Linzess: Una nuova opzione di trattamento per la stitichezza associata alla sindrome dell’intestino irritabile

La stitichezza è il disturbo gastrointestinale (GI) più comune negli Stati Uniti, che colpisce tra il 2% e il 28% della popolazione.1 Sebbene di solito sia relativamente benigna, la condizione può essere grave e può influire negativamente sulla qualità della vita di un paziente, nonché sulla capacità di svolgere attività quotidiane e sulla produttività complessiva del lavoro.2

La stitichezza rappresenta un notevole onere economico per il sistema sanitario statunitense.3,4 La stitichezza può avere varie eziologie e le malattie e le condizioni associate alla stitichezza possono essere difficili da diagnosticare e trattare.3

I lassativi sono il pilastro del trattamento per i pazienti che autodiagnosticano la stitichezza. Più recentemente, i nuovi farmaci sono stati approvati per il trattamento della stitichezza in associazione con la sindrome dell’intestino irritabile (IBS) e la stitichezza idiopatica cronica.3

Sindrome dell’intestino irritabile
IBS colpisce tra 25 milioni e 55 milioni di persone negli Stati Uniti, la maggior parte di loro di sesso femminile. IBS è spesso descritto come costipazione predominante, diarrea predominante, o un modello alternato di stitichezza e diarrea. Ciascuno di questi tipi rappresenta circa il 33% di tutte le persone con IBS.5

Si stima che 13 milioni di americani abbiano IBS con costipazione, che è considerata una malattia GI cronica con sintomi che possono essere abbastanza gravi da compromettere la capacità di svolgere attività quotidiane.

L’IBS con costipazione è associato a un notevole onere economico legato ai costi diretti delle cure e ai costi indiretti, tra cui una riduzione dell’occupazione e della produttività del lavoro.6

I sintomi associati con IBS includono dolore addominale ricorrente associato con la defecazione o un cambiamento delle abitudini intestinali con caratteristiche anomale di defecazione che possono includere diarrea, l’eccesso di gonfiore, e sia più difficile o più flessibile sgabelli rispetto al normale (feci dure nel >25% dei movimenti intestinali e morbido, feci acquose nel <25%).5

Secondo i criteri di Roma III per IBS, i sintomi di IBS comportano dolore addominale ricorrente o disagio e un marcato cambiamento nelle abitudini intestinali per almeno 6 mesi, con sintomi sperimentati su almeno 3 giorni entro almeno 3 mesi.7 Due o più dei seguenti sintomi devono applicare per la diagnosi di IBS:

• il Dolore è alleviato da un intestino movement7
• l’Insorgenza del dolore è legato alla variazione di frequenza del stool7
• l’Insorgenza del dolore è legato a un cambiamento nell’aspetto delle feci.3

Le cause di IBS non sono completamente comprese. Le cause proposte di IBS includono problemi di motilità intestinale, ipersensibilità del colon, disregolazione dei neurotrasmettitori e fattori ormonali. Nessuna di queste cause presuntive è stata stabilita con certezza. I trigger di IBS includono alimenti specifici, farmaci, presenza di gas o feci e stress emotivo.

Stipsi idiopatica cronica
La stipsi idiopatica cronica è un disturbo funzionale senza cause anatomiche o fisiologiche identificate. La stitichezza idiopatica cronica non è alleviata dalla terapia standard. La stitichezza idiopatica cronica può anche essere accompagnata da una sensazione di movimenti intestinali incompleti e feci dure. A differenza di IBS con costipazione, i pazienti con costipazione idiopatica cronica non hanno dolore come sintomo primario.

I criteri diagnostici di Roma III per la stipsi idiopatica cronica comprendono l’insorgenza di ≥2 dei seguenti sintomi per almeno 6 mesi7:

• Sforzare per almeno il 25% dei movimenti intestinali
• Grumoso o feci dure in almeno il 25% dei movimenti intestinali
• Sensazione di evacuazione incompleta almeno il 25% del tempo
• Sensazione di anorettale blocco/ostruzione almeno il 25% del tempo
• Manuale per facilitare le manovre di almeno il 25% di movimenti intestinali
• Meno di 3 evacuazioni a settimana.

Farmaci usati per trattare la stitichezza
I lassativi sono frequentemente usati per trattare la stitichezza idiopatica cronica, con tra il 16% e il 40% dei pazienti con costipazione idiopatica cronica che usano lassativi; non meno del 66% dei pazienti li ha usati almeno mensilmente.8 Tuttavia, molti pazienti sono insoddisfatti dei lassativi come trattamento e questi agenti non mirano alle anomalie fisiopatologiche associate alla stitichezza.8

I nuovi farmaci sviluppati per il trattamento della stitichezza idiopatica cronica negli ultimi dieci anni includono prucalopride (Resolor) e lubiprostone (Amitiza). Una meta-analisi di studi randomizzati controllati di lassativi e alcuni di questi nuovi agenti condotti nel 2010 ha mostrato che i lassativi (ad eccezione del lattulosio) e gli agenti più recenti erano più efficaci del placebo nel trattamento della stitichezza idiopatica cronica.9 L’agente più recente è stato approvato alla fine del 2012.10

Linzess riceve l’approvazione della FDA
Linaclotide (Linzess; Ironwood Pharmaceuticals / Forest Laboratories) è stato approvato nel dicembre 2012 dalla Food and Drug Administration (FDA) degli Stati Uniti per il trattamento della stitichezza negli adulti in associazione con IBS o costipazione idiopatica cronica. L’approvazione di Linaclotide è limitata al trattamento degli adulti; il farmaco non deve essere usato in pazienti pediatrici o in pazienti più giovani di età 17.10

Linaclotide è l’unico agonista guanilato ciclasi-C (GC-C) approvato dalla FDA che agisce localmente nel tratto intestinale. Inoltre, linaclotide è la prima nuova opzione di trattamento approvata dalla FDA per gli adulti con costipazione in 6 anni.

Meccanismo d’azione
Si ritiene che Linaclotide eserciti i suoi effetti attraverso 2 meccanismi. Il farmaco si lega al recettore GC-C all’interno dell’epitelio intestinale. L’attivazione di GC-C porta ad un aumento della secrezione di liquido intestinale e quindi al transito attraverso il tratto intestinale, oltre a ridurre il dolore viscerale, che è mediato dalla ridotta attività dei nervi sensoriali che sono coinvolti nella percezione del dolore.5

Dosaggio
La capsula orale linaclotide che viene assunta una volta al giorno ha dimostrato di alleviare il dolore e la stitichezza associati a IBS associati a stitichezza e le feci dure osservate in pazienti con costipazione idiopatica cronica. Le dosi raccomandate sono 290 mcg per IBS con costipazione e 145 mcg per i pazienti con costipazione idiopatica cronica.Linaclotide deve essere deglutito intero una volta al giorno a stomaco vuoto come prescritto.11

I dati degli studi clinici con Linaclotide
Studi clinici randomizzati e controllati con placebo con un totale di più di 2800 adulti hanno dimostrato che linaclotide alleviava il dolore addominale nei pazienti con IBS predominante per la stitichezza e migliorava la frequenza dei movimenti intestinali in questi pazienti, così come nei pazienti con costipazione idiopatica cronica.11

Studi 1 e 2: IBS con costipazione
Due studi in doppio cieco, controllati con placebo, randomizzati, multicentrici hanno stabilito l’efficacia di linaclotide per la gestione dei sintomi di IBS con costipazione. Lo studio 1 e lo studio 2 hanno arruolato 800 e 804 pazienti, rispettivamente, che hanno soddisfatto i criteri Rome II per l’IBS e li hanno randomizzati al trattamento con linaclotide 290 mcg o placebo una volta al giorno.Entrambi gli studi avevano disegni identici per le prime 12 settimane; successivamente, lo Studio 1 ha incluso un periodo di sospensione randomizzato di 4 settimane e lo Studio 2 ha continuato il trattamento in doppio cieco per altre 14 settimane, per un totale di 26 settimane.

Tabella 1

L’efficacia è stata basata sulle analisi dei responder e sulla variazione rispetto al basale in base ai diari dei singoli pazienti. Gli endpoint di efficacia comprendevano l’analisi della risposta per almeno 9 delle prime 12 settimane di trattamento o per almeno 6 delle prime 12 settimane di trattamento (Tabella 1). Entrambi i punti finali, che erano complessi, richiedevano almeno una riduzione del 30% rispetto al basale del dolore addominale medio e un aumento dei movimenti intestinali spontanei completi. Per tutti i punti finali di efficacia, la percentuale di pazienti che hanno risposto a linaclotide 290 mcg è stata statisticamente superiore al placebo.

Nello studio 1, il 12,1% del gruppo linaclotide e il 5.l ‘ 1% dei pazienti trattati con placebo ha raggiunto il punto finale primario della risposta combinata-dolore addominale e risposta completa del movimento intestinale spontaneo per almeno 9 settimane su 12. Nello studio 2, le percentuali sono state rispettivamente del 12,7% e del 3,0% per la risposta per almeno 9 settimane su 12. Per i tassi di risposta di efficacia in almeno 6 settimane su 12, nello studio 1 i tassi di risposta combinata sono stati del 33,6% nel gruppo trattato con linaclotide e del 21,0% nel gruppo trattato con placebo. Nello studio 2, il 33,7% e il 13,9%, rispettivamente, hanno risposto in almeno 6 settimane su 12.

In ogni studio, il dolore addominale e la frequenza completa del movimento intestinale spontaneo sono migliorati nelle prime 12 settimane di trattamento. L’uso di linaclotide ha cominciato a mostrare un netto miglioramento del dolore addominale rispetto al placebo durante la prima settimana di trattamento. Gli effetti massimi di linaclotide sono stati osservati nelle settimane 6-9 e mantenuti fino alla conclusione degli studi. A 12 settimane, secondo una scala del dolore di 11 punti, la differenza media tra linaclotide e placebo era di 1 punto in entrambi gli studi. Un effetto benefico sul movimento intestinale spontaneo completo è stato osservato durante la prima settimana di trattamento e la variazione rispetto al basale della frequenza del movimento intestinale spontaneo completo alla settimana 12 è stata una differenza tra linaclotide e placebo di circa 1,5 movimenti intestinali spontanei completi settimanali in entrambi gli studi.

Nello studio 1, durante il periodo di sospensione randomizzato incorporato di 4 settimane, i pazienti trattati con linaclotide che sono stati poi rerandomizzati al placebo hanno manifestato un ritorno della gravità del dolore addominale e un movimento intestinale spontaneo completo ai livelli basali. Al contrario, i pazienti del braccio placebo che sono stati rerandomizzati a linaclotide hanno sperimentato un aumento della frequenza del movimento intestinale spontaneo completo e un livello di dolore addominale simile a quello osservato nei pazienti che sono stati randomizzati a linaclotide durante il periodo di trattamento.

Studi 3 e 4: Stipsi idiopatica cronica
Due studi clinici in doppio cieco, controllati con placebo, randomizzati, multicentrici hanno stabilito l’efficacia di linaclotide negli adulti con stipsi idiopatica cronica. Gli studi 3 e 4 hanno arruolato 642 e 630 pazienti, rispettivamente, e li hanno randomizzati al trattamento con linaclotide 145 mcg, linaclotide 290 mcg, o al placebo, tutti una volta al giorno.10 Tutti i pazienti hanno soddisfatto i criteri Roma II modificati per la stitichezza funzionale. I pazienti con IBS con costipazione e quelli con ostruzione fecale che richiedevano un trattamento di emergenza sono stati esclusi dagli studi 3 e 4.11

Gli studi 3 e 4 avevano disegni identici. Lo studio 3 includeva anche un ulteriore periodo di sospensione di 4 settimane. Come negli studi 1 e 2, l’efficacia si è basata sulle analisi della risposta globale e sulla variazione rispetto agli endpoint basali in base ai diari giornalieri dei pazienti. La dose più alta (cioè 290 mcg) di linaclotide non ha offerto alcun beneficio rispetto alla dose giornaliera di 145 mcg in questi studi, quindi la dose giornaliera di 145 mcg è stata considerata la dose appropriata e raccomandata.

Tabella 2

In entrambi gli studi, la percentuale di pazienti che hanno risposto a linaclotide con un movimento intestinale spontaneo completo è stata significativamente maggiore con la dose raccomandata di linaclotide rispetto al placebo. I criteri per la risposta globale sono stati almeno 3 movimenti intestinali spontanei completi e un aumento di almeno 1 movimento intestinale spontaneo completo rispetto al basale per 9 settimane su 12 (Tabella 2).

Eventi avversi e precauzioni
Linaclotide non deve essere usato nei bambini di età inferiore a 17 anni o nei pazienti con ostruzione nota o sospetta del tratto gastrointestinale.11

Tabella 3

I dati aggregati degli studi 1, 2, 3 e 4 mostrano che la diarrea era l’evento avverso più comune correlato al linaclotide. Diarrea grave si è verificata nel 2% dei pazienti trattati con linaclotide in questi studi clinici, con un’incidenza simile nei pazienti con IBS con costipazione e in quelli con costipazione idiopatica cronica (Tabella 3).11

Negli studi pivotal combinati IBS-with-costipazione, la diarrea è stata riportata nel 20% dei pazienti trattati con linaclotide e nel 3% dei pazienti trattati con placebo. La diarrea grave è stata riportata nel 2% e nell ‘ 1%, rispettivamente, dei pazienti. L’interruzione del trattamento correlata alla diarrea si è verificata nel 5% dei pazienti randomizzati a linaclotide rispetto a <1% del gruppo placebo.

Negli studi aggregati sulla stipsi cronica idiopatica, la diarrea è stata l’evento avverso più frequentemente riportato nei pazienti trattati con linaclotide (16% vs 5% dei pazienti trattati con placebo). Diarrea grave è stata riportata nel 2% e meno dell ‘ 1%, rispettivamente. Le interruzioni del trattamento correlate alla diarrea sono state riportate rispettivamente nel 5% e in meno dell ‘ 1%.11

Conclusione
La stitichezza in associazione con IBS o costipazione idiopatica cronica colpisce milioni di persone e può essere difficile da trattare. Linaclotide è il primo farmaco orale ad essere approvato dalla FDA negli ultimi 6 anni per il trattamento di pazienti con IBS associati a stitichezza o per quelli con costipazione idiopatica cronica. Questa approvazione aggiunge una nuova opzione di trattamento per queste popolazioni di pazienti 2, riducendo il dolore addominale associato alla stitichezza idiopatica cronica e migliorando i movimenti intestinali spontanei completi in entrambi i gruppi di pazienti.

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10. US Food and Drug Administration. La FDA approva Linzess. www.fda.gov/news eventi / sala stampa / comunicati stampa / ucm317505.mta. Accesso al 12 dicembre 2012.
11. Linzess . St Louis, MO: Forest Laboratories, Inc; Agosto 2012.