Klinische Aspekte und Management von Levodopa-induzierter Dyskinesie

Zusammenfassung

Bei der Parkinson-Krankheit ist die Behandlung von Levodopa-induzierter Dyskinesie eines der schwierigsten Dilemmata. Nach einigen Jahren ist eine chronische Behandlung mit Levodopa mit der Entwicklung von Dyskinesien verbunden. Strategien zur Verzögerung oder Verringerung von Dyskinesien basieren auf der Änderung der Levodopa-Dosierung oder der frühzeitigen Anwendung von Dopaminagonisten. Dopaminagonisten mit unterschiedlichem pharmakologischem Profil sind verfügbar. Unser Artikel zielte darauf ab, die klinischen Auswirkungen und das Management von Dyskinesien mit Dopaminagonisten zu analysieren.

1. Einleitung

Vier Jahrzehnte nach seiner Einführung bleibt Levodopa das wirksamste Mittel zur Verbesserung der motorischen Symptome bei Parkinson, aber chronische Anwendung ist mit dem Auftreten von motorischen Schwankungen verbunden, definiert als Verlust des klinischen Nutzens vor der nächsten Levodopa—Dosis (Nachlassen), abnorme unwillkürliche Bewegungen (Dystonie, Chorea und Athetose – zusammen als Dyskinesie bezeichnet) und nichtmotorische Komplikationen als Verhaltens- und kognitive Veränderungen . Levodopa wird in den meisten Fällen zunächst gut vertragen und ermöglicht trotz seiner unregelmäßigen Pharmakokinetik eine wesentliche Verbesserung der motorischen Leistungen . Mit dem Fortschreiten der Krankheit verengt sich das therapeutische Fenster von Levodopa und die Dauer jeder Dosis verkürzt sich. Motorische Schwankungen gehen normalerweise Dyskinesien voraus , und es wurde beobachtet, dass die Entwicklung des einen ein Risikofaktor für die Entwicklung des anderen ist .

Obwohl häufiger mit Levodopa assoziiert, können Dyskinesien auch mit Dopaminagonisten-Monotherapie auftreten. Die Entwicklung von Dyskinesien bei einigen Patienten, die mit Dopaminagonisten behandelt wurden, die relativ lange Halbwertszeiten (Ropinirol, 6 h; Pramipexol, 8 h) oder sehr lange Halbwertszeiten (Cabergolin, 68 h) haben, legt nahe, dass in gewissem Maße sogar eine kontinuierliche Dopaminstimulation Dyskinesien verursachen kann.

2. Epidemiologie und klinische Aspekte motorischer Komplikationen

Die drei wichtigsten Risikofaktoren, die positiv mit einem erhöhten Auftreten von Dyskinesien assoziiert sind, sind ein jüngeres Alter zu Beginn der Erkrankung , eine längere Krankheitsdauer und eine längere Dauer der pulsatilen dopaminergen Behandlung (typischerweise Levodopa) . Die ersten beiden Faktoren hängen zusammen und fast alle Patienten mit früh einsetzender PD entwickeln Dyskinesien, während sie bei Patienten mit spät einsetzender PD seltener auftreten . PD-Patienten mit frühem Krankheitsbeginn haben eine hohe Wahrscheinlichkeit, Mutationen für monogene PD-Formen zu tragen, und daher sind frühes Auftreten und genetische Prädisposition zwei überlappende und möglicherweise miteinander verbundene Risikofaktoren. Andere Risikofaktoren, die mit einem erhöhten Risiko für Dyskinesien verbunden sind, sind das weibliche Geschlecht und das Auftreten spezifischer Polymorphismen für Dopaminrezeptoren oder Dopamintransporter .

Dyskinesien treten häufiger als choreiform auf, aber in einigen Fällen können sie Dystonie, Myoklonus oder anderen Bewegungsstörungen ähneln. Peak-Dose-Dyskinesien sind die häufigste Art von Dyskinesien. Sie treten während der Spitzen von Levodopa-abgeleitetem Dopamin im Gehirn auf, wenn der Patient ansonsten eine positive Reaktion erfährt (der „Ein“ -Zustand). Peak-Dosis-Dyskinesien verschlechtern sich mit Erhöhungen der dopaminergen Dosis und verringern sich mit ihren Reduktionen. In bestimmten Fällen scheinen Dyskinesien mit einem spezifischeren Muster aufzutreten, als Dyskinesie-Verbesserung-Dyskinesie. Dies wird als diphasische Dyskinesie bezeichnet und tritt tendenziell auf, wenn die von Levodopa abgeleiteten Dopaminkonzentrationen zunehmen oder abnehmen, während der klinische Zustand des Patienten „ein“ und „aus“ wird . Diphasische Dyskinesien werden typischerweise mit stereotypen, rhythmischen und sich wiederholenden Bewegungen mit großer Amplitude, häufiger der Beine, angezeigt, die mit Parkinson-Merkmalen in anderen Körperregionen assoziiert sein können. In extremen Fällen können mit Levodopa behandelte Patienten zwischen „Ein“ -Perioden, die durch deaktivierende Dyskinesien kompliziert sind, und „Aus“ -Perioden, in denen der Parkinsonismus unkontrolliert ist und der Patient akinetisch und eingefroren ist, wechseln.

Motorische Komplikationen treten bei etwa 50% der Patienten mit Parkinson auf, die seit mehr als 5 Jahren mit Levodopa behandelt werden, und bei fast 100% der Patienten mit junger Erkrankung . Das Erreichen einer akzeptablen klinischen Kontrolle, sobald diese motorischen Schwankungen aufgetreten sind, ist normalerweise eine relativ einfache Angelegenheit, die sich den Levodopa-Dosen nähert oder Medikamente hinzufügt, die die „Aus“ -Zeit verkürzen. Wenn ein Patient jedoch auch Dyskinesien mit Spitzendosis entwickelt, wird es schwierig, das klinische Ansprechen zu glätten. Obwohl Dyskinesien für viele Patienten nicht behindernd sind, bilden sie ein Hindernis für eine angemessene Behandlung von Schwankungen und Parkinson-Symptomen.

3. Pathophysiologie von Dyskinesien

Eine primäre Bedingung in der klinischen Pathophysiologie ist das Vorhandensein von dopaminergen Zellverlust in Substantia nigra . Das Nichtauftreten von Dyskinesien bei normalen Menschen, die chronisch mit Levodopa behandelt werden (d. H. Fehldiagnosen), und ihr schnelles Auftreten bei PARKINSON-Patienten mit später Diagnose oder jungem Beginn, bei denen die Denervierung bei der Diagnose hoch ist , stützen diese Theorie stark. Darüber hinaus scheint das Fortschreiten der nigralen Denervation eng mit der Senkung der Dyskinesie-Schwelle bei MPTP-exponierten Primaten verbunden zu sein . Nichtsdestotrotz kann die Denervation nicht der einzige Faktor sein, der für Dyskinesien verantwortlich ist, während nicht alle Patienten mit fortgeschrittener Erkrankung und ausgedehnter nigraler Denervation Dyskinesien entwickeln, wenn sie mit Levodopa behandelt werden . Somit induziert eine chronische dopaminerge Stimulation auf einer denervierten Substantia nigra einen Sensibilisierungsprozess, so dass jede folgende Verabreichung die Reaktion auf nachfolgende dopaminerge Behandlungen modifiziert. Dieser als Priming bezeichnete Prozess erhöht im Laufe der Behandlung die Wahrscheinlichkeit, Dyskinesien auszulösen, und, sobald Dyskinesien festgestellt wurden, deren Schweregrad. Der Priming-Prozess, der für die heimtückische Entwicklung von Dyskinesien im Laufe der Behandlungszeit verantwortlich ist, ist mit Veränderungen der Rezeptoren für Dopamin oder andere Neurotransmitter verbunden . Eine entscheidende Rolle wurde sowohl für Dopaminrezeptoren als auch für NMDA-Glutamatrezeptoren bei der Induktion von Priming postuliert; dieser Mechanismus könnte als eine erhöhte Reaktionsfähigkeit von postsynaptischen striatalen Dopaminrezeptoren (hauptsächlich D1-ähnlich) angesehen werden, die in Verbindung mit glutamatergen Inputs aktiviert werden . Dyskinesien werden wahrscheinlich durch eine anhaltende Verbesserung der Reaktionsfähigkeit von striatalen mittelgroßen stacheligen Neuronen auf dopaminerge Behandlung erzeugt. Dies ist eine Folge der Dopaminverarmung und ist mit einer Überexpression spezifischer Komponenten der Signaltransduktionsmaschinerie verbunden. Wenn dieser Zustand langwierig ist, kann er letztendlich zu langfristigen Veränderungen der Genexpression führen, die die Funktion von striatalen mittleren stacheligen Neuronen dauerhaft beeinträchtigen . Nach dem Priming hängt die Entwicklung von Dyskinesien weitgehend von zwei zusätzlichen Faktoren ab, der pulsatilen Verabreichung von Levodopa (oder einem anderen kurzwirksamen dopaminergen Mittel) und der Schwere der dopaminergen Denervation im Striatum. Letzteres spielt eine wichtige Rolle bei der Festlegung der für die Entwicklung von Dyskinesien erforderlichen Schwelle . Ein direkter Zusammenhang zwischen dem Schweregrad der striatalen Denervation und der Zeit, die zur Entwicklung von Dyskinesien erforderlich ist, wurde bei Parkinson-Patienten nachgewiesen und indirekt durch den Befund bestätigt, dass Patienten mit Dopa-responsiver Dystonie, die Parkinson ohne nigrostriatale Denervation haben, gelegentlich Dyskinesien entwickeln .Bei frühen PD-Patienten wird Levodopa-abgeleitetes Dopamin durch den vesikulären Monoamintransporter 2 (VMAT-2) in synaptische Vesikel verpackt, gespeichert und als Reaktion auf den Impulsfluss sowohl in tonischen als auch in phasischen Bursts freigesetzt , um Dopaminrezeptoren vor Levodopa-Plasmakonzentrationsschwankungen zu schützen und daher die physiologische dopaminerge Übertragung aufrechtzuerhalten . Mit dem Fortschreiten der Krankheit und dem Verlust striataler dopaminerger Zellen werden die Bildung von Dopamin aus Levodopa und seine Speicherkapazität zunehmend beeinträchtigt, und die Reaktion auf Levodopa wird von seinen pharmakokinetischen Eigenschaften und seiner allgemeinen Bioverfügbarkeit dominiert . Daher werden bei fortgeschrittener PD die Spitzenkonzentrationen des Arzneimittels im Plasma mit der Expression von Dyskinesien zusammenfallen. Wie in Tiermodellen beobachtet, führt die kontinuierliche Freisetzung von Dopamin zu einer Verbesserung der motorischen Funktion und zusammen zu einer deutlichen Verringerung der Expression unwillkürlicher Bewegungen . Diese Studien stützen die klinischen Befunde, dass die kontinuierliche intravenöse oder intraduodenale Verabreichung von Levodopa oder die kontinuierliche subkutane oder intravenöse Infusion von Apomorphin zu einer verbesserten motorischen Reaktion, aber auch zu einer deutlichen Verringerung der Dyskinesie führt .

Andere Mechanismen sind beteiligt, um die zugrunde liegende Ursache und Expression von Dyskinesien zu erklären. Obwohl Dopaminagonisten, wenn sie als Monotherapie bei früher PD angewendet werden, mit einer geringeren Inzidenz von Dyskinesien assoziiert sind, werden immer noch unwillkürliche Bewegungen beobachtet, die eine Art Aktivität auf der Ebene des postsynaptischen Dopaminrezeptors widerspiegeln, da Dopaminagonisten nicht von der Anwesenheit von präsynaptischen Terminals abhängig sind.Subtile Veränderungen in der D1- und D2-Rezeptordichte sowie die komplexe Wechselwirkung zwischen Rezeptoraktivierung und synaptischer Plastizität spielen eine wichtige Rolle bei der Induktion und Expression von Dyskinesien. Obwohl die genauen molekularen Mechanismen von LID noch nicht vollständig geklärt sind, wurden eine übertriebene Signalübertragung des striatalen D1 , die Verringerung der modulierenden Funktion von D2 / D3-Rezeptoren und die Wechselwirkung zwischen D2- und A2A-Adenosinrezeptoren sowohl bei Nagetieren als auch bei Primaten in Verbindung gebracht, was darauf hindeutet, dass eine Normalisierung der Signalübertragung bei der Behandlung von Dyskinesien von Vorteil sein kann.In der klinischen Praxis können postsynaptische Mechanismen teilweise durch die Fähigkeit der Dopaminagonisten erklärt werden, unwillkürliche Bewegungen auszugleichen. Der Wechsel von einer chronischen Verabreichung von Dopaminagonisten, die normalerweise zu einer geringen Expression und Intensität von Dyskinesien führt, zu einer äquivalenten Dosis Levodopa führt tatsächlich sofort zum Auftreten dramatischer unwillkürlicher Bewegungen . Diese Ergebnisse deuten darauf hin, dass Dopamin-Agonisten in erster Linie prime für, aber weniger häufig ausdrücken Dyskinesie. Umgekehrt trat bei der Betrachtung der Expression von Dyskinesien bei Patienten mit Parkinson mit Levodopa-Exposition in der Vorgeschichte, die nach Einführung von Levodopa zu einem Dopaminagonisten wechselten, immer noch eine etablierte Dyskinesie auf . Darüber hinaus zeigten Patienten, die eine Kombination aus Levodopa und dem Dopamin-D2 / D3-Agonisten Pramipexol erhielten, eine Dyskinesie, die größer war als die additive Wirkung des einzelnen Arzneimittels . Einmal etabliert, Dopaminagonisten erzeugen das gleiche Muster von Dyskinesien, obwohl ihre Intensität verringert ist, was darauf hindeutet, dass Agonisten Dyskinesien nicht im gleichen Maße exprimieren wie Levodopa . Sowohl das niedrigere Priming für Dyskinesien als auch die geringere Expression unwillkürlicher Bewegungen durch Dopaminagonisten können ein Spiegelbild ihrer spezifischeren Pharmakologie im Vergleich zu Levodopa sein.

4. Verringerung oder Verzögerung von Parkinson-Dyskinesien

Jede Art von exogener dopaminerger Stimulation in einem denervierten Striatum kann Dyskinesien verursachen , aber die pulsatile Stimulation durch kurzwirksame Medikamente (wie sie typischerweise bei Levodopa auftritt) begünstigt ihr Auftreten besonders . Der Ausdruck LID wird derzeit noch verwendet, obwohl Levodopa nicht das einzige Medikament ist, das bei Parkinson-Patienten Dyskinesien verursacht . Basierend auf veröffentlichten Serien wurde geschätzt, dass PD-Patienten, die weniger als 5 Jahre behandelt wurden, ein Risiko von 11% für die Entwicklung von Dyskinesien haben, diejenigen, die 6-9 Jahre behandelt wurden, ein Risiko von 32%, während Patienten, die länger als 10 Jahre behandelt wurden, ein Risiko von 89% haben .Levodopa scheint jedoch der wichtigste Faktor bei der Induktion der Dyskinesie-Expression bei chronisch behandelten PD-Patienten zu sein; Daher scheint es, dass der Nutzen einer Erstbehandlung mit einem Dopaminagonisten bei der Senkung der Inzidenz von Dyskinesien mit der Fähigkeit des Agonisten zusammenhängt, den Bedarf an Levodopa zu verzögern . Darüber hinaus legen experimentelle Daten nahe, dass die Verabreichung von langwirksamen Dopaminagonisten zu signifikant weniger Dyskinesien führt als Levodopa und andere kurzwirksame Mittel, die pulsatil verabreicht werden . Sobald jedoch ein lang wirkender Agonist Tieren verabreicht wird, die bereits darauf vorbereitet sind, Dyskinesien mit Levodopa zu zeigen, sind die resultierenden Dyskinesien mit denen vergleichbar, die in der Levodopa-Gruppe beobachtet wurden . Klinische Studien, in denen Patienten nach dem Zufallsprinzip einer Erstbehandlung mit einem Dopaminagonisten oder Levodopa zugeteilt wurden, haben in den mit Pramipexol , Ropinirol , Bromocriptin , Pergolid und Cabergolin behandelten Gruppen ein geringeres Risiko für Dyskinesien gezeigt .Eine therapeutische Strategie, die in diesem Sinne versucht wurde, besteht darin, höhere Dosen eines Dopaminagonisten zu verwenden, um sowohl die tägliche Levodopa-Gesamtdosis als auch deren Häufigkeit zu reduzieren oder Levodopa schrittweise durch einen Dopaminagonisten zu ersetzen . Leider sind diese Strategien unbefriedigend und reduzieren typischerweise Dyskinesien auf Kosten einer geringeren Kontrolle der Parkinson-Symptome. In der Tat war der Nachweis, dass eine frühe Levodopa-Exposition den Krankheitsverlauf beeinträchtigt und zu behindernden Dyskinesien und motorischen Schwankungen führt, der Grund für die Erstbehandlung mit Dopaminagonisten.

5. Unterschiedliches Profil und Wirksamkeit von Dopaminagonisten bei der Reduzierung von Dyskinesien

Um eine gültige Alternative zu Levodopa zu schaffen und die damit verbundenen Komplikationen zu beseitigen, wurden in den letzten Jahren viele verschiedene Arzneimittel entwickelt und untersucht, die auf dopaminerge Rezeptoren wirken. Sie haben unterschiedliche Metabolisierung, Plasmahalbwertszeit, Affinität zu Rezeptorsubtypen, Ausscheidung und Verabreichungswege (Tabelle 1). Darüber hinaus haben diese Arzneimittel unterschiedliche Wirksamkeiten bei der Verringerung der Inzidenz von Dyskinesien, der Verbesserung der motorischen Symptome und der Verringerung der täglichen Levodopa-Dosis (Tabelle 2, Abbildung 1).

(a)

(b)

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(b)
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Abbildung 1

Auswirkungen von Dopamin Agonisten auf (a) Reduzierung der Off-Zeit, (b) Reduzierung der Levodopa-Tagesdosis und (c) Induktion von Dyskinesien.

Anfangs wurden Dopaminagonisten als adjuvante Therapie zur Verbesserung von Levodopa-induzierten Komplikationen eingesetzt, aber sobald ihre Auswirkungen auf die Verzögerung des Bedarfs an Levodopa nachgewiesen wurden, wurden sie häufig vor der Einführung von Levodopa verschrieben. Patienten, die Dopaminagonisten anstelle von Levodopa als initiale Monotherapie erhielten, zeigten ein verringertes Risiko für die Entwicklung von Dyskinesien (Tabelle 3).

Author Duration Characteristics of participants Interventions Primary outcomes Secondary outcomes Poewe et al. (6 months) N: 302; MFs. Mean duration of PD: 8.5 y Pramipexole ( ) versus placebo ( ) Disability; motor complications; on/off time SE Pahwa et al. ; Sethi et al. ; Stacy et al. ; Stocchi et al. (24 Wochen) N: 393; MFs. Mittlere Dauer der PD: 8,6 jahre Ropinirol (24 h) ( ) versus Placebo ( ) Behinderung; vom Patienten bewertete Lebensqualität; Ein / Aus-Zeit; Levodopa-Dosis SE Depression Schlafskalen Oertel et al. ; Pogarell et al. (32 Wochen) N: 363 (354 analysiert); MFs. Mittlere Dauer der PD: 7,8 Jahre Pramipexol ( ) versus Placebo ( ) Behinderung; Auszeit; Levodopa-Dosis SE Wong et al. (15 Wochen) N: 150; Mittlere Dauer der PD: 4.4 y Pramipexole () versus placebo () Disability; off time SE Musch and Bonura (24 weeks) N: 218; on levodopa. Mean duration of PD: NA Cabergoline ( ) versus placebo ( ) Disability; off time; levodopa dose SE Pinter et al. (11 weeks) N: 78; MFs. Mean duration of PD: 8.2 y Pramipexole ( ) versus placebo ( ) Disability; off time; levodopa dose SE Wermuth (12 weeks) N: 69; MFs. Mean duration of PD: 10 y (range: 3–27 y) Pramipexole ( ) versus placebo ( ) Disability; motor complications; off time; levodopa dose SE Lieberman et al. ; Weiner et al. (32 weeks) N: 360; MFs. Mean duration of PD: 9.2 y Pramipexole ( ) versus placebo ( ) Disability; on/off time; levodopa dose SE Guttman (9 months) N: 247; MFs. Mean duration of PD: 7 y (range: 0.67–36 y) Pramipexole ( ) versus bromocriptine ( ) versus placebo ( ) Disability; off time SE Kreider et al. ; Lieberman et al. (6 months) N: 149; predictable MFs. Mean duration of PD: 9 y Ropinirole ( ) versus placebo ( ) Disability; motor complications; off time; levodopa dose SE Rascol et al. (12 weeks) N: 46; not optimally controlled with levodopa. Mean duration of PD: 8 y Ropinirole ( ) versus placebo ( ) Disability; motorkomplikationen; Aus-Zeit SE Steiger et al. (6 Monate) N: 37; MFs. Mittlere Dauer der PD: 12,8 Jahre (Bereich: 3-33 Jahre) Cabergolin () versus Placebo () Behinderung; motorische Komplikationen; Auszeit; Levodopa-Dosis SE Hutton et al. ; Lieberman und Hutton ; Schoenfelder et al. (24 Wochen) N: 188; MFs. Mittlere Dauer der PD: 10,6 Jahre (Bereich: 2-30 Jahre) Cabergolin ( ) versus Placebo ( ) Behinderung; Ein / Aus-Zeit; Levodopa-Dosis SE Olanow et al. (6 months) N: 376; MFs. Mean duration of PD: 10.9 y Pergolide ( ) versus placebo ( ) Disability; motor complications; off time; levodopa dose SE Temlett et al. (5 weeks) N: 44 (40 analysed); Mean duration of PD: 13.4 y Bromocriptine () versus placebo () Levodopa dose SE Toyokura et al. (8 weeks) N: 222; not optimally controlled with levodopa. Mean duration of PD: 6.6 y Bromocriptin ( ) versus Placebo ( ) Motorische Komplikationen; Ein/ Aus-Zeit SE Schneider und Fischer (4 Wochen) N: 40; mit Levodopa nicht optimal eingestellt. Mittlere Dauer der PD: 9,1 jahre Bromocriptin () versus Placebo () Ein-/Ausschaltzeit; Levodopa-Dosis Jansen (5 Monate) N: 23; mit Levodopa nicht optimal eingestellt. Mittlere Dauer der PD: 8.7 y Bromocriptine () versus placebo () Disability

*Performed on PD patients, parallel groups, double blind. MFs: motor fluctuations; SE: side effects.

Table 3

Series on adjuvant therapy with dopamine agonists*. In italic, dyskinesia evaluation.

5.1. Dopaminagonisten-Monotherapie und das Risiko einer Dyskinesie

Die CALM-PD-Studie (Vergleich des Agonisten Pramipexol mit Levodopa zu motorischen Komplikationen der Parkinson-Krankheit) war eine randomisierte kontrollierte Studie zur Bewertung des Risikos der Entwicklung von Dyskinesien bei Patienten mit früher PD, die anfänglich entweder mit Pramipexol oder Levodopa behandelt wurden. Nach 24 Monaten erhielten die mit Pramipexol behandelten Patienten Pramipexol plus Levodopa im Vergleich zu Levodopa allein. Eine Minderheit der mit Pramipexol behandelten Patienten erreichte den Endpunkt der Zeit bis zum ersten Auftreten von Abnutzung, Dyskinesien oder Ein-Aus-Motorschwankungen (27, 8% gegenüber 50, 7%). Darüber hinaus wurde eine signifikant geringere Inzidenz von Dyskinesien (9, 9% gegenüber 30, 7%) auch bei Patienten in der Pramipexol-Gruppe nachgewiesen. Nach einer mittleren Nachbeobachtungszeit von 6 Jahren erhielten jedoch >90% der Patienten eine Levodopa-Therapie, unabhängig von ihrer anfänglichen Behandlungszuweisung. Im Vergleich zu Patienten, die Pramipexol einnahmen, hatten Patienten, die anfänglich mit Levodopa behandelt wurden, signifikant mehr Dyskinesien (20.4% versus 36,8%), aber es gab keinen Unterschied zwischen den Gruppen in der Inzidenz von behindernden oder schmerzhaften Dyskinesien . Interessanterweise entwickelten 5 Probanden, die Pramipexol einnahmen, Dyskinesien vor dem zusätzlichen Levodopa, und 4 von ihnen hatten keine vorherige Levodopa-Exposition . Es wurde kein signifikanter Unterschied im Lang-Fahn-Score für Dyskinesien des täglichen Lebens beobachtet (1, 3 versus 1, 1 mit Pramipexol) .

In einer randomisierten, doppelblinden 5-Jahres-Studie mit Patienten mit früher Parkinson-Krankheit war das Risiko, nach initialer Monotherapie mit Ropinirol Dyskinesien zu entwickeln, geringer als unter Levodopabenserazid (Hazard Ratio (HR), 2.82 (1.78, 4.44); ) . Viele dieser Patienten benötigten jedoch schließlich zusätzliches Levodopa, um die Symptome der Krankheit zu kontrollieren . Wenn Patienten, die eine Ropinirol-Monotherapie erhielten, die Zugabe von Levodopa benötigten, stieg das Risiko für die Entwicklung von Dyskinesien und unterschied sich dann nicht signifikant von dem mit Levodopa allein verbundenen Risiko . Die Anwendung von Ropinirol als Monotherapie mit erst späterer Zugabe von Levodopa verzögerte das Auftreten von Dyskinesien um bis zu 3 Jahre, obwohl sie mit einer höheren Inzidenz neuropsychiatrischer Komplikationen verbunden war als die Levodopa-Monotherapie.

Apomorphin, ein subkutanes nichtergolinisches dopaminerges Mittel, wurde in 2 retrospektiven chronischen Monotherapiestudien untersucht, in denen keine oralen Anti-Parkinson-Therapien vom Einschalten der Pumpe am Morgen bis zum Ausschalten am Abend zulässig waren . Die mittlere maximale Reduktion der Dyskinesie pro Patient betrug 64% (), und die mittlere Zeit bis zur maximalen Verbesserung der Dyskinesie betrug 12,1 Monate.

Lisurid, ein weiterer subkutan verabreichter Dopaminagonist, der als kontinuierliche Tagesinfusion über eine Pumpe verabreicht wird, wurde als Strategie zur Minimierung von Dyskinesien bei 40 Patienten mit fortgeschrittener, auf Levodopa ansprechender Parkinson-Krankheit eingesetzt, die durch motorische Schwankungen und Dyskinesien gekennzeichnet ist . Nach 4 Jahren hatten die mit Lisurid behandelten Patienten ihre Ausgangswerte für Dyskinesien (gemessen durch AIMS) um 49% verbessert (), während die mit Levodopa behandelten Patienten ihre Werte um 59% verschlechtert hatten ().

5.2. Langwirksame Dopaminagonisten und das Risiko einer Dyskinesie

In Tiermodellstudien wurde gezeigt, dass die langwirksamen Dopaminagonisten die Erkrankungszeit verhindern oder verkürzen. In einer Studie an Affen mit MPTP-induziertem Parkinsonismus wurden kleine Dosen von subkutan verabreichtem Cabergolin, einem D2-selektiven Dopaminagonisten mit einer relativ langen Halbwertszeit, als adjuvante Therapie zu oral verabreichtem Levodopa / Benserazid (100/25 mg) für 1 Monat hinzugefügt, was signifikant niedrigere Dyskinesie-Werte (Summe für alle Körpersegmente) zeigte als bei alleiniger Gabe von Levodopa / Benserazid für 1 Monat ().

Ein Bericht über die Wirkung von Cabergolin im Vergleich zu Levodopa zeigte eine verringerte Inzidenz von Dyskinesien . In jüngerer Zeit wurde jedoch über eine erhöhte Inzidenz von Dyskinesien und Verwirrtheit bei Patienten berichtet, die mit Bromocriptin behandelt wurden .

5.3. Unterschiede zwischen Arzneimitteln in der adjuvanten Therapie

Eine kürzlich durchgeführte systematische Metaanalyse, die indirekte Vergleiche zwischen drei Wirkstoffklassen durchführt, einschließlich nichtdopaminerger Mittel wie Catechol-O-Methyltransferase-Inhibitoren (COMTIs) oder Monoaminoxidase-Typ-B-Inhibitoren (MAOBIs), die als Zusatzbehandlung zur Levodopa-Therapie bei Parkinson-Patienten mit motorischen Komplikationen eingesetzt werden, legt nahe, dass Dopaminagonisten eine wirksamere symptomatische Kontrolle bieten können .

5.3.1. Off-Time-Reduktion

Es gibt keine (oder nur wenige) Hinweise auf einen Unterschied zwischen den verschiedenen Dopaminagonisten für die Gesamtreduktion der Off-Time .

5.3.2. Levodopa tägliche Dosisreduktion

Die größte Reduktion war mit Pergolid (-183,90 mg / Tag, CI -259,09 bis -72,71; ), obwohl dies auf Daten aus nur einer Studie beruhte . Cabergolin reduzierte die erforderliche Levodopa-Dosis um 149,60 mg / Tag (CI -208,79 bis -90,41; ), Ropinirol um 119,81 mg / Tag (CI -150,63 bis -89,00; ), Pramipexol um 114,82 mg / Tag (CI -143,01 bis -86,64; ) und Bromocriptin um 52.17 mg/Tag (KI -95,16 bis -9,18; ) .

5.3.3. Verbesserung der UPDRS-Werte

Der Agonist Pramipexol schien größere Verbesserungen für den UPDRS-Motor-Score (-6,31 Punkte, CI -7,69 bis -4,93;) im Vergleich zu Ropinirol (UPDRS-Motor: -4,80 Punkte, CI -7,32 bis -2,28;) und Cabergolin (UPDRS-Motor: -1,74 Punkte, CI -3,78 bis 0,30;) .

5.3.4. Inzidenz von Dyskinesien

Die Analyse umfasste 6476 Teilnehmer, was 85% der 7590 randomisierten Teilnehmer der Metaanalyse entsprach. Im Vergleich zu Placebo war die Inzidenz von Dyskinesien unter adjuvanter Therapie erhöht. Die Inzidenz von Dyskinesien war bei Pergolid am größten (OR 4, 64, CI 3, 09 bis 6, 97; ), obwohl die Daten nur aus einer Studie stammten , gefolgt von Ropinirol (OR 3, 21, CI 1, 98 bis 5, 21; ), Pramipexol (OR 2, 63, CI 2, 01 bis 3, 42; ), Bromocriptin (OR 2, 52, CI 1, 42 bis 4, 48; ) und Cabergolin (ODER 1,44, KI 0,96 bis 2,16; ) .Obwohl diese Metaanalyse indirekt mehrere Serien zu dopaminergen Wirkstoffen als adjuvante Behandlung vergleicht, wird die Notwendigkeit großer randomisierter Studien empfohlen, in denen verschiedene als Monotherapie verabreichte Wirkstoffe direkt mit der vom Patienten bewerteten Gesamtlebensqualität und gesundheitsökonomischen Maßnahmen als primäre Ergebnisse verglichen werden.

6. Alternative Behandlungen zur Verringerung der Dyskinesie

Wie bereits erwähnt, besteht die primäre therapeutische Strategie zur Behandlung von LIDs bei PD-Patienten darin, ihr Auftreten zu verzögern, indem die Einführung einer Levodopa-Therapie verzögert wird, die dopaminerge Mittel verabreicht.

Sobald Dyskinesien aufgetreten sind, sollten andere Strategien versucht werden: (1) Substitution der sofortigen Freisetzung durch Levodopa mit kontrollierter Freisetzung. Das Präparat mit sofortiger Wirkstofffreisetzung lässt sich leichter anpassen, da seine Wirkung früher einsetzt und die Wirkdauer (und Dyskinesien) kürzer ist als bei Präparaten mit kontrollierter Wirkstofffreisetzung. Aus dem gleichen Grund sollten Mittel, die die Halbwertszeit von Levodopa verlängern, wie Entacapon, abgesetzt werden; (2) Absetzen einer anderen Therapie, die Dyskinesien verbittern kann, als Dopaminagonisten oder andere Faktoren, die den Dopaminabbau verzögern, wie Selegilin und Rasagilin; (3) Erhöhung der Anzahl der Verabreichungen von Levodopa in niedrigeren Dosen; (4) Zugabe eines antidyskinetischen Mittels als Amantadin, einem NMDA-Rezeptorantagonisten. Diphasische Dyskinesien, die sich zu Beginn und am Ende eines Dosierungszyklus manifestieren können, sollten durch häufigere Levodopa-Dosen behandelt und die Therapie an den Patienten angepasst werden .

6.1. Amantadin

Die NMDA-rezeptorbindenden und neurotoxischen Wirkungen von übermäßigem Glutamat haben zu der Hypothese geführt, dass ein NMDA-Antagonist antidyskinetische Wirkungen haben und die Schwere der Symptome verringern kann. Amantadin wurde als adjuvante Behandlung bei mit Levodopa behandelten Patienten mit motorischen Komplikationen, einschließlich Dyskinesien, mit dem Ziel untersucht, diese Effekte zu reduzieren, ohne die Parkinson-Symptome zu verschlechtern . Drei randomisierte placebokontrollierte klinische Crossover-Studien an einer Gruppe von 53 PD-Patienten zeigten eine Verringerung (bis zu 60%) des Schweregrads der Symptome nach Belastung mit akuter Levodopa-Verabreichung, ohne die positiven Auswirkungen von Levodopa auf die motorische Funktion zu beeinträchtigen.

6.2. Clozapin

Es ist ein atypisches Antipsychotikum, das zur Behandlung von arzneimittelinduzierter Psychose bei Parkinson untersucht wurde. Es kann auch bei der Verringerung von Dyskinesien wirksam sein , und einige Studien haben sich auf seine antidyskinetische Wirkung konzentriert .

6.3. Intraduodenales Levodopa

Es liefert eine direkte Abgabe von Levodopa an den Zwölffingerdarm und das Jejunum. Die Methode beinhaltet das Einführen eines permanenten Zugangsschlauchs in die Bauchdecke durch perkutane endoskopische Gastrostomie. Mit diesem Ansatz wurden mehrere klinische Studien durchgeführt, die eine signifikante Verringerung der „Aus“ -Zeit und der Dyskinesie nach 6 Monaten zeigten. Es kann eine Option für Patienten mit ausgeprägten Schwankungen und Dyskinesien sein, bei denen die Tiefenhirnstimulation (DBS) aufgrund des fortgeschrittenen Alters kontraindiziert oder nicht möglich ist, oder es kann eine Alternative zu DBS bieten.

6.4. Chirurgische Behandlung

Zu den Patienten mit Parkinson, die von einer Operation profitieren können, gehören Patienten mit erheblichen Dyskinesien, die nicht auf Medikamentenanpassungen ansprechen, auf Levodopa ansprechen, keine Demenz haben und keine neuropsychiatrische Beeinträchtigung haben . DBS ist die am häufigsten durchgeführte Operation für PD in Nordamerika . Bei Patienten mit fortgeschrittener Parkinson wurde gezeigt, dass DBS des Globus pallidus interna (GPi) oder des Nucleus subthalamicus (STN) den Schweregrad der Dyskinesie um bis zu 89% und die Dauer der Dyskinesien um 86% reduziert . Es bietet eine signifikante Verbesserung der Parkinson-motorischen Merkmale und ermöglicht eine Verringerung der Dyskinesien, teilweise durch die anschließende Reduzierung von Levodopa .