Klinische Wirksamkeit von gefrorenem Frischplasma im Vergleich zu Gerinnungsfaktorkonzentraten zur Behandlung der Koagulopathie bei Patienten mit massiven Blutungen | Medicina Intensiva

Perioperative Indikation zur Supplementierung mit Gerinnungsfaktoren

Operationen und massive Traumata sind häufig mit einer signifikanten Störung der hämostatischen Kapazität verbunden, die durch Verlust, Verbrauch, endogene Hemmung (durch den Protein-C-Weg), Verdünnung von Gerinnungsfaktoren und erhöhten Gerinnselabbau (Fibrinolyse) verursacht wird. Die hämostatische Therapie bei Patienten ohne vorbestehende hämostatische Störungen zielt darauf ab, Schlüsselkomponenten (Gerinnungsfaktoren und andere Blutbestandteile) durch Transfusion allogener Blutprodukte zu ersetzen, einschließlich frisch gefrorenem Plasma (FFP), Thrombozytenkonzentrat (PC), roten Blutkörperchen (RBC) und in einigen Ländern Kryopräzipitat- oder Gerinnungsfaktorkonzentrate. Am häufigsten handelt es sich nicht um eine prophylaktische Verabreichung von Gerinnungsfaktoren auf supranormale Werte, sondern um eine Korrektur kritisch reduzierter Gerinnungsfaktoraktivität oder -spiegel.1 Die Koagulopathie muss schnell behoben werden, um einen sich verschlimmernden blutigen Teufelskreis zu verhindern, der zu massiven Blutungen und massiven Transfusionen führt.1,2 Zu beachten ist, dass Fibrinogen der erste Gerinnungsfaktor ist, der während Blutungen und Verdünnungskoagulopathie frühzeitig auf ein suboptimales Niveau abfällt; Eine Fibrinogensupplementierung wird daher bei Patienten mit relevanten Blutungen frühzeitig empfohlen, um die Plasmafibrinogenspiegel über 1,5–2,0 g / l zu halten.1 Die für die Thrombinbildung erforderlichen Gerinnungsfaktoren fallen spät auf ein suboptimales Niveau; eine Supplementierung mit Prothrombinkomplex wird daher nicht als Erstlinientherapie bei blutenden Patienten empfohlen.

Alternativen zur Gerinnungsfaktor-Supplementierung

Typischerweise enthält das Standardpräparat FFP 2,0 g / l Fibrinogen (entsprechend 0,6 g in einer 300-ml-Einheit) sowie andere Pro- und Antikoagulanzien, die in Plasma, Akutphasenproteinen (Zytokinen), Elektrolyten, Immunglobulinen und Albumin enthalten sind. Die Konzentrationen sind je nach Spender und Zubereitungsart heterogen.

Pasteurisiertes und lyophilisiertes humanes Fibrinogenkonzentrat wird typischerweise in 50 ml sterilem Wasser auf eine Endkonzentration von 20 g/l (10-mal höhere Endkonzentration als FFP) rekonstituiert. Jede Durchstechflasche mit Fibrinogenkonzentrat enthält etwa 1,0 g Fibrinogen sowie Albumin, L-Argininhydrochlorid, Natriumchlorid und Natriumcitrat. Die vom Fibrinogenkonzentrat bereitgestellte konzentrierte Fibrinogendosis könnte aufgrund ihrer schnellen Verfügbarkeit (kein Auftauen), ihres verringerten Volumens (schnellere Infusionszeiten) und ihrer erhöhten Sicherheit der FFP zur Wiederherstellung der Plasmafibrinogenspiegel vorzuziehen sein und wurde kürzlich vorgeschlagen, wirksamer zu sein als die Verabreichung von FFP.3

Prothrombin-Komplexkonzentrate (PCC) enthalten die Gerinnungsfaktoren II, VII, IX und X in Konzentrationen, die vom Herstellungsprozess abhängen, jedoch höher sind als in FFP. Bei perioperativen Blutungen wird PCC mit aktivierten Gerinnungsfaktoren (Faktor-Acht-Bypassing-Aktivität) nicht routinemäßig verwendet.

Klinische Routine trotz schlechter Wirksamkeit

Der klinische Einsatz von FFP in der Komponententherapie hat in den letzten vier Jahrzehnten zugenommen. Berichte über den Erfolg hoher FFP: RBC-Verhältnisse können für einen Teil dieses Anstiegs verantwortlich sein. Der Nutzen einer Intervention sollte die Risiken überwiegen: FFP wurde mit einem erhöhten Morbiditäts- und Mortalitätsrisiko in Verbindung gebracht.4 Die Evidenz zur Unterstützung der Wirksamkeit von FFP im perioperativen Umfeld oder seiner angemessenen Dosierung im massiven Transfusionsumfeld wurde in Frage gestellt3,5: Frühere systematische Überprüfungen kamen zu dem Schluss, dass die Wirksamkeit von FFP bei allen beurteilten Ergebnissen inkonsistent war. Insgesamt zeigte FFP einen positiven Effekt für 28% und einen negativen Effekt für 22% der Ergebnisse. Es gab nur begrenzte Hinweise darauf, dass FFP die Mortalität reduzierte: 50% der Ergebnisse assoziierten FFP mit reduzierter Mortalität (typischerweise Trauma / massive Blutung), während 20% mit erhöhter Mortalität assoziiert waren (typischerweise chirurgische / nicht massive Blutung). Die Evidenz für die Wirksamkeit von Fibrinogenkonzentrat war durchweg positiv, ohne dass negative Auswirkungen berichtet wurden. Beim Vergleich von FFP mit Fibrinogenkonzentrat war letzteres für >50% der Ergebnisse in Bezug auf die Verringerung des Blutverlusts, den allogenen Transfusionsbedarf, die Dauer der Intensivstation überlegen und Krankenhausaufenthalt und Erhöhung der Plasmafibrinogenspiegel. Ein Cochrane Review bewertete die Verwendung von Fibrinogenkonzentrat bei blutenden Patienten mit dem Schluss, dass es den Transfusionsbedarf zu reduzieren scheint, aber weitere Studien sind gerechtfertigt, um seine Schäden und Vorteile zu demonstrieren.6 Es ist jedoch zu beachten, dass derzeit keine Hinweise darauf vorliegen, dass andere Therapien wie therapeutisches Plasma oder Kryopräzipitat bei der Einstellung erworbener Blutungen sicherer oder wirksamer sind.

Die klinische Wirksamkeit von FFP ist der PCC unterlegen, z. B. im klinischen Szenario der Warfarin-Umkehrung.1 Es fehlen Beweise für den Vergleich der Wirksamkeit von FFP versus PCC bei der Wiederherstellung der Thrombinbildung, wenn sie bei massiven Blutungen reduziert wird. Derzeit sind keine Faktorkonzentrate verfügbar, z. B. für den Gerinnungsfaktor V, XI. Nach massiver Transfusion kann ein Ersatz dieser Enzyme nur durch FFP-Transfusion erreicht werden.7,8

Aus der Sicht der besten verfügbaren wissenschaftlichen Erkenntnisse könnte die Schlussfolgerung wie folgt lauten: Das Gewicht der Beweise scheint die klinische Wirksamkeit von FFP für chirurgische / massive Trauma-Patienten nicht zu unterstützen und deutet darauf hin, dass es schädlich sein kann. Nach der Methodik der evidenzbasierten Medizin wäre es sinnvoll zu empfehlen, dass FFP nicht außerhalb klinischer Studien zur Substitution von Fibrinogen- und Prothombinkomplexen angewendet wird, bis weitere Daten die Anwendbarkeit von Plasma zur Behandlung von Koagulopathie bei blutenden Patienten belegen. Derzeit laufen 4 randomisierte kontrollierte Studien zur Untersuchung der Wirksamkeit und Sicherheit von therapeutischem Plasma im Vergleich zu anderen verfügbaren hämostatischen Therapieoptionen zur Fibrinogensupplementierung.Volumentherapie bei schweren Blutungen Massive Transfusionsverhältnisgesteuerte Protokolle liefern pro Kombination von 1 Einheit FFP, RBC und PC etwa 600 ml. Die Rekonstitution dieser 3 allogenen Blutprodukte führt zu einer Verdünnung der Erythrozyten-, Thrombozyten- und Fibrinogenspiegel9; Eine angemessene und rechtzeitige Korrektur der Koagulopathie ist nicht möglich. Absolute Hypovolämie aufgrund von Blutverlust ist keine empfohlene Indikation für FFP8; es gibt sicherere Alternativen mit kolloidalen / kristalloidalen Lösungen.1 Die europäischen Trauma-Leitlinien empfehlen, Plasmatransfusionen bei Patienten ohne wesentliche Blutungen (Grad 1B) unabhängig von der Hypovolämie zu vermeiden.10 Neuere Daten über vorteilhafte Wirkungen von FFP auf die Glykokalyx fehlen dem direkten Vergleich mit Albumin und synthetischer kolloidaler Lösung, von denen auch gezeigt wurde, dass sie die Endothelauskleidung schützen.

Kosteneffektivität

Die Kosteneffektivität eines FFP-Ratio-gesteuerten Transfusionsprotokolls wurde noch nicht untersucht.1 Die Implementierung von überwachungsgesteuerten, zielgerichteten Managementalgorithmen, die hauptsächlich Gerinnungsfaktorkonzentrate verwenden und gleichzeitig allogene Blutprodukte einschließlich FFP vermeiden, kann die Kosten bei Traumata, Herzchirurgie und Lebertransplantation senken.1 Bemerkenswert ist, dass die Gesamtkosten trotz höherer direkter Kosten für Gerinnungsfaktorkonzentrate und viskoelastische Tests gesenkt wurden.

Schlussfolgerung und Ausblick

Es gibt einen Mangel an qualitativ hochwertigen Evidenzberichten über die klinische Wirksamkeit von FFP in einem perioperativen oder massiven Trauma-Setting, trotz der langen Nutzungsdauer. Kontrollierte Studien mit robusten Verblindungs- und Randomisierungsverfahren sind gerechtfertigt.Derzeit wird FFP überbeansprucht, FFP wird für den Volumenersatz missbraucht, angemessene Laborparameter zur Beurteilung der Indikation für eine hämostatische Therapie werden nicht ausreichend genutzt (z. B. Fibrinogenspiegel oder Fibrinogenpolymerisation; Thrombingenerierungspotential), unerwünschte Ergebnisse und Schäden im Zusammenhang mit Plasmatransfusionen werden nicht überwacht und ignoriert.

Ein individualisiertes, rationales Plasmatransfusionsverhalten mit sorgfältiger Überwachung der Indikation, Wirksamkeit (z. b. Laborparameter vor und nach der Transfusion) sowie Nebenwirkungen könnten zur Verbesserung der Versorgungsqualität und der Patientensicherheit beitragen.

Endgültige Empfehlungen zur Verwendung von Plasma und zur Verwendung von Gerinnungsfaktorkonzentraten sind in der Tabelle zusammengefasst.

Conflicts of interest

SKL has received travel reimbursement and speakers fees for lecturing from Biotest, Octapharma, Baxter and CSL Behring; Reisekostenerstattung und Honorare für die Beratung in einem Biotest-Beirat; und uneingeschränkte Bildungszuschüsse unter anderem für die E-Learning-Plattform ‚Perioperative Bleeding‘ von CSL Behring.