Keratine in Gesundheit und Krebs: mehr als bloße Epithelzellmarker

Diagnostische Marker in epithelialen Tumoren

Angesichts der charakteristischen zelltyp-, differenzierungs- und funktionsstatusabhängigen Keratinexpressionsmuster in Epithelzellen, der Verfügbarkeit spezifischer Keratinantikörper und der Tatsache, dass epitheliale Tumoren die mit dem jeweiligen Zelltyp des Ursprungs assoziierten Merkmale spezifischer Keratinexpression weitgehend beibehalten, werden Keratine seit langem und in großem Umfang als immunhistochemische Marker in der diagnostischen Tumorpathologie eingesetzt (Abbildung 3; Tabelle 1) (Moll et al., 2008).

Keratinexpression bei menschlichem Krebs. Keratine werden normalerweise zelltyp-, differenzierungs- und funktionsstatusabhängig exprimiert, und Epithelkarzinome behalten weitgehend die Eigenschaften der Keratinexpression bei, die mit ihrem jeweiligen Zelltyp verbunden sind, so dass Keratine seit langem als diagnostische Marker in der Tumorpathologie anerkannt sind. Beispiele für Keratine, die üblicherweise bei der Diagnose von menschlichen epithelialen Malignomen verwendet werden, werden hier vorgestellt.

Adenokarzinome, dh Epithelkarzinome, die in der drüsengewebe bilden die größte Gruppe menschlicher epithelialer Malignome und können in verschiedenen Organen auftreten. Die Fähigkeit, Adenokarzinome nach ihrem Ursprungsgewebe zu differenzieren, ist für die Auswahl der am besten geeigneten Behandlungsschemata von wesentlicher Bedeutung, und einfache epitheliale Keratine sind die Marker, die hauptsächlich für diesen Zweck verwendet werden. Die meisten Adenokarzinome exprimieren die einfachen epithelialen Keratine K8, K18 und K19, während die Expression von K7 und K20 variabel ist. Von besonderer diagnostischer Bedeutung ist die Keratintypisierung bei kolorektalen Adenokarzinomen, die ähnlich wie das normale gastrointestinale Epithel fast immer K20-positiv, aber K7-negativ sind (oder eine geringere K7-Expression im Vergleich zu K20 aufweisen) (Moll et al., 2008). Die Koexpression von K20 und K7 wurde als Charakteristisch für fortgeschrittenere Kolorektalkarzinome berichtet (Hernandez et al., 2005), während reduzierte K20-Spiegel in Verbindung mit hoher Mikrosatelliteninstabilität nachgewiesen wurden (McGregor et al., 2004). Pankreas-, Gallenwege-, Ösophagus- und Magenadenokarzinome exprimieren gleichmäßig K7 und variabler, aber bis zu 65%, K20 (Chu et al., 2000), während ein K7+/K20− Phänotyp charakteristisch für Eierstock-, Endometrium- und Lungenadenokarzinome ist (Moll et al., 2008). Endometriumadenokarzinome können geschichtete epitheliale Keratine wie K5 als Hinweis auf Plattenepithelmetaplasie koexprimieren (Chu und Weiss, 2002a). Nicht plattenepitheliale, maligne Speicheldrüsenkarzinome sind ebenfalls K7 + / K20-, mit Ausnahme von Speichelgangskarzinomen, die für beide Keratine positiv sein können (Nikitakis et al., 2004). Darüber hinaus sind fast alle Schilddrüsentumoren (follikuläre, papilläre und medulläre Subtypen) und zwei Drittel der malignen Mesotheliomfälle K7 + / K20-. Die letzteren Tumoren exprimieren im Gegensatz zu den meisten Adenokarzinomen konsistent Keratinozyten-Keratine, insbesondere K5, und Vimentin (Yaziji et al., 2006). Blinddarmentzündungs- und Lungenkarzinoide, Nebennierenrindenkarzinome, Prostata- und Leberzellkarzinome sind sowohl für K7 als auch für K20 negativ (Chu und Weiss, 2002b).

Die meisten Brustadenokarzinome, einschließlich duktaler und lobulärer Subtypen, exprimieren konstitutiv K7, K8, K18 und K19. K8 zeigt jedoch ein überwiegend peripheres Färbemuster beim duktalen Karzinom im Vergleich zu einem ringförmigen, perinukleären Muster beim lobulären Karzinom (Lehr et al., 2000). In schlecht differenzierten Adenokarzinomen, die dem basalähnlichen Subtyp entsprechen, wie er durch Microarray-basiertes Expressionsprofil von Brusttumoren definiert ist (Sorlie et al., 2001) werden auch Keratine exprimiert, die für die Basalzellen des geschichteten Epithels charakteristisch sind, wie K5 / 6, K14 und K17. In jüngerer Zeit wurde Phospho (Ser73) -K8 als möglicher Biomarker für eine niedrigere Beclin1-Expression und damit einen defekten Autophagiestatus bei Brusttumoren identifiziert (Kongara et al., 2010).

Die Keratinexpression ist ein besonders nützlicher Leitfaden für die korrekte Klassifizierung von Nierenzellkarzinomen (RCCs) (Liu et al., 2007), da klarzellige RCCs hauptsächlich K8 und K18 mit geringer K19-Expression exprimieren, exprimieren papilläre Tumoren zusätzlich zum grundlegenden K8 / K18-Paar stark K19 und K7, und chromophobe RCCs exprimieren typischerweise K7 und K8 / K18, aber wenig K19. Gutartige Onkozytome können histologisch chromophoben RCCs ähneln, sind aber K7-negativ (Liu et al., 2007). Übergangszellkarzinome konservieren im Allgemeinen das urotheliale Keratinmuster, das eine kombinierte Expression von K8 / K18, K7 und K19 zusammen mit K13 und K20 zeigt (Moll et al., 1992).

Plattenepithelkarzinome sind unabhängig von ihrem Entstehungsort durch die Expression der geschichteten epithelialen Keratine K5, K14 und K17 sowie der hyperproliferativen Keratinozyten-Keratine K6 und K16 gekennzeichnet (Moll et al., 2008). K1 / K10 kann auch fokal exprimiert werden und K4 und K13 in geringerem Maße. Bei schlecht differenzierten Plattenepithelkarzinomen wird häufig eine Koexpression der einfachen epithelialen Keratine K8, K18 und K19 beobachtet.

Die Verwendung von Keratinen als diagnostische Marker in der Tumorpathologie ist mit Abstand die häufigste Anwendung im Bereich Krebs. In Fällen, die aufgrund des klinischen Erscheinungsbildes und der konventionellen Histopathologie unklar bleiben, einschließlich Karzinomen, die schlecht differenziert sind oder sich über mehrere Organe ausbreiten, und Metastasen unbekannter primärer Tumorstelle, ist die Keratintypisierung besonders wertvoll für die korrekte Tumoridentifikation und die anschließende Auswahl des am besten geeigneten Behandlungsplans.

Prognostische Marker bei epithelialen Tumoren

Keratine sind neben ihrer etablierten Rolle als diagnostische Marker bei Krebs auch als prognostische Indikatoren bei einer Vielzahl von epithelialen Malignomen anerkannt (Tabelle 2). Beispielsweise wurde bei Darmkrebs eine verringerte Expression von K8 und K20 mit einem Übergang von epithelialen zu mesenchymalen Krebszellen in Verbindung gebracht, was im Allgemeinen auf eine höhere Tumoraggressivität und ein verringertes Überleben der Patienten hinweist (Knosel et al., 2006). Auch eine persistierende oder höhere Expression eines Caspase-gespaltenen K18-Fragments bei Asp396 (produziert von apoptotischen Epithelzellen und nachgewiesen durch einen epitopspezifischen Antikörper M30) im Serum von Dickdarmkrebspatienten nach Primärtumorresektion weist auf eine systemische Resttumorlast hin und korreliert signifikant mit dem Rezidivrisiko innerhalb von 3 Jahren (Ausch et al., 2009). Höhere serumgespaltene K18 / M30-Spiegel vor der Behandlung sagen auch ein kürzeres Überleben bei Lungenkrebspatienten voraus (Ulukaya et al., 2007). In jüngerer Zeit wird das Verhältnis von gespaltener Caspase (M30) zu Gesamt-K18 (M65), das bequem im Serum oder Plasma unter Verwendung kommerziell erhältlicher enzymgebundener Immunosorbens-Assay-Kits bestimmt wird, als Biomarker für die Überwachung der Therapiewirksamkeit bei Karzinompatienten untersucht (Linder et al., 2010). In ähnlicher Weise ist bei Patienten mit intrahepatischem Cholangiokarzinom eine hohe Konzentration des Serum-K19-Fragments (CYFRA21-1) mit einem verringerten rezidivfreien und Gesamtüberleben verbunden (Uenishi et al., 2008). Intratumorale K20-Expression und K20-Positivität im Knochenmark und/oder Blut korrelieren mit schlechterer Prognose bei Pankreas-Adenokarzinomen (Soeth et al., 2005; Matros et al., 2006; Schmitz-Winnenthal et al., 2006). Darüber hinaus prognostiziert bei Magenkrebs eine quantitative Reverse-Transkriptions–Polymerase-Kettenreaktion in Echtzeit für K20 in Peritonealspülung Flüssigkeit prognostiziert ein peritoneales Wiederauftreten bei Patienten, die sich einer Resektion mit kurativer Absicht unterziehen (Katsuragi et al., 2007); Die K10- und K19-Positivität bei hepatozellulären Karzinomen sind signifikante Prädiktoren für ein kürzeres Gesamt- und krankheitsfreies Überleben nach chirurgischer Resektion (Yang et al., 2008); und das Fehlen einer Plattenepitheldifferenzierung, wie durch den Verlust der K5 / 6-Expression belegt, ist mit aggressiveren Endometriumkarzinomen und reduziertem Überleben verbunden (Stefansson et al., 2006). Im klarzelligen RCC ist die tumorale Koexpression von K7 und K19 mit dem Fehlen zytogenetischer Veränderungen, niedrigem nuklearem Grad und besserem klinischem Ergebnis verbunden (Mertz et al., 2008), während der Nachweis von K8 / 18-positiven zirkulierenden Tumorzellen mit einem positiven Lymphknotenstatus, dem Vorhandensein synchroner Metastasen zum Zeitpunkt der Primärtumorresektion und einem schlechten Gesamtüberleben bei Nierenzellkrebs korreliert (Bluemke et al., 2009). Der Nachweis disseminierter keratin-positiver Tumorzellen im Knochenmark von Prostatakrebspatienten vor der Operation ist ein unabhängiger Risikofaktor für eine Metastasierung innerhalb von 48 Monaten (Weckermann et al., 2009). Bei Hautkrebs ist die Keratinexpression im malignen Melanom von besonderem Interesse, da K18-mRNA überraschenderweise in einem Drittel der Melanomgewebeproben identifiziert wird und ein ungünstiger prognostischer Faktor ist (Chen et al., 2009).

Bei Brustkrebs ist der molekular definierte basalähnliche Subtyp durch Östrogenrezeptor (ER), Progesteronrezeptor und humane epidermale Wachstumsfaktorrezeptor-2-Negativität, aber epidermalen Wachstumsfaktorrezeptor und K5 / 6 Positivität ist mit einem jüngeren Patientenalter, einem hohen Tumorgrad und einer schlechten Prognose verbunden, einschließlich eines kürzeren krankheitsfreien und Gesamtüberlebens (Cheang et al., 2008; Yamamoto et al., 2009). Die Expression von K17 in Brusttumoren ist auch prognostisch für ein schlechtes klinisches Ergebnis und dies ist unabhängig von Tumorgröße und Grad bei knotennegativer Erkrankung (van de Rijn et al., 2002). Der Nachweis von K19-mRNA-positiven zirkulierenden Tumorzellen vor einer adjuvanten Chemotherapie sagt ein reduziertes krankheitsfreies und Gesamtüberleben bei Patienten mit ER-negativen, triple-negativen und humanen epidermalen Wachstumsfaktor-Rezeptor2-positiven frühen Brusttumoren voraus (Ignatiadis et al., 2007), während das Vorhandensein von K19-mRNA-positiven zirkulierenden Tumorzellen im Blut nach Abschluss einer adjuvanten Chemotherapie bei Frauen mit Brustkrebs im Frühstadium eines beliebigen Subtyps auf das Vorhandensein einer chemotherapieresistenten Resterkrankung hinweist und wiederum mit einem höheren Risiko für ein erneutes Auftreten der Krankheit verbunden ist und das Überleben der Patienten verringert (Xenidis et al., 2009). Genexpressionsprofile haben gezeigt, dass K18 bei metastasiertem Brustkrebs häufig herunterreguliert wird (Hedenfalk et al., 2001; Zajchowski et al., 2001), ein Befund im Zusammenhang mit fortgeschrittenem Tumorstadium und -grad, Knochenmarkmikrometastase und kürzerem krebsspezifischem Überleben und Gesamtüberleben (Wölfle et al., 2003, 2004). Auch Ubiquitin-immunreaktive Abbauprodukte von K8 und K18 werden in Brustkarzinomen nachgewiesen und können die Tumoraggressivität bestimmen (Iwaya et al., 2003).

Funktionelle Rolle bei der Tumorentstehung

Angesichts ihrer aufkommenden regulatorischen Rolle in der normalen Zellphysiologie und ihrer häufig veränderten Expression bei Krebs stellt sich die Frage, ob Keratine eine funktionelle Rolle bei der epithelialen Tumorentstehung spielen. Obwohl die meisten Keratin-KO- und transgenen Mäuse keinen offensichtlichen Tumorphänotyp aufweisen, führt ein K8-Mangel (im FVB-Hintergrund) zu kolorektaler Hyperplasie und Entzündung (Baribault et al., 1994; Habtezion et al., 2005), und beeinflusst (verkürzt) auch die Latenz, aber nicht die Inzidenz oder die morphologischen Merkmale von Polyom-mittleren T-induzierten Mamma-Adenokarzinomen (Baribault et al., 1997); Die humane K8-Überexpression führt zu frühen neoplastischen Veränderungen der Bauchspeicheldrüse, einschließlich Verlust der Azinusarchitektur, Dysplasie und erhöhter Zellproliferation (Casanova et al., 1999) und korreliert mit dem Ausmaß der spontanen Pankreasverletzung (Toivola et al., 2008); und schließlich verursacht die ektopische Expression von K8 in der Haut epidermale Hyperplasie bei jungen Mäusen, epidermale Atypien und präneoplastische Veränderungen bei alternden Mäusen und maligne Progression von gutartigen Hauttumoren, die durch chemische Hautkarzinogenese-Assays induziert werden (Casanova et al., 2004).

Mehrere Studien haben Beweise für eine aktive Keratinrolle bei der Invasion und Metastasierung von Krebszellen geliefert. Die Transfektion von K8 und K18 in Maus-L-Zellen, die Fibroblasten sind und Vimentin exprimieren, führt zur Bildung von Keratinfilamenten und ist mit Verformbarkeit und höheren Migrations- und Invasionsfähigkeiten verbunden, was darauf hindeutet, dass Keratine die Zellform und -migration durch Wechselwirkungen mit der extrazellulären Umgebung beeinflussen können (Chu et al., 1993). In ähnlicher Weise erhöht die experimentelle Koexpression von Vimentin und K8 / K18 die Invasion und Migration des menschlichen Melanoms (Chu et al., 1996) und Brustkrebs (Hendrix et al., 1997) Zellen in vitro.

Die Inkubation von menschlichen Pankreaskrebszellen mit Sphingosylphosphorylcholin, einem bioaktiven Lipid, das in Lipoproteinpartikeln hoher Dichte vorhanden ist und in erhöhten Konzentrationen im Blut und im malignen Aszites von Eierstockkrebspatientinnen vorkommt, induziert eine Keratinreorganisation zu einer perinukleären, ringartigen Struktur, die von einer K8- und K18-Phosphorylierung bei Ser431 bzw. Ser52 begleitet wird (Beil et al., 2003). Diese Veränderung der Keratin-Netzwerkarchitektur führt zu einer erhöhten zellulären Elastizität und einer verbesserten Zellmigration, was darauf hindeutet, dass Sphingosylphosphorylcholin-induzierte Keratin-Remodellierung direkt zum metastatischen Potenzial von epithelialen Krebszellen beitragen kann (Suresh et al., 2005). Die Deformierbarkeit der Zellen wird auch in Verbindung mit Keratinnetzwerkveränderungen aufgrund von Sphingosylphosphorylcholin erhöht, was wahrscheinlich zu einer größeren Fähigkeit der Krebszellen führt, in das umgebende Gewebe einzudringen und durch das Stroma zu durchdringen und so dessen Flucht aus dem Primärtumor zu erleichtern (Rolli et al., 2010). Darüber hinaus haben neuere Arbeiten Veränderungen der Keratinphosphorylierung als einen beitragenden Faktor zur Progression von Darmkrebs in Verbindung gebracht, da K8 ein physiologisches Substrat der Phosphatase der regenerierenden Leber-3 ist, von dem bekannt ist, dass es die Invasivität und das metastatische Potenzial von Darmkrebszellen fördert, und hohe Phosphatase der regenerierenden Leber-3-Spiegel sind mit einer Verringerung oder einem Verlust von phosphoryliertem K8 an der invasiven Front von menschlichen Darmkrebsproben und bei Lebermetastasen verbunden (Mizuuchi et al., 2009).Mehrere Studien haben die Rolle von Keratinen bei der Invasion von Krebszellen untersucht, indem sie die K8-vermittelte Plasminogenaktivierung der Serinprotease Plasmin untersuchten, die am Umbau der extrazellulären Matrix und damit am Tumor beteiligt ist Progression und Metastasierung. Plasminogen wird auf der Zelloberfläche durch den Plasminogenaktivator vom Urokinase-Typ aktiviert, der an den Plasminogenaktivatorrezeptor vom Urokinase-Typ gebunden ist, und die C-terminale Domäne von K8, die die Zellmembran durchdringt (ektoplasmatische Domäne K8), wie in hepatozellulären und Mammakarzinomzellen gezeigt (Hembrough et al., 1995). Obwohl es unwahrscheinlich ist, dass Keratin über den regulären sekretorischen Weg an die Zelloberfläche gelangt (Riopel et al., 1993) verhindert ein monoklonaler Antikörper gegen die ektoplasmatische Domäne K8 die Plasminogenaktivatorbindung vom Urokinase-Typ und hemmt die Plasminbildung, was wiederum zu einer veränderten Zellmorphologie, einer größeren Zelladhäsion an Fibronektin und einem verringerten Invasionspotential von Brustkrebszellen führt (Obermajer et al., 2009), was darauf hinweist, dass K8 zusammen mit dem Plasminogenaktivator vom Urokinase-Typ, Plasminogen und Fibronektin eine Signalplattform bildet, die die Zelladhäsion und Invasivität von Brustkrebszellen modulieren kann.

K18 kann eine regulatorische Rolle bei hormonell ansprechendem Brustkrebs spielen, da es das ERa-Zielgen und den ERa-Coaktivator LRP16 im Zytoplasma effektiv assoziieren und sequestrieren kann, wodurch die ERa-vermittelte Signalgebung und der östrogenstimulierte Zellzyklus abgeschwächt werden Progression in Brusttumorzellen (Meng et al., 2009). Weiterhin Autophagiedefekte, die die Mammatumorigenese fördern (Karantza-Wadsworth et al., 2007), führen zu K8-, K17- und K19-Hochregulation in Maus-Mammatumorzellen unter metabolischem Stress in vitro und in Allotransplantat-Maus-Mammatumoren in vivo (Kongara et al., 2010), die möglicherweise die Deregulierung der Keratinhomöostase bei defektem Autophagie-assoziiertem Brustkrebs impliziert, eine Hypothese, die einer weiteren Untersuchung würdig ist. Eine defekte Autophagie wurde auch mit einer abnormalen Keratinakkumulation in der Leber in Verbindung gebracht, da die Mallory-Denk-körperähnliche Einschlussbildung, die bei hepatozellulären Karzinomen häufig vorkommt, direkt von der pharmakologischen Autophagiemodulation beeinflusst wird (Harada et al., 2008).

Keratin 17, das in verwundeten geschichteten Epithelien schnell induziert wird, reguliert die Zellgröße und das Wachstum, indem es an das Adapterprotein 14-3-3σ bindet und den mTOR-Signalweg stimuliert, wodurch die Proteinsynthese reguliert wird (Kim et al., 2006). Zusätzliche Hinweise darauf, dass Keratine stromaufwärts von mTOR wirken können, liefern Studien an Mäusen mit Ablation aller Keratingene, bei denen die embryonale Letalität durch schwere Wachstumsverzögerung mit einer aberranten Lokalisierung der Glukosetransporter GLUT1 und GLUT3m verbunden ist, was zu einer Aktivierung der Adenosinmonophosphatkinase und einer Unterdrückung der mTORC1-Downstream-Ziele S6-Kinase und 4E-BP1 führt (Vijayaraj et al., 2009). In einer scheinbar reziproken Beziehung regulieren AKT-Isoformen die intermediäre Filamentexpression in epithelialen Krebszelllinien, da die Überexpression von AKT1 die K8 / K18-Spiegel erhöht und AKT2 K18 und Vimentin hochreguliert (Fortier et al., 2010). So interagieren Keratine, die bei epithelialen Karzinomen oft aberrant exprimiert werden, auf vielfältige Weise mit dem AKT / mTOR-Signalweg, der selbst bei aggressiven Tumoren häufig abnormal aktiviert wird, was die Möglichkeit erhöht, dass die Rolle von AKT bei der epithelialen Tumorentstehung zumindest teilweise keratinvermittelt und / oder abhängig ist.Keratine sind auch wichtig für die Chaperon-vermittelte intrazelluläre Signalübertragung, die wiederum eine Rolle bei der epithelialen Tumorentstehung spielen kann. Atypisches PKC ist ein evolutionär konservierter Schlüsselregulator der zellulären Asymmetrie, der auch als Onkogen für nicht-kleinzelligen Lungenkrebs und als prädisponierender Faktor für Darmkrebs identifiziert wurde, wenn er überexprimiert wird (Fields und Regala, 2007). Neuere Arbeiten zeigten, dass sowohl filamentöse Keratine als auch Hitzeschockprotein 70 für die Rescue-Rephosphorylierung reifer atypischer PKC erforderlich sind, wodurch ihre subzelluläre Verteilung reguliert und ihre Steady-State-Spiegel und -Aktivität aufrechterhalten werden (Mashukova et al., 2009). Darüber hinaus wurde bei einem Überschuss an löslichem Hitzeschockprotein 70 erwartet, dass das Keratinnetzwerk ein geschwindigkeitsbegrenzender Schritt im atypischen PKC-Rettungsmechanismus ist, eine Hypothese, die in zwei verschiedenen K8-Überexpressionstiermodellen bestätigt wurde (Mashukova et al., 2009). In beiden Fällen zeigten zelluläre Regionen mit abnormaler und übermäßiger intermediärer Filamentakkumulation auch ein stark falsch lokalisiertes aktives atypisches PKC-Signal, was darauf hindeutet, dass die chaperonunterstützte onkogene Kinaseaktivität, einschließlich Akt1, auch von Keratinen abhängen kann und bereits vorhandenes Wissen über die Rolle von Keratinen als Chaperongerüste erweitert (van den et al., 1999; Toivola et al., 2010).

Obwohl K8-Mutationen mit dem Fortschreiten von akut und chronisch in Verbindung gebracht wurden (Ku et al., 2001) Lebererkrankung, sie wurden nicht direkt mit hepatozellulären, pankreatischen (Treiber et al., 2006) oder ein anderes Karzinom. Bisher ist der einzige Keratin- und Tumortyp, für den eine spezifische Variante oder ein Einzelnukleotidpolymorphismus mit einer Krebsdisposition assoziiert wurde, K5 beim Basalzellkarzinom (Stacey et al., 2009), als genomweite Single-nucleotide polymorphism association Scan für gemeinsame Basalzellkarzinom-Risiko-Varianten identifiziert die G138E-Substitution in K5 als Verleihung Anfälligkeit für Basalzellkarzinom, aber nicht zu Plattenepithelkarzinom, Hautmelanom oder fair-Pigmentierung Züge. Angesichts der zunehmenden Anzahl genomweiter Assoziationsstudien für verschiedene Krebsarten ist es möglich, dass in naher Zukunft weitere genetische Varianten entdeckt werden, die das spezifische Krebsrisiko beeinflussen.

Rolle bei der Arzneimittelreaktion

Keratine schützen Epithelzellen vor mechanischer Belastung, bieten aber auch Resistenz gegen andere zelluläre Stressoren, die zum Zelltod führen können, einschließlich Todesrezeptoraktivierung und Chemotherapeutika. Beispielsweise sind K8- und K18-Null-Mäuse, denen Keratin-Zwischenfilamente in ihren Hepatozyten aufgrund von Keratininstabilität fehlen, wenn das Partnerkeratin fehlt, und ex vivo aus K8-Null-Mäusen kultivierte Hepatozyten empfindlicher gegenüber Fas-vermittelter Apoptose als ihre Wildtyp-Gegenstücke (Gilbert et al., 2001). In ähnlicher Weise prädisponiert eine K18-Mutation (Arg89Cys), die das Keratinfilamentnetzwerk stört, Hepatozyten für Fas – aber nicht für Tumornekrosefaktor-vermittelte apoptotische Verletzungen (Ku et al., 2003b). Diese Ergebnisse zeigen deutlich, dass K8 und K18 Resistenzen gegen Fas-induzierte Apoptose in der Leber vermitteln; Sie können jedoch auch für die Krebstherapie relevant sein, da die Keratinspiegel durch Krebsmedikamente wie Mitoxantron (MX) beeinflusst werden (Cress et al., 1988) und Doxorubicin (Hammer et al., 2010), und proapoptotische Rezeptoragonisten können eine selektive Antitumoraktivität aufweisen, da die Aktivierung des extrinsischen apoptotischen Zelltodweges durch Bindung des Apoptose-Liganden 2 / Tumor-Nekrose-Faktor-bezogenen Apoptose-induzierenden Liganden an verwandte Todesrezeptoren zu einer Apoptose verschiedener Krebszelltypen ohne signifikante Toxizität gegenüber normalen Zellen führt (Ashkenazi, 2008; Gonzalvez und Ashkenazi, 2010).

Aberrant keratin expression has already been shown to confer a multidrug resistance phenotype, as mouse L fibroblasts are rendered resistant to MX, doxorubicin, methotrexate, melphalan and vincristine, but not to ionizing radiation, upon K8 and K18 transfection (Bauman et al., 1994). Similarly, NIH 3T3 fibroblasts with ectopic K8/K18 expression exhibit resistance to MX, doxorubicin, bleomycin, mitomycin C and melphalan, but not to cisplatin (Anderson et al., 1996). Darüber hinaus weist Monozyten-Chemoattraktionsprotein-7 / MX, eine MX-selektierte humane Brustkrebszelllinie mit einem multiresistenten Phänotyp aufgrund einer Überexpression des brustkrebsresistenten Proteins, auch erhöhte K8-Spiegel auf, die mit brustkrebsresistentem Protein bei der Erhöhung der Arzneimittelresistenz synergisieren und wahrscheinlich über verschiedene Mechanismen wirken, da Anti-K8-Kurzhaarnadel-RNA die MX-Resistenz umkehrt, ohne die intrazelluläre Arzneimittelakkumulation zu fördern, wie es der Knockdown von brustkrebsresistentem Protein tut (Liu et al., 2008b). Die Multiresistenz von Monozyten-Chemoattraktionsprotein-7 / MX-Zellen ist zumindest teilweise auf ihre erhöhte Adhäsion an die extrazelluläre Matrix zurückzuführen, die wiederum durch die K8-Expression auf der Zelloberfläche vermittelt wird, was darauf hindeutet, dass Veränderungen des Expressionsniveaus und der zellulären Lokalisation von K8 die Reaktion auf die Krebsbehandlung aktiv verringern können (Liu et al., 2008a). Ob die pharmakologische Keratinmodulation als Ergänzung zur Chemotherapie zur Verbesserung der therapeutischen Ergebnisse eingesetzt werden kann, muss noch untersucht werden.