Linzess: Une Nouvelle option de traitement de la constipation Associée au syndrome du côlon irritable

La constipation est la plainte gastro-intestinale (IG) la plus fréquente aux États-Unis, affectant entre 2% et 28% de la population.1 Bien qu’elle soit généralement relativement bénigne, la maladie peut être grave et affecter négativement la qualité de vie d’un patient, ainsi que sa capacité à effectuer des activités quotidiennes et sa productivité globale.2

La constipation représente un fardeau économique important pour le système de santé américain.3,4 La constipation peut avoir diverses étiologies, et les maladies et conditions associées à la constipation peuvent être difficiles à diagnostiquer et à traiter.3

Les laxatifs sont le pilier du traitement pour les patients qui auto-diagnostiquent la constipation. Plus récemment, de nouveaux médicaments ont été approuvés pour le traitement de la constipation associée au syndrome du côlon irritable (SCI) et à la constipation idiopathique chronique.3

Le syndrome du côlon irritable
Le SCI touche entre 25 et 55 millions de personnes aux États-Unis, en majorité des femmes. Le SCI est souvent décrit comme une constipation prédominante, une diarrhée prédominante ou une alternance de constipation et de diarrhée. Chacun de ces types représente environ 33% de toutes les personnes atteintes du SCI.5

On estime que 13 millions d’Américains souffrent de constipation liée au SCI, qui est considéré comme un trouble gastro-intestinal chronique avec des symptômes pouvant être suffisamment graves pour compromettre leur capacité à effectuer des activités quotidiennes.

Le SCI avec constipation est associé à un fardeau économique important lié aux coûts directs des soins et aux coûts indirects, y compris la réduction de l’emploi et de la productivité du travail.6

Les symptômes associés au SCI comprennent des douleurs abdominales récurrentes associées à la défécation ou à un changement des habitudes intestinales avec des caractéristiques de défécation anormale pouvant inclure une diarrhée, des ballonnements excessifs et des selles plus dures ou plus lâches que la normale (selles dures dans > 25% des selles et selles molles / aqueuses dans < 25%).5

Selon les critères de Rome III pour le SCI, les symptômes du SCI impliquent des douleurs ou une gêne abdominales récurrentes et un changement marqué des habitudes intestinales pendant au moins 6 mois, avec des symptômes ressentis au moins 3 jours au cours d’au moins 3 mois.7 Au moins deux des symptômes suivants doivent s’appliquer pour le diagnostic du SCI:

• La douleur est soulagée par un mouvement intestinal7
• L’apparition de la douleur est liée à un changement de fréquence des selles 7
• L’apparition de la douleur est liée à un changement de l’apparence des selles.3

Les causes du SCI ne sont pas complètement comprises. Les causes proposées du SCI comprennent des problèmes de motilité intestinale, une hypersensibilité du côlon, une dérégulation des neurotransmetteurs et des facteurs hormonaux. Aucune de ces causes présumées n’a été établie avec certitude. Les déclencheurs du SCI comprennent des aliments spécifiques, des médicaments, la présence de gaz ou de selles et le stress émotionnel.

Constipation idiopathique chronique
La constipation idiopathique chronique est un trouble fonctionnel sans causes anatomiques ou physiologiques identifiées. La constipation idiopathique chronique n’est pas soulagée par un traitement standard. La constipation idiopathique chronique peut également s’accompagner d’une sensation de selles incomplètes et de selles dures. Contrairement au SCI avec constipation, les patients souffrant de constipation idiopathique chronique n’ont pas de douleur comme symptôme principal.

Les critères diagnostiques de Rome III pour la constipation idiopathique chronique incluent l’apparition de ≥2 des symptômes suivants pendant au moins 6 mois7:

• Forcer pendant au moins 25% des selles
• Selles grumeleuses ou dures dans au moins 25% des selles
• Sensation d’évacuation incomplète au moins 25% du temps
• Sensation de blocage / obstruction anorectale au moins 25% du temps
• Manœuvres manuelles pour faciliter au moins 25% des selles
• Moins de 3 selles par semaine.

Les médicaments utilisés pour traiter la constipation
Les laxatifs sont fréquemment utilisés pour traiter la constipation idiopathique chronique, entre 16% et 40% des patients souffrant de constipation idiopathique chronique utilisant des laxatifs; pas moins de 66% des patients en ont utilisé au moins une fois par mois.8 Cependant, de nombreux patients sont insatisfaits des laxatifs en tant que traitement, et ces agents ne ciblent pas les anomalies physiopathologiques associées à la constipation.8

Les nouveaux médicaments développés pour le traitement de la constipation idiopathique chronique au cours de la dernière décennie comprennent le prucalopride (Resolor) et la lubiprostone (Amitisa). Une méta-analyse d’essais contrôlés randomisés de laxatifs et de certains de ces nouveaux agents menée en 2010 a montré que les laxatifs (à l’exception du lactulose) et les nouveaux agents étaient plus efficaces que le placebo dans le traitement de la constipation idiopathique chronique.9 L’agent le plus récent a été approuvé fin 2012.10

Linzess reçoit l’approbation de la FDA
Linaclotide (Linzess; Ironwood Pharmaceuticals / Forest Laboratories) a été approuvé en décembre 2012 par la Food and Drug Administration (FDA) des États-Unis pour le traitement de la constipation chez les adultes en association avec le SCI ou la constipation idiopathique chronique. L’approbation du Linaclotide est limitée au traitement des adultes; le médicament ne doit pas être utilisé chez les patients pédiatriques ou chez les patients de moins de 17 ans.

Le Linaclotide est le seul agoniste de la guanylate cyclase-C (GC-C) approuvé par la FDA qui agit localement dans le tractus intestinal. De plus, le linaclotide est la première nouvelle option de traitement approuvée par la FDA pour les adultes souffrant de constipation depuis 6 ans.

Mécanisme d’action
On pense que le linaclotide exerce ses effets via 2 mécanismes. Le médicament se lie au récepteur GC-C dans l’épithélium intestinal. L’activation de la GC-C entraîne une augmentation de la sécrétion de liquide intestinal, puis un transit dans le tractus intestinal, ainsi qu’une réduction de la douleur viscérale, qui est médiée par une activité réduite des nerfs sensoriels impliqués dans la perception de la douleur.5

Dosage
Il a été démontré que la capsule orale de linaclotide prise une fois par jour atténue la douleur et la constipation associées au SCI associé à la constipation et aux selles dures observées chez les patients souffrant de constipation idiopathique chronique. Les doses recommandées sont de 290 mcg pour le SCI avec constipation et de 145 mcg pour les patients souffrant de constipation idiopathique chronique.11 Le linaclotide doit être avalé entier une fois par jour à jeun, comme prescrit.11

Les données des essais cliniques avec Linaclotide
Des essais cliniques randomisés contrôlés par placebo avec un total de plus de 2800 adultes ont démontré que le linaclotide soulageait les douleurs abdominales chez les patients présentant un SCI prédominant pour la constipation et améliorait la fréquence des selles chez ces patients, ainsi que chez les patients souffrant de constipation idiopathique chronique.11

Essais 1 et 2: SCI avec constipation
Deux essais multicentriques randomisés en double aveugle, contrôlés par placebo, ont établi l’efficacité du linaclotide pour la prise en charge des symptômes du SCI avec constipation. Les essais 1 et 2 ont inclus 800 et 804 patients, respectivement, qui répondaient aux critères Rome II pour le SCI, et les ont randomisés pour un traitement par linaclotide 290 mcg ou un placebo une fois par jour.11

Les deux essais avaient des conceptions identiques pendant les 12 premières semaines; après cela, l’Essai 1 comprenait un délai de retrait randomisé de 4 semaines et l’essai 2 a poursuivi le traitement en double aveugle pendant 14 semaines supplémentaires, pour un total de 26 semaines.

Tableau 1

L’efficacité a été basée sur les analyses des répondeurs et le changement par rapport à l’inclusion en fonction des journaux intimes des patients individuels. Les critères d’efficacité comprenaient l’analyse de la réponse pendant au moins 9 des 12 premières semaines de traitement ou au moins 6 des 12 premières semaines de traitement (tableau 1). Les deux points finaux, qui étaient complexes, nécessitaient une réduction d’au moins 30% par rapport à l’inclusion de la douleur abdominale moyenne et une augmentation des selles spontanées complètes. Pour tous les critères d’efficacité, le pourcentage de patients ayant répondu au linaclotide 290 mcg était statistiquement supérieur au placebo.

Dans l’essai 1, 12,1% du groupe linaclotide et 5.1% des patients recevant le placebo ont atteint le point final principal de la réponse combinée – douleur abdominale et réponse spontanée complète des selles pendant au moins 9 semaines sur 12. Dans l’essai 2, les pourcentages étaient respectivement de 12,7 % et 3,0 % pour la réponse pendant au moins 9 semaines sur 12. Pour les taux de réponse d’efficacité au cours d’au moins 6 semaines sur 12, dans l’essai 1, les taux combinés de répondeurs étaient de 33,6% dans le groupe linaclotide et de 21,0% dans le groupe placebo. Dans l’essai 2, 33,7 % et 13,9 %, respectivement, ont répondu en au moins 6 semaines sur 12.11

Dans chaque essai, les douleurs abdominales et la fréquence complète des selles spontanées se sont améliorées au cours des 12 premières semaines de traitement. L’utilisation du linaclotide a commencé à montrer une nette amélioration des douleurs abdominales par rapport au placebo au cours de la première semaine de traitement. Les effets maximaux du linaclotide ont été observés aux semaines 6 à 9 et maintenus jusqu’à la fin des études. À 12 semaines, selon une échelle de douleur de 11 points, la différence moyenne entre le linaclotide et le placebo était de 1 point dans les deux essais. Un effet bénéfique sur la défécation spontanée complète a été observé au cours de la première semaine de traitement, et le changement par rapport à la fréquence initiale de la défécation spontanée complète à la semaine 12 était une différence entre le linaclotide et le placebo d’environ 1,5 défécation spontanée complète par semaine dans les deux essais.

Dans l’essai 1, au cours de la période de sevrage randomisée intégrée de 4 semaines, les patients traités par linaclotide qui ont ensuite été rerandomisés au placebo ont ressenti un retour de la sévérité de la douleur abdominale et des selles spontanées complètes aux niveaux de référence. En revanche, les patients du groupe placebo qui ont été rerandomisés en linaclotide ont présenté une augmentation de la fréquence des selles spontanées complètes et un niveau de douleur abdominale similaire à celui observé chez les patients randomisés en linaclotide pendant la période de traitement.

Essais 3 et 4 : Constipation idiopathique chronique
Deux essais cliniques multicentriques randomisés en double aveugle, contrôlés par placebo, ont établi l’efficacité du linaclotide chez les adultes souffrant de constipation idiopathique chronique. Les essais 3 et 4 ont inclus 642 et 630 patients, respectivement, et les ont randomisés pour un traitement par linaclotide 145 mcg, linaclotide 290 mcg ou un placebo, le tout une fois par jour.10 Tous les patients répondaient aux critères Rome II modifiés pour la constipation fonctionnelle. Les patients présentant un SCI avec constipation et ceux présentant une impaction fécale nécessitant un traitement d’urgence ont été exclus des essais 3 et 4.11

Les essais 3 et 4 présentaient des conceptions identiques. L’essai 3 comprenait également un délai de rétractation supplémentaire de 4 semaines. Comme dans les essais 1 et 2, l’efficacité a été basée sur les analyses globales des répondeurs et l’évolution par rapport aux points finaux initiaux en fonction des agendas quotidiens des patients. La dose plus élevée (c’est-à-dire 290 mcg) de linaclotide n’a offert aucun avantage par rapport à la dose quotidienne de 145 mcg dans ces essais, de sorte que la dose quotidienne de 145 mcg a été considérée comme la dose appropriée et recommandée.

Tableau 2

Dans les deux essais, la proportion de patients ayant répondu au linaclotide avec une défécation spontanée complète était significativement plus élevée avec la dose recommandée de linaclotide qu’avec le placebo. Les critères de réponse globale étaient d’au moins 3 selles spontanées complètes et une augmentation d’au moins 1 selle spontanée complète par rapport à l’inclusion pendant 9 semaines sur 12 (tableau 2).

Effets indésirables et précautions
Le Linaclotide ne doit pas être utilisé chez les enfants de moins de 17 ans ou chez les patients présentant une obstruction connue ou suspectée du tractus gastro-intestinal.11

Tableau 3

Les données regroupées des essais 1, 2, 3 et 4 montrent que la diarrhée était l’événement indésirable le plus fréquent lié au linaclotide. Une diarrhée sévère est survenue chez 2 % des patients traités par le linaclotide au cours de ces essais cliniques, avec une incidence similaire chez les patients souffrant de SCI avec constipation et ceux souffrant de constipation idiopathique chronique (tableau 3).11

Dans les essais pivots regroupés sur le SCI avec constipation, une diarrhée a été rapportée chez 20 % des patients recevant du linaclotide et chez 3 % des patients recevant un placebo. Une diarrhée sévère a été rapportée chez 2% et 1%, respectivement, des patients. L’arrêt du traitement lié à la diarrhée est survenu chez 5 % des personnes randomisées au linaclotide contre < 1 % du groupe placebo.

Dans les essais sur la constipation idiopathique chronique regroupés, la diarrhée était l’événement indésirable le plus fréquemment rapporté chez les patients traités par linaclotide (16 % vs 5 % des patients sous placebo). Une diarrhée sévère a été rapportée dans 2% et moins de 1%, respectivement. Des interruptions de traitement liées à la diarrhée ont été rapportées dans 5 % et moins de 1 %, respectivement.11

Conclusion
La constipation associée au SCI ou à la constipation idiopathique chronique affecte des millions de personnes et peut être difficile à traiter. Le linaclotide est le premier médicament oral approuvé par la FDA au cours des 6 dernières années pour le traitement des patients atteints de SCI associé à la constipation ou pour ceux atteints de constipation idiopathique chronique. Cette approbation ajoute une nouvelle option de traitement pour ces 2 populations de patients, en réduisant les douleurs abdominales associées à la constipation idiopathique chronique et en améliorant les selles spontanées complètes chez les deux groupes de patients.

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11. Linzess. St Louis, MO: Laboratoires forestiers, Inc; Août 2012.