Gentests für ALS

Geschrieben von Mara Gaudette, MS, genetische Beraterin
Früher von der Northwestern University
Aktualisiert November 2004 von Lisa Dellefave

Q. Ist ALS erblich? A. ALS ist nur in einem kleinen Prozentsatz der Familien direkt erblich bedingt. Die Mehrheit der Patienten mit Adult-onset ALS (90%) haben keine Familiengeschichte von ALS, und präsentieren als Einzelfall. Dies wird als sporadische ALS (SALS) bezeichnet, und obwohl wahrscheinlich eine genetische Veranlagung vorliegt, wird SALS nicht direkt in einer Familie vererbt. Seltene Ausnahmen sind, wenn familiäre ALS (FALS) aufgrund einer unvollständigen Familienanamnese maskiert ist, z. B. wenn der Patient adoptiert wird oder die Eltern des Patienten im jungen Alter gestorben sind. Die verbleibenden 10% der Menschen mit ALS haben ein enges zweites Familienmitglied mit ALS, das als familiäre ALS (FALS) bezeichnet wird. Derzeit ist das beste Werkzeug, um zwischen SALS und FALS zu unterscheiden, die Familiengeschichte. Ein Neurologe oder genetischer Berater wird fragen, ob jemand anderes jemals mit ALS diagnostiziert wurde und ob jemand anderes in der Familie progressive Geh- oder Sprachprobleme hatte. Wenn ja, werden sie wahrscheinlich zusätzliche Fragen stellen, um zu sehen, ob die gesundheitlichen Probleme mit ALS oder einer Reihe anderer Ursachen zusammenhängen. Sie werden sich auch nach dem Alter erkundigen, in dem Familienmitglieder verstorben sind, um festzustellen, ob nahe Verwandte in jungen Jahren verstorben sind, was bedeutet, dass eine lange Krankengeschichte nicht verfügbar ist. Es ist sehr üblich, begrenzte Informationen über die eigene Familie zu haben, aber die meisten Familien können immer noch beruhigt sein, da die meisten Fälle von ALS nicht erblich sind. Ältere Verwandte sind oft gute Quellen für Informationen zur Familiengeschichte, und Krankenakten können häufig mit Hilfe des medizinischen Freigabeformulars eines Krankenhauses eingeholt werden. F. Wie wird FALS vererbt?

A. Um diese Frage zu beantworten, ist es hilfreich, Hintergrundinformationen zur Genetik in Bezug auf FALS zu lesen. Jede Zelle im menschlichen Körper enthält Gene. Gene haben viele Funktionen. Einige Gene tragen zu Merkmalen wie Augen- und Haarfarbe bei, während andere Gene für die Herstellung von Proteinen verantwortlich sind, die bestimmen, wie unser Körper Blut zirkuliert oder Nervensignale an Muskeln sendet. Wenn ein Gen durch eine Änderung seiner Sequenz gestört wird (Genmutation genannt), kann das Gen nicht richtig funktionieren.
Gene sind in Chromosomen verpackt. Chromosomen sind paarweise vorhanden. Die Gene, die sich in Chromosomen befinden, sind daher auch paarweise vorhanden. In jedem Chromosomenpaar wird ein Chromosom von der Mutter und eines vom Vater geerbt. Wir haben 23 Chromosomenpaare, was uns eine Gesamtzahl von 46 Chromosomen gibt. Die ersten 22 Paare sind die nummerierten Chromosomen, in denen sowohl Männer als auch Frauen sie gemeinsam haben. Nur das 23. Paar unterscheidet sich zwischen Männern und Frauen, da dieses Paar das Geschlechtschromosom ist, wo Frauen typischerweise zwei Xs und Männer ein X und ein Y haben.
Es gibt mindestens 3 verschiedene Vererbungsmuster für FALS. Das häufigste Vererbungsmuster für FALS wird autosomal dominant genannt. Autosomal bedeutet, dass es gleichermaßen wahrscheinlich ist, dass eine Frau oder ein Mann die Genmutation für FALS erbt, da sich das Gen auf einem nummerierten Chromosom befindet, das sowohl Männer als auch Frauen gemeinsam haben. Dominant bezieht sich auf die Tatsache, dass eine Person nur ein Gen benötigt, um eine Mutation zu haben, die für FALS kodiert, um ein erhöhtes Risiko für ALS zu haben. Jemand, der FALS hat, hätte also ein Gen mit einer Mutation und ein Gen ohne Mutation. Daher hat ein Kind, das von jemandem mit FALS geboren wurde, eine 50% ige Chance, die FALS-Genmutation zu erben, und umgekehrt eine 50% ige Chance, die FALS-Genmutation nicht zu erben. Die 1 zu 2 oder 50% ige Chance ergibt sich aus der Tatsache, dass Eltern zufällig nur ein Mitglied ihres Genpaares weitergeben, so dass entweder das Gen mit der Mutation weitergegeben wird oder das Gen ohne die Mutation weitergegeben wird. Obwohl Eltern sich oft für die Gesundheit ihrer Kinder verantwortlich fühlen, haben sie keine Kontrolle darüber, welches Gen sie weitergeben, so wie ihre Eltern keine Kontrolle darüber hatten, welches Gen sie an ihr Kind weitergeben. Es ist auch wichtig, sich daran zu erinnern, dass das Erben des Gens für FALS in keiner Weise garantiert, dass eine Person Symptome von ALS entwickelt. Wenn ein Kind die Genmutation für ALS nicht erbt, kann es sie nicht an seine Kinder weitergeben.

F. Gibt es einen Gentest für FALS?

A. Ja, obwohl Gentests in FALS immer noch begrenzt sind. Veränderungen in einem Gen, das sich auf Chromosom # 21 befindet und Superoxiddismutase (SOD1) genannt wird, wurden in etwa 20% der Familien mit FALS gefunden. Das SOD1-Gen besteht aus fünf Regionen, die Exons genannt werden. Wenn Sie sich Ihr genetisches Material als eine Reihe von Buchstaben vorstellen, die zusammen ein Buch mit Anweisungen für den menschlichen Körper bilden, ist das SOD1-Gen ein Kapitel und besteht aus 5 verschiedenen Seiten. Die normale Rolle von SOD1 besteht darin, Substanzen zu entgiften, die als freie Radikale bezeichnet werden und für Zellen schädlich sein können. Es wird angenommen, dass Veränderungen im SOD1-Gen eine neue, aber immer noch undefinierte Funktion erzeugen, die für Motoneuronen toxisch ist. Am häufigsten werden SOD1-Veränderungen autosomal dominant vererbt.

Pränatale Gentest-Technologie für die SOD1-Mutation existiert. Patienten und ihre Familien sollten Fragen und Bedenken mit ihrem Neurologen und genetischen Berater besprechen, um weitere Informationen zu dieser komplexen und persönlichen Angelegenheit zu erhalten.Besonders hervorzuheben ist, dass die Mehrheit der Familien mit FALS (80%) keine Veränderung ihres SOD1-Gens aufweist und daher ein normaler SOD1-Gentest in einer Familie, in der keine SOD1-Veränderung festgestellt wurde, nicht aussagekräftig ist. Obwohl Forscher fleißig nach anderen Genen suchen, gibt es derzeit keine Gentests, um Nicht-SOD1-Familien anzubieten. Daher basiert die Bestimmung, dass eine Person FALS hat, typischerweise auf der Familienanamnese und nicht auf einem Gentest.F. Diagnostiziert ein Gentest ALS?

A. Nein. Da die überwiegende Mehrheit der Patienten keinen erblichen ALS-Typ hat, wird die Diagnose von ALS nicht durch einen Gentest bestimmt. Stattdessen stellt ein Neurologe die Diagnose nach einer Überprüfung der Symptome einer Person, einer neurologischen Untersuchung und Ergebnissen von Nerven- und Muskelfunktionstests. Klinisch sind FALS und SALS grundsätzlich identisch.

F. Wer ist für Gentests geeignet? Jeder, der Symptome von ALS zusätzlich zu einer Familiengeschichte von ALS hat, wie ein Elternteil, Großeltern, Tante oder Onkel oder ein Bruder oder eine Schwester. Wenn die Familiengeschichte unbekannt ist oder ein Elternteil in jungen Jahren verstorben ist, sind Tests ebenfalls angebracht. Allerdings haben nur etwa 2% aller Patienten mit ALS eine SOD1-genetische Veränderung. Diesen Patienten mit ALS ohne Familienanamnese können auch Gentests angeboten werden, aber es ist äußerst wichtig, dass sie im Rahmen einer genetischen Beratung oder Diskussion mit einem Neurologen über die Implikation der Suche nach einer Mutation angeboten werden, da eine Mutation bedeuten würde, dass die ALS jetzt erblich ist eine scheinbar sporadische Situation.

F. Was würden mir die Ergebnisse des Gentests sagen?

A. Ein positiver Test bedeutet, dass die genetische Ursache von FALS identifiziert wurde. Forscher haben ein Mausmodell mit der gleichen genetischen Veränderung entwickelt, um besser zu verstehen, wie eine Veränderung des SOD1-Gens zu den Symptomen von ALS führen kann. Derzeit werden an diesem Tiermodell neue Therapien ausprobiert, um das Fortschreiten der ALS zu verlangsamen oder zu stoppen. Obwohl noch in ferner Zukunft, wird auch eine Gentherapie zur Korrektur der genetischen Veränderung erforscht. Ein positiver Test ändert zu diesem Zeitpunkt nichts an der medizinischen Behandlung und kann prognostische Informationen liefern oder auch nicht. Obwohl die Vererbung bereits durch die Familiengeschichte festgestellt werden kann, kann sich eine Person durch das Lernen, dass sie eine Veränderung in ihrem SOD1-Gen trägt, belastet fühlen, wenn Bedenken für Kinder wieder auftauchen. Andere bevorzugen dieses Wissen und fühlen sich vielleicht getröstet, dass es viel Forschung gibt, die speziell auf ALS abzielt, die durch Veränderungen im SOD1-Gen verursacht wird. Ein negativer Test bedeutet nur, dass die genetische Ursache von ALS nicht identifiziert wurde. Dies schließt jedoch familiäre ALS nicht aus, da es noch andere nicht identifizierte Gene gibt, die ALS in 80% der FALS-Familien verursachen.

F. Wenn ich eine Familiengeschichte von FALS habe, sollte ich einen Gentest haben, auch wenn ich keine Symptome habe?

A. Diese Situation wird als präsymptomatischer Test bezeichnet. Die Entscheidung, präsymptomatische Gentests durchführen zu lassen, ist sehr personalisiert, und häufig sind sich Einzelpersonen in derselben Familie nicht einig, ob sie dies tun sollen. Damit der Test jedoch aussagekräftig ist, muss bei einem von ALS betroffenen Familienmitglied zunächst eine genetische Veränderung des SOD1-Gens festgestellt werden. Wenn bei einer symptomatischen Person keine SOD1-Veränderung festgestellt wird, sind präsymptomatische Gentests für andere Familienmitglieder nicht verfügbar, da die ALS durch ein nicht identifiziertes Gen verursacht wird und wir daher nicht darauf testen können. Vorteile der präsymptomatischen Gentests bei ALS ist begrenzt durch das Fehlen einer vorbeugenden Behandlung, die Unfähigkeit, das Alter vorherzusagen, in dem jemand, der ein Genträger ist, ALS bekommt, oder sogar, dass ein Genträger definitiv ALS bekommt. Da sowohl ein negatives als auch ein positives präsymptomatisches Testergebnis in einer bekannten SOD1-Familie einen großen emotionalen Einfluss haben kann, ist in der Regel eine genetische und psychologische Beratung erforderlich, bevor ein solcher Test durchgeführt wird (typischerweise wird ein präsymptomatisches Gentestprotokoll befolgt). Einzelpersonen überlegen oft, wie sich die Informationen, die sie das prädisponierende Gen geerbt haben oder nicht, auf ihr Leben auswirken würden, wen sie über die Ergebnisse informieren würden und wie sich die Beziehungen in Abhängigkeit von den Ergebnissen ändern könnten. Personen, die lernen, dass sie die SOD1-Veränderung nicht tragen, fühlen sich oft sehr erleichtert, obwohl sie sich manchmal fragen können, warum sie entkommen sind, während ein anderes Familienmitglied dies nicht getan hat. Sie können frühere Entscheidungen bereuen, die auf der Grundlage des vermuteten Risikostatus getroffen wurden, oder es fällt ihnen schwer, diesen Teil ihrer Identität loszulassen. Zu lernen, dass man ein prädisponierendes Gen trägt, ist normalerweise schwieriger und diese Person benötigt möglicherweise fortlaufende professionelle Unterstützung. Die Mehrdeutigkeit wird nicht vollständig gelöscht, da sich die Frage ändern kann, ob ich das Gen trage oder wann oder ob ich Symptome bekomme? Das Engagement für Freunde und Familie kann gestärkt werden. Die Kenntnis der Tests durch Versicherungsunternehmen oder Arbeitgeber ist jedoch ein Problem in Bezug auf die zukünftige Abdeckung. Ein genetischer Berater kann die Probleme, die mit präsymptomatischen Tests verbunden sind, weiter besprechen.

F. Wie wird der Gentest durchgeführt?

A. Eine Blutprobe wird entnommen und in ein Speziallabor geschickt, wo das genetische Material, auch DNA genannt, entfernt wird. Spezielle Labortechniken ermöglichen es, das SOD1-Gen zu replizieren und anschließend zu testen. Eine Form der Prüfung runnign die Probe auf einem Gel, zum einer Reihe Bänder zu erzeugen. Wenn eine genetische Veränderung vorliegt, befinden sich die Banden an einem anderen Ort als bei einer Kontrollprobe, von der bekannt ist, dass sie keine genetische Veränderung im SOD1-Gen aufweist. Diese Methode wird als Einzelstrang-Konformationspolymorphismus oder kurz SSCP bezeichnet. Eine andere Methode, die als Sequenzierung bezeichnet wird, kann auch verwendet werden, um die Ergebnisse entweder zunächst zu testen oder zu bestätigen. Die Sequenzierung ist in der Lage, die DNA in einem feineren Maßstab anzuzeigen, indem die tatsächlichen Buchstaben des „Anweisungsbuchs“ angezeigt werden, so dass Änderungen sichtbar werden.

F. Wie lange dauert der Gentest?

A. Da fünf verschiedene Teile des SOD1-Gens untersucht werden müssen, dauert der Test normalerweise etwa 2-3 Monate. Die Kosten betragen etwa 300-500 US-Dollar, abhängig vom klinischen Labor, das die Tests durchführt.

Für weitere Informationen wenden Sie sich an:

Sandra Donkervoort, MS
Genetische Beraterin
Programm für neuromuskuläre Störungen
Feinberg School of Medicine der Northwestern University
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