminoituu kuolemaan, suurin osa tutkimuksesta on kohdistunut aivoihin, mistä uni saa alkunsa. ”Uni syntyy neuroneista, joten yleisesti on oletettu, että univajeen yhteydessä havaittu kuolema johtuu aivojen toiminnan heikkenemisestä”, tutkimusryhmä totesi. ”Tätä ajatusta tukee merkittävä kognitiivinen heikkeneminen, joka on havaittavissa unen menetyksen jälkeen.”Tutkimukset eivät kuitenkaan ole vielä tuottaneet ratkaisevia tuloksia. Tutkijat lisäsivät kiinnostavasti: ”kognition heikentämisen lisäksi unenhukka johtaa ruoansulatuskanavan, immuunijärjestelmän, aineenvaihdunnan ja verenkiertoelinten toimintahäiriöihin.”

epäselvää on, ovatko nämä vaikutukset muihin järjestelmiin sekundaarisia seurauksia hermoston toiminnan muutoksista, vai ovatko ne univajeen itsenäisiä ja suoria vaikutuksia. Ei myöskään tiedetä, johtaako jokin näistä vaikutuksista kuolemaan univajeisilla eläimillä.

tutkimuksen johtohahmoina olivat ensimmäiset kirjoittajat Alexandra Vaccaro, PhD, ja Yosef Kaplan Dor, PhD, jotka ovat neurobiologian tutkijoita HMS: llä, HMS-ryhmä suoritti sarjan kokeita hedelmäkärpäsillä, etsiäkseen koko kehosta merkkejä univajeen aiheuttamista vaurioista. Hedelmäkärpäsillä on monia unta sääteleviä geenejä ihmisen kanssa. ”Etsiessämme tekijöitä, jotka suoraan yhdistävät unen menetyksen ja kuoleman, omaksuimme agnostisen lähestymistavan anatomian suhteen ja tutkimme useita kudoksia rinnakkain”, tutkijat kirjoittivat. ”Ensimmäinen mallimme oli Kärpänen, koska kärpäsillä ja nisäkkäillä on samat unen perusominaisuudet ja kärpäset tarvitsevat unta normaalin eliniän ajan.”

valvoakseen unta tutkijat käyttivät infrapunasäteitä, jotka seurasivat jatkuvasti yksittäisiin putkiin sijoitettujen kärpästen liikkeitä. He havaitsivat, että kärpäset voivat nukkua fyysisen ravistelun avulla, joten he sen sijaan geneettisesti manipuloivat hedelmäkärpäsiä ilmaisemaan lämpöherkkää proteiinia tietyissä neuroneissa, joiden toiminnan tiedetään tukahduttavan unta. Kun kärpäsiä pidettiin 29°C: n lämpötilassa, proteiini sai hermosolut pysymään jatkuvasti aktiivisina, mikä esti kärpäsiä nukkumasta.

tutkijat havaitsivat, että hedelmäkärpästen kuolleisuus lisääntyi 10 päivän lämpötilan aiheuttaman univajeen jälkeen, ja kaikki kärpäset kuolivat noin päivään 20 mennessä. Normaalisti nukkuneet verrokkikärpäset elivät jopa noin 40 vuorokautta samoissa ympäristöolosuhteissa. Koska kuolleisuus lisääntyi 10. päivän tienoilla, tutkijat etsivät merkkiaineita soluvaurioista kyseiseltä ja sitä edeltäviltä päiviltä. He havaitsivat, että vaikka useimpia kudoksia, myös aivoissa, oli mahdotonta erottaa univajeesta kärsivistä kärpäsistä, oli yksi huomattava poikkeus. Unenpuutteesta kärsivien kärpästen sisuksiin kertyi Ros: ia dramaattisesti. Nämä erittäin reaktiiviset happea sisältävät molekyylit voivat suurina määrinä vaurioittaa DNA: ta ja muita solujen komponentteja, mikä johtaa solukuolemaan. ROS: n kertyminen hedelmäkärpäsen suoliin oli huipussaan noin univajeen 10.päivä, ja kun puute lopetettiin, ROS-tasot laskivat.

lisäkokeet vahvistivat, että ROS: ää kertyi vain niiden eläinten suoliin, jotka kärsivät jatkuvasta univajeesta, ja että suolisto näytti olevan ilmeisesti tappavan ROS: n pääasiallinen lähde. ”Kolme riippumatonta univajeen menetelmää Kärpäsessä johti ROS: n kertymiseen suolistoon, mikä laukaisi oksidatiivisen stressin tässä elimessä”, tutkijat totesivat. ”Kun puute lopetettiin ROS ja oksidatiivisen stressin markkerit vähitellen hälvenivät.”

”huomasimme, että univajeisia kärpäsiä kuoli samaan tahtiin, joka kerta, Ja kun tarkastelimme soluvaurioiden ja kuoleman merkkejä, ainoa kudos, joka todella erottui, oli suolisto”, Vaccaro sanoi. ”Muistan, että kun teimme ensimmäisen kokeen, mikroskoopilla näki heti, että siinä oli silmiinpistävä ero. Niin ei käy labratutkimuksessa.”

ryhmä tutki myös, esiintyikö ROS-kertymää muilla lajeilla, käyttämällä hellävaraista, jatkuvaa mekaanista stimulaatiota hiirien pitämiseksi hereillä jopa viiden päivän ajan. Kontrollieläimiin verrattuna univajeisilla hiirillä oli myös kohonneet Ros-tasot pieni-ja paksusuolessa, mutta ei muissa elimissä. ”Hiiren univaje johti samanlaiseen lopputulokseen, sillä ROS kertyi erityisesti pieni-ja paksusuoleen ja laukaisi oksidatiivisen stressin”, kirjoittajat raportoivat.

selvittääkseen, onko suoliston ROS: llä syy-yhteys univajeen aiheuttamaan kuolemaan, tutkijat tarkastelivat seuraavaksi, voisiko ROS: n kertymisen estäminen pidentää elossaoloa. He testasivat kymmeniä yhdisteitä, joilla on antioksidanttisia ominaisuuksia, joiden tiedetään neutraloivan ROS: ia, ja tunnistivat 11 yhdistettä, jotka ravintolisänä annettuna mahdollistivat univajeisten kärpästen normaalin tai lähes normaalin eliniän. Nämä yhdisteet, kuten melatoniini, lipoiinihappo ja NAD, olivat erityisen tehokkaita poistamaan ROS suolistosta. Lisät eivät varsinkaan pidentäneet unenpuutteesta kärsivien kärpästen elinikää.

ROS: n poiston merkitys kuoleman ehkäisyssä vahvistui entisestään kokeissa, joissa kärpäsiä manipuloitiin geneettisesti tuottamaan niiden suoliin liikaa antioksidanttisia entsyymejä. Näillä kärpäsillä oli normaali tai lähes normaali elinikä, kun ne eivät saaneet unta, kun taas kärpäsillä, jotka tuottivat liikaa antioksidanttisia entsyymejä hermostossaan, ei ollut suojaa unenpuutteeseen liittyvältä kuolemalta. ”Toisin kuin suoleen kohdistetulla yliekspressiolla, hermostoon kohdistetulla antioksidanttientsyymien yliekspressiolla ei ollut suurta pelastavaa vaikutusta, vaikka elinikä pitenikin useilla päivillä”, tutkimusryhmä totesi.

vaikka tulokset osoittivat, että suolistoon kertyvällä ROS: lla on keskeinen rooli univajeen aiheuttamassa ennenaikaisessa kuolemassa, tutkijat myönsivät, että monet kysymykset ovat edelleen vailla vastausta. ”Miten univaje johtaa ROS: n kertymiseen?”he kirjoittivat. ”Miksi tämä tapahtuu suolistossa? Voi olla, että ROS-puhdistuma on päivittäinen unitoiminto, mutta on myös mahdollista, että univaje aiheuttaa ainutlaatuisia haitallisia olosuhteita, jotka johtavat ROS: n kertymiseen.”

Dor totesi edelleen, ”emme vieläkään tiedä, miksi unenhukka aiheuttaa ROS: n kertymistä suolistoon ja miksi tämä on tappavaa. Univaje voi vaikuttaa suoraan suolistoon, mutta laukaisija voi olla peräisin myös aivoista. Vastaavasti kuolema voi johtua suolen vaurioista tai siitä, että suurilla ROS-pitoisuuksilla on systeemisiä vaikutuksia tai jokin näiden yhdistelmä.”

riittämättömän unen tiedetään häiritsevän elimistön nälkäsignaalireittejä, joten ryhmä mittasi myös hedelmäkärpäsen ravinnonsaantia analysoidakseen, oliko ruokinnan ja kuoleman välillä mahdollisia yhteyksiä. He havaitsivat, että jotkut univajeiset kärpäset söivät enemmän koko päivän verrattuna niihin kontrolleihin, jotka eivät kärsineet univajeesta. Ruoan saannin rajoittamisella ei kuitenkaan ollut vaikutusta eloonjäämiseen, mikä viittaa siihen, että asiaan liittyy muitakin tekijöitä kuin ruoan saanti.

tutkijat pyrkivät nyt tunnistamaan biologiset reitit, jotka johtavat ROS: n kertymiseen suolistossa ja sitä seuraaviin fysiologisiin häiriöihin. Työryhmä toivoo, että heidän työnsä antaa tietoa lähestymistapojen tai hoitomuotojen kehittämisestä, jotta univajeen kielteisiä seurauksia voitaisiin kompensoida. Joka kolmas amerikkalainen aikuinen saa Yhdysvaltain CDC: n mukaan alle suositellun seitsemän tunnin yöunen, ja riittämätön uni on normaali osa monien elämää ympäri maailmaa.

Harvard Medical Schoolin tiimin tutkimukset osoittivat myös, että unta ei tarvitse rajoittaa kokonaan, jotta ROS-kertymä tulisi ilmeiseksi. ”Tässä esitettiin vakava unirajoitus, mutta lievä puute johtaa myös ROS: n kertymiseen suolistoon, vaikkakin hitaammin”, he kommentoivat. ”Tämä tarkoittaa, että tuloksemme ovat todennäköisesti merkityksellisiä ihmisen kroonisessa riittämättömässä unessa ja voivat auttaa selittämään unen rajoittamiseen liittyviä patologioita.”

he päättelivät: ”me ymmärrämme, että se mikä tappaa äärimmäisen univajeisia eläimiä, ei välttämättä heijasta sitä, mitä uni tekee päivittäin. Joka tapauksessa havaintomme kumoavat havainnon siitä, että äärimmäinen unen menetys voi aiheuttaa kuoleman, ja osoittavat, että on mahdollista vähentää pakotetun herätyksen kustannuksia.”

”uskomme tunnistaneemme keskeisen ongelman, joka eliminoituna mahdollistaa ilman unta selviytymisen ainakin hedelmäkärpäsissä”, Rogulja sanoi ”niin moni meistä on kroonisesti univajeessa. Vaikka tiedämme, että myöhään valvominen on pahasta, teemme sitä silti. Meidän on ymmärrettävä biologiaa siitä, miten univaje vahingoittaa kehoa, jotta voimme löytää keinoja estää tätä haittaa.”