Trattamento e gestione del prolattinoma

Il trattamento è indicato se sono presenti effetti di massa dal tumore e/o effetti significativi da iperprolattinemia.

Sebbene la storia naturale dei prolattinomi non sia chiara, la maggior parte dei microprolattinomi (fino al 95%) non progredisce verso i macroadenomi, come determinato dopo un periodo di osservazione da 4 a 6 anni. Quindi, se un paziente con un microprolattinoma ha sintomi minimi, il paziente può essere monitorato attentamente con stime seriali dei livelli di PRL sierico combinati con studi di imaging a intervalli annuali. Tuttavia, se un paziente con un microprolattinoma ha effetti significativi dall’iperprolattinemia, è indicato il trattamento.

Qualsiasi paziente con macroprolattinoma ha bisogno di un trattamento, perché il tumore ha già mostrato una propensione a crescere. Tale trattamento include quanto segue:

Trattamento medico

La bromocriptina (BEC) è generalmente considerata l’agente di scelta nel trattamento dei prolattinomi a causa della sua lunga esperienza e sicurezza. Come agonista DA, diminuisce la sintesi e la secrezione di PRL. Diminuisce anche il tasso di divisione cellulare tumorale e la crescita delle singole cellule.

Tipicamente, il BEC viene somministrato ad una dose iniziale di 1,25 mg ogni notte con il cibo e viene gradualmente aumentato a 2,5 mg bid in 1-2 settimane, come tollerato. Dosi superiori a 7,5 mg / die sono raramente necessarie tranne nel trattamento dei macroadenomi.

Gli effetti avversi comuni includono nausea, congestione nasale e vertigini associati all’ipotensione ortostatica. Altri includono il vasospasmo nella circolazione periferica e l’esacerbazione o lo smascheramento della depressione e della psicosi.

Nei pazienti che sono intolleranti anche a piccole dosi di BEC, un’alternativa è quella di somministrare la stessa dose giornaliera per via intravaginale, un metodo che ha un’efficacia quasi uguale.

La normalizzazione dei livelli di PRL si verifica nell ‘ 85-90% di tutti i pazienti con prolattinomi.

Nei microprolattinomi, i livelli di PRL ritornano alla normalità entro pochi giorni o poche settimane dall’inizio del trattamento in quasi tutti i pazienti che possono tollerare dosi appropriate di BEC. Se i livelli di PRL si normalizzano, anche la funzione gonadica ha in genere un recupero quasi totale. Le mestruazioni tornano alla normalità entro pochi mesi. A volte, la gravidanza può verificarsi prima della ripresa delle mestruazioni; pertanto, la coppia deve essere avvisata di utilizzare metodi contraccettivi di barriera fino al ritorno delle mestruazioni normali.

Nei macroprolattinomi, il trattamento BEC comporta una riduzione delle dimensioni del tumore fino all ‘ 80-85% dei pazienti. Sono stati notati miglioramenti significativi della VF in soli 1-3 giorni e cambiamenti significativi sui risultati dell’imaging si verificano non appena 2 settimane dopo l’inizio del trattamento.

In contrasto con i pazienti con microadenomi, la risoluzione dell’iperprolattinemia è spesso incompleta nei pazienti con macroadenomi. Tuttavia, l’entità della riduzione delle dimensioni del tumore non è ben correlata con i cambiamenti nei livelli sierici di PRL. Tuttavia, le riduzioni dei livelli di PRL precedono sempre il restringimento del tumore e i pazienti che non mostrano un calo di PRL non hanno alcun restringimento del tumore.

Una riduzione delle dimensioni del tumore è spesso accompagnata da un miglioramento della funzione pituitaria. Esempi includono livelli di testosterone nel siero migliorati e un aumento del numero di spermatozoi.

Una volta che la normalizzazione dei livelli di PRL è raggiunta e sostenuta, la dose di BEC viene gradualmente ridotta a circa 2,5 mg/d. Se i livelli di PRL e le dimensioni del tumore sono stabili sulla dose di cui sopra, considerare la riduzione del BEC alla dose più bassa possibile. Il paziente deve essere valutato periodicamente monitorando i sintomi, i livelli di PRL e le alterazioni radiologiche.

Uno studio di Wu et al ha indicato che gli agonisti DA possono fornire una gestione a lungo termine dei prolattinomi giganti invasivi. Lo studio, che ha avuto un periodo medio di follow-up di 135,5 mesi, ha rilevato che i pazienti su BEC hanno raggiunto il controllo a lungo termine della loro malattia per quanto riguarda il restringimento del tumore e la normalizzazione del livello di PRL. Tuttavia, i ricercatori hanno anche determinato che nei pazienti di età inferiore ai 25 anni, c’era una tendenza verso l’iperprolattinemia persistente anche con la terapia agonista DA a lungo termine.

Altri trattamenti medici sono disponibili per i pazienti con prolattinoma che non rispondono al BEC o per coloro che non possono tollerare il farmaco.

La cabergolina, un derivato dell’ergot, è un agonista DA a lunga durata d’azione ed è disponibile negli Stati Uniti. Di solito è meglio tollerato del BEC e i suoi profili di efficacia sono in qualche modo superiori a quelli del BEC. Offre la comodità della somministrazione due volte a settimana, con una dose iniziale usuale di 0,25 mg bisettimanale a una dose massima di 1 mg bisettimanale. Alcuni studi hanno dimostrato l’efficacia anche con un dosaggio una volta alla settimana. Cabergolina sembra essere più efficace nel ridurre i livelli di prolattina e ripristinare l’ovulazione. Fino al 70% dei pazienti che non rispondono alla BEC rispondono alla cabergolina. L’unico problema è il costo. Gli effetti collaterali sono un po ‘ meno rispetto a BEC e includono mal di testa, nausea, ipotensione posturale e affaticamento.

La quinagolide è un agonista nonergot DA che ha una lunga durata d’azione ma non è ancora disponibile per l’uso negli Stati Uniti. Può essere somministrato una volta al giorno. L’efficacia e la tolleranza sono paragonabili a quelle del BEC.

Uno studio su pazienti con prolattinoma ha dimostrato che il tentativo di astinenza da agonista in pazienti trattati per 2 anni è pratico e sicuro se si osservano normalizzazione dei livelli di prolattina e evidenza di riduzione del tumore.

La resistenza farmacologica agli agonisti DA si riferisce a una mancata risposta a tali agenti in termini di normalizzazione dei livelli di PRL e riduzione delle dimensioni del prolattinoma di almeno il 50%. La resistenza dell’agonista DA deriva principalmente da una riduzione dei recettori D2 sulle cellule tumorali.

In alcuni pazienti con prolattinoma che hanno risposto adeguatamente al trattamento medico, può essere possibile sospendere il trattamento dopo circa 24 mesi. Sebbene non esistano chiari criteri predittivi per tale ritiro di successo, le prove indicano che la recidiva di iperprolattinemia è generalmente inferiore nei pazienti con microadenomi rispetto a quelli con macroadenomi. L’iperprolattinemia è più probabile che si ripresenti nei pazienti con residuo tumorale sulla risonanza magnetica pituitaria rispetto ai pazienti senza tale residuo. In adenomi molto grandi, la ricrescita del tumore è spesso vista dopo il ritiro del trattamento medico. In ogni caso, se il trattamento medico è ritirato, il monitoraggio clinico, biochimico e radiologico vicino è giustificato per cercare la prova della ricorrenza del tumore.

Prolattinomi resistenti agli agonisti della dopamina (DARPs)

La maggior parte dei prolattinomi risponde medicalmente alla terapia con agonisti della dopamina. Poco meno del 10% dei pazienti con prolattinomi non risponde a tale trattamento. La resistenza all’agonista della dopamina consiste nel mancato raggiungimento del normale livello di prolattina su dosi massimamente tollerate di agonista della dopamina e nel mancato raggiungimento di una riduzione del 50% delle dimensioni del tumore. Questi pazienti ospitano tumori che hanno maggiori probabilità di essere macroadenomi invasivi, più proliferativi, più angiogenici e più probabilità di esibire atipia cellulare. Alcuni di questi pazienti hanno prolattinomi maligni.

In quei pazienti con DARPs che hanno iperprolattinemia persistente nonostante debulking chirurgico, con o senza radioterapia, temozolomide, un agente alchilante chemioterapico, è stato raccomandato. Diversi casi hanno dimostrato temozolomide per ridurre il livello di prolattina e controllare la crescita del tumore. Nonostante questo, il trattamento dei prolattinomi maligni è difficile e la sopravvivenza è di circa un anno.

Trattamento con radiazioni

Il trattamento con radiazioni (XRT) ha avuto un ruolo meno importante nel trattamento dei prolattinomi. A seguito di XRT convenzionale, i livelli di PRL si normalizzano solo in circa il 25% dei pazienti. La principale complicazione di questo trattamento è l’ipopituitarismo, che si verifica nel 12,5-80% dei pazienti. Altre complicazioni includono danni al nervo ottico e disfunzione neurologica (vedi Complicazioni).

A causa degli eccellenti risultati prodotti dal trattamento medico, con o senza intervento chirurgico, l’XRT è usato raramente. XRT è considerato solo in casi selezionati, cioè quando c’è una rapida ricrescita tumorale nonostante il trattamento medico e chirurgico.

Gravidanza e prolattinoma

Durante la gravidanza, si verifica un raddoppio fisiologico nel volume di una normale ghiandola pituitaria. Inoltre, i livelli di prolattina aumentano di 10 volte durante questo periodo.

Quando una donna con prolattinoma presenta infertilità e sta procedendo con un trattamento medico per l’iperprolattinemia, si consiglia al paziente di utilizzare metodi contraccettivi meccanici (barriera) fino alla ripresa dei cicli mestruali e ai primi cicli, in modo da poter eseguire una datazione accurata della gravidanza. BEC è il trattamento medico preferito in questa situazione a causa del suo lungo record di sicurezza. Il farmaco può essere interrotto dopo il primo periodo saltato; nonostante il record di sicurezza di BEC, questa precauzione è presa per prevenire l’esposizione fetale indesiderata all’agente. Ad oggi, tuttavia, non sono stati riportati aumenti dei tassi di aborto spontaneo, gravidanza ectopica o effetti teratogeni con la terapia BEC.

L ‘ esperienza clinica con gravidanze indotte da cabergolina in circa 600 pazienti non suggerisce alcun rischio eccessivo di aborto spontaneo o malformazione fetale.

La maggior parte delle donne con microprolattinomi non mostra aumenti significativi delle dimensioni del tumore durante la gravidanza. In questi pazienti sono stati riportati tassi di progressione tumorale dell ‘ 1-5%. Al contrario, le donne con macroadenomi mostrano un significativo allargamento del tumore (15-35%) durante la gestazione, secondario alla stimolazione ormonale dei lattotrofi.

Il trattamento delle donne in gravidanza con prolattinomi deve essere adattato al singolo paziente. Nelle donne con microadenomi, così come nel sottogruppo di donne che hanno macroadenomi intrasellari senza significativa estensione soprasellare o parasellare, la BEC di solito può essere interrotta in modo sicuro al momento del concepimento e il paziente può essere monitorato clinicamente per i sintomi di ingrossamento del tumore. In questi pazienti non è solitamente richiesto un monitoraggio periodico dei livelli di PRL e VFs.

Nelle donne con macroadenomi più grandi, un piano definitivo e individualizzato viene fatto solo dopo approfondite discussioni con il paziente. Le opzioni includono quanto segue:

• la Sospensione del BEC alla concezione e di un attento monitoraggio dei livelli di PRL e VFs, con o senza la risonanza magnetica evidenza di tumore allargamento

• Prepregnancy transfenoidale chirurgia di debulking di tumore, con il conseguente rischio di complicanze (vedere Complicanze)

• Continuazione del BEC durante la gestazione, con il rischio teorico per il feto