Focalin XR – Pharmacology dexmethylphenidate hydrochloride

Dexmethylphenidate hydrochloride is a CNS stimulant. The mode of therapeutic action in ADHD is not known.

Dexmethylphenidate is the more pharmacologically active d-enantiomer of racemic methylphenidate. Methylphenidat blockiert die Wiederaufnahme von Noradrenalin und Dopamin in das präsynaptische Neuron und erhöht die Freisetzung dieser Monoamine in den extraneuronalen Raum.

Kardiale Elektrophysiologie

Bei der empfohlenen maximalen täglichen Gesamtdosis von 40 mg verlängert Focalin XR das QTc-Intervall in keinem klinisch relevanten Ausmaß.

Resorption

Focalin XR erzeugt bei oraler Verabreichung an gesunde Erwachsene ein bimodales Plasmakonzentrations-Zeit-Profil (d. h. 2 unterschiedliche Peaks im Abstand von etwa 4 Stunden). Die anfängliche Absorptionsrate für Focalin XR ist ähnlich der von Focalin-Tabletten, wie die ähnlichen Geschwindigkeitsparameter zwischen den 2 Formulierungen zeigen, d. H. Die erste Peakkonzentration (Cmax1) und die Zeit bis zum ersten Peak (tmax1), der in 1,5 Stunden erreicht wird (typischer Bereich 1 bis 4 Stunden). Die mittlere Zeit bis zum Interpeak-Minimum (tminip) ist etwas kürzer und die Zeit bis zum zweiten Peak (tmax2) ist bei einmal täglicher Gabe von Focalin XR etwas länger (etwa 6,5 Stunden; range, 4.5 bis 7 Stunden) im Vergleich zu Focalin-Tabletten, die in 2 Dosen im Abstand von 4 Stunden verabreicht werden (siehe Abbildung 1), obwohl die beobachteten Bereiche für Focalin XR größer sind.

Focalin XR, das einmal täglich verabreicht wird, zeigt eine niedrigere zweite Spitzenkonzentration (Cmax2), höhere Interpeak-Mindestkonzentrationen (Cminip) und weniger Spitzen- und Talspiegelschwankungen als Focalin-Tabletten, die in 2 Dosen im Abstand von 4 Stunden verabreicht werden. Dies ist auf einen früheren Beginn und eine längere Resorption aus den Retardperlen zurückzuführen (siehe Abbildung 1).

Das Verhältnis des geometrischen Mittels von AUC(0-inf) und Cmax nach Verabreichung von Focalin XR einmal täglich beträgt 1,02 bzw. 0,86 zur gleichen Gesamtdosis von Focalin Tabletten in 2 Dosen im Abstand von 4 Stunden. Die Variabilität von Cmax, Cmin und AUC ist zwischen Focalin XR und Focalin Sofortfreisetzungstabletten mit jeweils etwa einem 3-fachen Bereich ähnlich.

Ungefähr 90% der Dosis werden nach oraler Verabreichung von radioaktiv markiertem racemischem Methylphenidat resorbiert. Aufgrund des First-Pass-Metabolismus betrug die mittlere absolute Bioverfügbarkeit von Dexmethylphenidat bei Verabreichung in verschiedenen Formulierungen jedoch 22% bis 25%.

Nach Verabreichung einer Einzeldosis zeigte Focalin XR eine dosisproportionale PK im Bereich von 5 mg bis 40 mg.

Bei Patienten, die die Kapsel nicht schlucken können, kann der Inhalt auf Apfelmus gestreut und verabreicht werden .

Verteilung

Die Plasmaproteinbindung von Dexmethylphenidat ist nicht bekannt; racemisches Methylphenidat wird konzentrationsunabhängig zu 12% bis 15% an Plasmaproteine gebunden. Dexmethylphenidat zeigt ein Verteilungsvolumen von 2,65 ± 1,11 L/kg.

Elimination

Die Dexmethylphenidat-Plasmakonzentrationen nehmen nach oraler Gabe von Focalin XR einphasig ab. Die mittlere terminale Eliminationshalbwertszeit von Dexmethylphenidat betrug bei gesunden Erwachsenen etwa 3 Stunden. Pädiatrische Patienten neigen dazu, etwas kürzere Halbwertszeiten mit Mitteln von 2 bis 3 Stunden zu haben. Dexmethylphenidat wurde mit einer mittleren Clearance von 0,40 ± 0 eliminiert.12 L/h/kg nach intravenöser Verabreichung.

Metabolismus

Beim Menschen wird Dexmethylphenidat hauptsächlich durch Entesterung zu d-α-Phenylpiperidinessigsäure (auch bekannt als d-Ritalinsäure) metabolisiert. Dieser Metabolit hat wenig oder keine pharmakologische Aktivität. Es gibt keine in vivo Interkonversion zum l-Threo-Enantiomer.

Ausscheidung

Nach oraler Gabe von radioaktiv markiertem racemischem Methylphenidat beim Menschen wurden etwa 90% der Radioaktivität im Urin wiedergefunden. Der Hauptmetabolit von racemischem (d,l-) Methylphenidat im Urin war d,l-Ritalinsäure, die für etwa 80% der Dosis verantwortlich war. Die Urinausscheidung der Ausgangsverbindung machte 0,5% einer intravenösen Dosis aus.

Studien in spezifischen Populationen

Männliche und weibliche Patienten

Nach Verabreichung von Focalin XR war der erste Peak (Cmax1) bei Frauen durchschnittlich 45% höher. Das Interpeak-Minimum und der zweite Peak waren bei Frauen tendenziell ebenfalls etwas höher, obwohl der Unterschied statistisch nicht signifikant war, und diese Muster blieben auch nach Gewichtsnormalisierung bestehen.

Rassische oder ethnische Gruppen

Es liegen keine ausreichenden Erfahrungen mit der Anwendung von Focalin XR vor, um ethnische Unterschiede in der Pharmakokinetik festzustellen.

Pädiatrische Patienten

Die Pharmakokinetik von Dexmethylphenidat nach Verabreichung von Focalin XR wurde in der Pädiatrie unter 18 Jahren nicht untersucht. Wenn eine ähnliche Formulierung von racemischem Methylphenidat bei 15 Patienten zwischen 10 und 12 Jahren und 3 Patienten mit ADHS zwischen 7 und 9 Jahren untersucht wurde, war die Zeit bis zum ersten Peak ähnlich, obwohl die Zeit bis zum Zwischenpeak-Minimum und die Zeit bis zum zweiten Peak bei pädiatrischen Patienten im Vergleich zu Erwachsenen verzögert und variabler waren. Nach Verabreichung der gleichen Dosis an pädiatrische Patienten und Erwachsene waren die Konzentrationen bei pädiatrischen Patienten ungefähr doppelt so hoch wie bei Erwachsenen. Diese höhere Exposition ist fast vollständig auf eine geringere Körpergröße zurückzuführen, da nach Normalisierung auf Dosis und Gewicht keine relevanten altersbedingten Unterschiede in den pharmakokinetischen Parametern von Dexmethylphenidat (d. h. Clearance und Verteilungsvolumen) beobachtet werden.

Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Focalin XR bei Patienten mit eingeschränkter Nierenfunktion vor. Da die renale Clearance kein wichtiger Eliminationsweg für Methylphenidat ist, wird erwartet, dass eine eingeschränkte Nierenfunktion die Pharmakokinetik von Focalin XR nur wenig beeinflusst.

Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion

Es liegen keine Erfahrungen mit der Anwendung von Focalin XR bei Patienten mit eingeschränkter Leberfunktion vor.

Arzneimittelwechselwirkungsstudien

Methylphenidat wird nicht durch Cytochrom-P450 (CYP) -Isoenzyme in klinisch relevantem Ausmaß metabolisiert. Es ist nicht zu erwarten, dass Induktoren oder Inhibitoren von CYPS einen relevanten Einfluss auf die Pharmakokinetik von Methylphenidat haben. Umgekehrt hemmten die d- und l-Enantiomere von Methylphenidat CYP1A2, 2C8, 2C9, 2C19, 2D6, 2E1 oder 3A nicht relevant. Klinisch führte die gleichzeitige Anwendung von Methylphenidat nicht zu einem Anstieg der Plasmakonzentrationen des CYP2D6-Substrats Desipramin.