Mechanismus der Midazolam-Antiseizure-Aktivität

Es wird angenommen, dass die Antiseizure-Aktivität von Midazolam auf die allosterische Potenzierung synaptischer GABAA-Rezeptoren im Gehirn zurückzuführen ist. Es gibt jedoch Hinweise darauf, dass Benzodiazepine die Neurosteroidsynthese über das Cholesterintransporterprotein (TSPO) fördern. Die vorliegende Studie untersuchte die Rolle von Neurosteroiden und ihren extrasynaptischen GABAA-Rezeptorzielen in der Antiseizure-Aktivität von Midazolam unter Verwendung von δ-Subunit Knockout (DKO) -Mäusen mit einer gezielten Deletion der extrasynaptischen Rezeptoren. In Mäuseanfallsmodellen war Midazolam schützend, und die Antiseizure-Potenz war bei DKO-Mäusen unvermindert. Die Vorbehandlung mit einem TSPO-Blocker oder einem 5α-Reduktase-Neurosteroid-Inhibitor beeinflusste die Antiseizure-Aktivität von Midazolam nicht. Die Antiseizure-Aktivität von Midazolam wurde durch Vorbehandlung mit einem Benzodiazepin-Antagonisten signifikant umgekehrt. Diese Studien liefern daher starke Beweise dafür, dass Neurosteroide und extrasynaptische GABAA-Rezeptoren nicht an der Antiseizure-Aktivität von Midazolam beteiligt sind, die hauptsächlich über synaptische GABAA-Rezeptoren über direkte Bindung an Benzodiazepinstellen auftritt.

Siehe Artikel bei J Pharmacol Exp Ther 2015, 353:517-528.