Génmódosító terápiás kutatás: gyorsulás a gyógyulás felé

Dominique Pichard, MD, tudományos vezető, Rettsyndrome.org

meg akartuk magyarázni ezt a hihetetlenül bonyolult munkát, és ugyanakkor tudatni veletek, hogy lefedtünk titeket.

keményen dolgozunk, hogy jobb életet biztosítsunk szeretteinek Rett-szindrómával. Úgy gondolják, hogy az élet legnagyobb javulása olyan kezelésekből származik, amelyek a Rett-szindrómát a kiváltó okán kezelik: mutációk a metil-CpG kötő fehérje 2 (MECP2) génben. A génmódosító terápiák, a kezelések egy csoportja, amelyek a test sejtjeiben lévő gének megváltoztatásával működnek, éppen ezt tehetik. A MECP2 hiba kijavításával ezek a kezelések tartósan átalakíthatják a Rett-szindrómás beteg sejtjeit egészségesekké. Remélhetőleg ez megállítja a betegség progresszióját, megszünteti a tüneteket, és esetleg gyógyító terápiát biztosít a Rett-szindrómára. Ma a génmódosító terápiák valósággá válnak. Közösségünkben sokan tisztában lehetnek a spinális izomsorvadás (SMA) génterápia közelmúltbeli sikerével.

Ez a terápia legyőzte a Rett-szindróma egyik fő akadályát génmódosító terápia: genetikai változások átadása az agysejtekben. Ez az eredmény sokkal közelebb visz minket a Rett-szindróma génmódosító terápiájához. Még sok munka van hátra az ilyen kezelés biztonságosságának és hatékonyságának biztosítása érdekében. Még mindig nem ismerjük a beteg mutáns MECP2 génjének módosításának következményeit. Ezenkívül tudjuk, hogy míg a MECP2 mutációk Rett-szindrómát okoznak, a túl sok jó MECP2 újabb rendellenességet eredményezhet. Így a MECP2 módosítása nagy gondosságot igényel.

szerencsére számos módja van a génmódosító terápia megközelítésének, beleértve a génpótlást (az SMA kezelésére használt módszer), a génaktiválást és az RNS szerkesztést. Rettsyndrome.org jelenleg finanszírozza az összes ilyen megközelítés kutatását.

a Génpótlás működő MECP2-t biztosít

a Rett-szindróma kezelésének egyik módja az, hogy a sejteknek egyszerűen a MECP2 működő példányát adják. A génpótlás ezt a feladatot egy adeno-asszociált vírus (AAV) vektor. Ez a nem patogén AAV vektor szállítási szolgáltatásként működik. Az injekció beadásának helyéről az agy sejtjeibe utazik, ahol hozzáadja normál MECP2 gén “csomagját” ezeknek a sejteknek a tartalmához, helyettesítve a mutáns MECP2-t.

mielőtt az ilyen típusú terápiát embereken meg lehet kísérelni, alaposan meg kell vizsgálni egy állatmodellben. E cél elérése érdekében Dr. Steven Gray az UT Southwestern-nél, az egyik korábban finanszírozott kutatónk, segített AAV Vektorok kifejlesztésében a MECP2 szállításához a Rett-szindróma egérmodelljeiben. Néhány jelenleg finanszírozott kutatónk is előrelépést tesz ezen a téren, köztük Dr. Sarah Sinnett, a következő generációs kutató és korábbi posztdoktori kutató a Dr. Gray laboratóriumában. Dr. Sinnett az UT Southwestern-nél azon dolgozik, hogy megtudja, vajon az AAV által közvetített génpótlás dúsított környezettel vagy testmozgási programmal kombinálva jobb kezelési eredményeket eredményez-e egérmodellben, mint önmagában a génpótlás.

eközben Dr. Colleen Niswender Vanderbilt laboratóriuma foglalkozik a MECP2 adagolási kérdésével. Mivel számos MECP2 mutáció okozhat Rett-szindrómát, laboratóriuma teszteli, hogy a MECP2 optimális dózisa attól függ-e, hogy melyik mutáció van jelen egérmodell segítségével. Ezeknek a vizsgálatoknak az eredményei kritikusan tájékoztatják az emberek számára a legbiztonságosabb és legkedvezőbb génpótló kezelés kialakítását.

a Génaktiválás a meglévő jó MECP2-t használja

a Rett-szindróma kezelésének másik módja a normál MECP2 gén használata, amely a női sejtekben már van. Lehet, hogy hallotta, hogy a Rett-szindróma X-hez kapcsolódó rendellenesség. Ennek oka az, hogy a MECP2 az X kromoszómán található. A nőstényeknek két X-kromoszómájuk van, míg a férfiaknak egy X-kromoszómájuk és egy Y-kromoszómájuk van. Minden sejtben csak egy X-kromoszóma lehet aktív. Ez azt jelenti, hogy Rett-szindrómás nőknél a test sejtjei mozaikosak: egyeseknél a működő MECP2 gén be van kapcsolva, másoknál a nem funkcionális MECP2 gén be van kapcsolva. A másik X-kromoszóma még mindig minden sejtben van, de ki van kapcsolva.

számos kutatónk azon dolgozik, hogy a jó MECP2 gén nőstényeket Rett-szindrómában kapja már újra bekapcsolták. Dr. Jeannie Lee laboratóriuma a massachusettsi Általános Kórházban gyógyszerek kombinációját használja az egész egyébként inaktív X-kromoszóma bekapcsolására. Dr. Kyle Fink laboratóriuma az UC Davis-nél kihasználja a génszerkesztési technológia legújabb áttöréseit, a CRISPR-t, hogy csak a csendes MECP2 gént kapcsolja be. Eközben Dr. Chrystal Zhao a Sanford Burnham Prebys orvosi felfedező Intézetben meghatározza, hogy az X-kromoszóma-némítás szabályozójának blokkolása reaktivációt eredményez-e. Minden három kutató teszteli megközelítését egérmodellekben és Rett-szindrómás betegekből származó sejttenyészetekben, hogy felgyorsítsa a klinika sikereit. Fontos munkájuk segít azonosítani a legjobb módszereket a női beteg jó MECP2 potenciáljának felszabadítására.

az RNS szerkesztése korrigálja a hibás MECP2 lefolyását

míg a MECP2 mutációk Rett-szindrómát okoznak, a MECP2 gén fehérjeterméke (nem pedig maga a gén) okozza az összes problémát. A fehérje előállításának útjához MECP2 RNS köztitermékre van szükség, amely lehetőséget kínál egy újabb Rett-szindróma beavatkozásra.

Dr. Thorsten Stafforst a University of t), az egyik Rettsyndrome.az org új díjazottjai kihasználják ezt a lehetőséget. Kutatásának célja A Mutáns MECP2 RNS szerkesztése, hogy normális fehérjét képezzen. A sejtek már tartalmaznak RNS-szerkesztő gépeket. Dr. Stafforst kutatásának célja, hogy ezt a gépet egyszerűen a mutáns MECP2 RNS-re irányítsa, mint a Rett-szindróma kezelésének új és eltérő módját.

remény egy jobb életre a láthatáron

időbe telik ezeknek a különböző megközelítéseknek az értékelése. A génmódosító terápiás kutatások legújabb sikerei azonban óvatosan optimistává tesznek minket abban, hogy a Rett-szindróma átalakító kezelése a láthatáron van. Hogy a lehető leghamarabb segítsük szeretteinket, mi Rettsyndrome.org továbbra is olyan kezeléseket keres, amelyek enyhítik a tüneteket és javítják az életminőséget, amíg arra várunk, hogy ez a kutatás segítsen létrehozni egy Rett-szindróma nélküli világot.

” folytatjuk a Rett-szindróma génterápiával történő kezelésének megközelítéseit, és ez a jövő fényesebbnek tűnik. Az RSO ösztöndíja 2007-ben kezdett el dolgozni a Rett-szindróma génterápiáján, amiért mindig hálás leszek.”
~ Dr. Steven Gray