Mitochondriale Krankheit klinische Manifestationen: Ein Überblick

Mitochondriale Erkrankungen sind heterogen und vielfältig und können in jedem Alter auftreten. Die klinischen Merkmale können von einer akuten lebensbedrohlichen Stoffwechselstörung über intermittierende oder episodische Krisen mit teilweiser Genesung bis hin zu einer allmählicheren fortschreitenden Abnahme oder Regression der neurologischen Entwicklung reichen.

Organbeteiligung kann isoliert sein, entwickelt sich aber oft zu einer Multisystemerkrankung. Das Verständnis der allgemeinen Merkmale der mitochondrialen Erkrankung bei Kindern und Erwachsenen und einiger typischer klinischer Manifestationen kann es Hausärzten ermöglichen, ihren Patienten besser zu dienen.

Allgemeine Merkmale der pädiatrischen und Erwachsenen-Erkrankung
Die mitochondriale Erkrankung im Kindesalter ist typischerweise schwerwiegender als die Erkrankung im Erwachsenenalter und umfasst progressive neurologische, kardiale und Leberfunktionsstörungen. Bei pädiatrischen Mitochondrienerkrankungen kann ein breites Spektrum von Befunden vorliegen, einschließlich Lethargie, Hypotonie, Gedeihstörungen, Krampfanfällen, Kardiomyopathie, Taubheit, Blindheit, Bewegungsstörungen und Laktatazidose.

Der Verdachtsindex des Klinikers muss hoch bleiben, wenn diese Symptome vorliegen. Die Überweisung an ein Tertiärzentrum zur Beurteilung einer möglichen mitochondrialen Erkrankung kann von allen Ebenen der Gesundheitsversorgung ausgehen und Hausärzte, Kinderärzte oder Subspezialisten aus der medizinischen Genetik, Neurologie, Kardiologie, Endokrinologie oder Säuglings- und Kindesentwicklung umfassen. Eine Familiengeschichte der Krankheit kann auf maternal vererbte mitochondriale Krankheit hinweisen, aber die Manifestation der Krankheit kann unter Familienmitgliedern enorm variieren. Die Diagnose ist oft eine Herausforderung, und es wurden mehrere Algorithmen vorgeschlagen, um Symptome zu charakterisieren, die bei Kindern möglicherweise ausgeprägter sind.

Die mitochondriale Erkrankung im Erwachsenenalter tritt häufig auf subtilere Weise auf. Die Krankheit kann sich zum ersten Mal im Erwachsenenalter manifestieren oder erstmals im Erwachsenenalter nach einer Vorgeschichte von Symptomen erkannt werden Dating zurück in die Kindheit. Adult-onset mitochondriale Erkrankung ist in der Regel eine progressive Multisystem-Störung. Selbst bei Patienten mit Symptomen, die hauptsächlich in einem Organsystem auftreten (z. B. Myopathie), gibt es bei körperlicher Untersuchung und Laboruntersuchung häufig Hinweise auf eine Beteiligung mehrerer Systeme. Obwohl Erwachsene mit mitochondrialer Erkrankung Befunde aufweisen können, die für ein typisches Syndrom charakteristisch sind, tun sie dies häufiger nicht.

Eine mitochondriale Erkrankung sollte in Betracht gezogen werden, wenn die unten beschriebenen charakteristischen klinischen Manifestationen vorliegen und diese von einem oder mehreren der folgenden begleitet werden: (a) Beteiligung multipler Organsysteme und / oder (b) ungewöhnlicher Schweregrad (d. h. früher Beginn mit fortschreitender Zeit) und / oder (c) mütterliches Vererbungsmuster.

Klinische Manifestationen
Die mitochondriale Erkrankung wurde erstmals im Zusammenhang mit Patienten beschrieben, die erkennbare Konstellationen klinischer Merkmale aufwiesen, von denen später gezeigt wurde, dass sie mit genetischen Defekten zusammenhängen, die die mitochondriale Funktion beeinflussen. Eine unvollständige Liste dieser Syndrome erscheint in der beigefügten Tabelle. Es sollte jedoch beachtet werden, dass die Mehrheit der Patienten mit mitochondrialer Erkrankung diese leicht erkennbaren Merkmale nicht aufweist, und daher müssen Kliniker einen hohen Verdachtsindex haben, wenn sie die Möglichkeit einer mitochondrialen Dysfunktion bei Patienten mit nicht-syndromen Präsentationen in Betracht ziehen, insbesondere solche, die die folgenden Systeme betreffen.

Zentralnervensystem/peripheres Nervensystem
Charakteristische pädiatrische Manifestationen mitochondrialer Erkrankungen sind Entwicklungsverzögerung oder -regression, Krampfanfälle und Bewegungsstörungen. Charakteristische Manifestationen bei Erwachsenen sind Schlaganfall oder schlaganfallähnliche Episoden. Periphere Neuropathie, die symptomatisch sein kann oder nur bei körperlicher Untersuchung oder durch Nervenleitungsstudien festgestellt wird, ist ebenfalls eine häufige Manifestation mitochondrialer Erkrankungen.

Visuelles System und auditorisches System
Sensorineurale Taubheit (insbesondere bei frühem Auftreten) ist eine häufige Manifestation mitochondrialer Störungen, die auf eine Cochlea-Dysfunktion in Kombination mit einer Dysfunktion des Hirnnervs VIII. Da die Augenmuskeln die höchste Dichte an Mitochondrien pro Zelle aller Muskeltypen aufweisen und somit eine große Menge Adenosintriphosphat (ATP) verwenden, sind ophthalmologische Manifestationen einer mitochondrialen Erkrankung häufig.

Häufige Augenmanifestationen aufgrund einer Beteiligung der Skelettmuskulatur sind progressive externe Ophthalmoplegie und Ptosis, wie in der beigefügten Abbildung gezeigt. Die Netzhautzellen können von einer pigmentären Retinopathie betroffen sein. Die Nervenganglienzellen sind spezifisch von bestimmten mitochondrialen Erkrankungen betroffen, die zu einem schmerzlosen sequentiellen Verlust der Sehschärfe führen, gefolgt von einer Optikusatrophie.

Neuromuskuläres System
Skelettmuskelmanifestationen gehören zu den häufigsten Manifestationen mitochondrialer Erkrankungen. Die Symptome können von relativ unspezifischer Belastungsintoleranz oder belastungsinduzierter Myalgie bis hin zu Muskelschwund oder Schwäche in einer überwiegend proximalen Verteilung reichen. Alle Symptome werden durch entzündlichen Stress verschlimmert, so dass Patienten längere Erholungszeiten nach geringfügigen Belastungen wie Krankheit oder Vollnarkose melden können.

Herz-Kreislauf-System
Die Manifestationen von Herzerkrankungen reichen von einer Blockade der Herzleitung bis hin zu einer Prädisposition für Arrhythmien oder die Entwicklung des Wolff-Parkinson-White-Syndroms. Schwerere Formen sind mit einer metabolischen Kardiomyopathie verbunden, die hypertroph oder erweitert sein kann.

Magen-Darm-System
Glattes Muskelgewebe, das autonome Nervensystem und der enterale Nervenplexus können alle betroffen sein, was zu Manifestationen des Gastrointestinaltrakts führt, nämlich zu Peristaltikstörungen.

Typische Manifestationen sind verzögerte Magenentleerung mit Übelkeit und Erbrechen, Verstopfung, Durchfall und Darmpseudoobstruktion. Fettmalabsorption und schlechtes Wachstum aufgrund einer exokrinen Pankreasinsuffizienz können ebenfalls auftreten.

Endokrines System
Endokrine Störungen können in der Kindheit auftreten oder sich im Laufe der Zeit entwickeln und im Erwachsenenalter auftreten. Diabetes mellitus mit einer komplexen Pathophysiologie kann auftreten. Obwohl die mitochondriale Dysfunktion die Glukose-stimulierte Insulinsekretion hemmt, weisen die meisten Patienten mit Diabetes im Zusammenhang mit einer mitochondrialen Erkrankung einen Phänotyp von Typ-2-Diabetes auf.

Fallbeispiele
Fälle aus unseren Kinder- und Erwachsenenkliniken zeigen, wie einige Patienten mit mitochondrialer Erkrankung unspezifische Symptome aufweisen, während andere Symptome erkennbarer Syndrome aufweisen.

Subakute nekrotisierende Enzephalopathie (Leigh-Syndrom)
Das Leigh-Syndrom ist eine der schwersten pädiatrischen Manifestationen einer Mitochondrienerkrankung. Patient V-2 in der Familie A, die Familie an anderer Stelle in diesem Thema Ausgabe beschrieben (siehe Stammbaum in Abbildung 1 von „Primer on mitochondrial disease“), wurde am Begriff nach einer unauffälligen Schwangerschaft geboren.

Die ersten Bedenken bei Patientin V-2 waren im Alter von 6 Monaten, als sie gesehen wurde, wie sie ihre Augen kreuzte, besonders wenn sie müde war. Sie war hypoton und hatte Entwicklungsmeilensteine verzögert. Sie saß mit 8 Monaten und ging erst mit 2 Jahren.

Ihre Rede war verzögert und dysarthrisch. Ptosis und Ophthalmoplegie wurden im Alter von 21/2 Jahren beobachtet. Krampfanfälle begannen mit 21/2 Jahren mit Armsteifigkeit, dann Clustern von rechtsseitigen Gesichtszuckungen und Schwäche, dann Starrzauber, Augenzuckungen und myoklonischen Zuckungen. Während die EKG- und Echokardiogrammergebnisse normal waren, zeigte die Kopf-MRT progressive Bereiche abnormaler T2-Hyperintensität in den Caudat- und Lentiformkernen sowie im linken Frontallappen. Die Magnetresonanzspektroskopie (MRS) zeigte intermittierende abnormale Laktatpeaks im Mittelhirn. Schließlich benötigte der Patient eine Gastrostomiesonde für die Ernährung und musste wegen fortschreitender Schwäche einen Rollstuhl benutzen. Ihr Zustand verschlechterte sich weiter, bis sie im Alter von 8 Jahren starb.

Kardiomyopathie und Leitungsdefekte
Herzfehler können charakteristische Merkmale einer mitochondrialen Erkrankung sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern sein.
Ein kleines Mädchen wurde nach einer unauffälligen vorgeburtlichen Geschichte und Geburt geboren. Die Apgar-Werte waren jedoch niedrig und sie musste bei der Geburt beatmet werden. Es wurde festgestellt, dass sie eine metabolische Azidose mit einem erhöhten Laktat von 12 mmol / L (normal < 2.2) hatte und als enzephalopathisch diagnostiziert wurde. Die Bildgebung des Gehirns zeigte eine verzögerte Myelinisierung, aber keine kortikalen Anomalien. Das Echokardiogramm zeigte eine deutliche Hypertrophie aller Herzwände mit reduzierter Ejektionsfraktion.

An Tag 9 ihres Lebens blieb sie enzephalopathisch ohne spontane Atemanstrengung und starb nach Entzug der Beatmungsunterstützung. Die Herzbiopsie zeigte einen ausgeprägten komplexen IV-Mangel (Cytochrom-c-Oxidase), der über ein autosomal-rezessives genetisches Syndrom vererbt wurde.

Krampfanfälle
Krampfanfälle können sowohl bei Erwachsenen als auch bei Kindern ein charakteristisches Merkmal einer mitochondrialen Erkrankung sein. Wenn vorhanden, können Anfälle hartnäckig sein und mit einer schlechten Prognose verbunden sein.

Ein 10 Monate altes Kind mit fokalem Status epilepticus in Verbindung mit einer Virusinfektion und einer normalen Gehirn-MRT. Seine Entwicklung war zuvor normal gewesen, aber er zeigte anschließend eine Regression sowohl der Grobmotorik als auch der Feinmotorik mit Hypotonie.

Er hatte eine nachfolgende Episode von Status epilepticus im Alter von 11 Monaten in Verbindung mit erhöhten Leberenzymen. Im Alter von 27 Monaten hatte er Gedeihstörungen und Bauchschmerzen, Aszites, Gelbsucht, niedriges Serumalbumin und erhöhtes Laktat. Die MRT des Gehirns zeigte eine verzögerte Myelinisierung mit normalen MRS-Ergebnissen. Die Leberbiopsie ergab eine Zirrhose ohne andere spezifische Befunde für eine bestimmte Ursache. Molekulare Tests identifizierten eine autosomal-rezessive Störung in einem Gen (POLG), die mit dem Alpers-Syndrom assoziiert ist, einem Zustand fortschreitender neurologischer Verschlechterung, hartnäckiger Anfälle und Lebererkrankungen.

Dieses Kind verschlechterte sich mit zunehmender Anfallshäufigkeit trotz Antikonvulsiva weiter und starb im Alter von 3 Jahren.

Visuelle Symptome
Visuelle Symptome einer Mitochondrienerkrankung können mit Problemen mit dem Sehnerv, einer Netzhautfunktionsstörung oder Augenbewegungen zusammenhängen.Eine 34-jährige Frau wurde von einem Augenarzt auf leichte Ptosis untersucht und hatte eine chronisch progressive äußere Ophthalmoplegie (CPEO). Sie berichtete über eine 20-jährige Geschichte von Diplopie im Zusammenhang mit Müdigkeit. Sie wurde an einen Neurologen überwiesen, der eine leichte Schwäche in ihren Deltamuskeln, Bizeps und Nackenbeugemuskeln feststellte. Eine Muskelbiopsie ergab eine Deletion in der mitochondrialen DNA, was die Diagnose von mitochondrialem CPEO bestätigte.

Schlaganfall und schlaganfallähnliche Episoden
Schlaganfall und schlaganfallähnliche Episoden (ischämische Nekrose des Hirngewebes ohne Gefäßverschluss) sind ein einzigartiges Merkmal der Mitochondrienerkrankung. Ein stabiler Patient mit langjährigem sensorineuralem Hörverlust und gut kontrolliertem Typ-2-Diabetes zeigte akut bilaterale Schlaganfälle, die die Basalganglien betrafen. Es gab ein mütterliches Vererbungsmuster für Taubheit und Diabetes.

Der beratende Genetiker erkannte die Assoziation von maternal vererbtem Diabetes, Taubheit und schlaganfallähnlichen Episoden als charakteristisch für das MELAS-Syndrom. Diagnostische Tests bestätigten den klinischen Eindruck. Dieser Herr hatte mehrere typische Merkmale eines Schlaganfalls im Zusammenhang mit einer mitochondrialen Erkrankung:

• Relativ junges Alter (Mitte 40).
• Extraneurologische Merkmale der mitochondrialen Erkrankung (Diabetes, sensorineuraler Hörverlust).
* Keine andere Ursache für Schlaganfall identifiziert (z. B. keine Quelle für Herzembolien oder zerebrale Atherosklerose).
• Vorhandensein eines Schlaganfalls in einer Region des Gehirns, die nicht den Regionen der Gefäßverteilung entspricht (bilateraler Basalganglieninfarkt).

Belastungsmyalgie
Belastungsmyalgie ist ein häufiges Symptom der mitochondrialen Erkrankung, insbesondere bei Erwachsenen. Ein 40-jähriger Mann mit Belastungsmyalgien aus dem Alter von 14 Jahren. Selbst bei kleineren Aktivitäten wie dem Treppensteigen, dem Halten eines Klemmbretts und dem Füllen einer Kaffeekanne mit Wasser war er müde.

Die klinische Anamnese ergab Typ-2-Diabetes und progressive Dysphagie. Eine Muskelbiopsie, die zum Zeitpunkt einer Heller-Ösophagomyotomie für die Dysphagie (verursacht durch einen hypertensiven unteren Ösophagussphinkter) durchgeführt wurde, ergab eine subsarkolemmale Akkumulation von Mitochondrien und Cytochromoxidase-negativen Muskelfasern, was die Diagnose einer mitochondrialen Myopathie bestätigte.
Schlussfolgerungen
Mitochondriale Erkrankungen können in jedem Alter und mit Symptomen in jedem Organsystem auftreten, einschließlich des Zentralnervensystems, des visuellen Systems und des neuromuskulären Systems. Neurologische Manifestationen umfassen Enzephalopathie, kognitive Regression, Krampfanfälle und periphere Neuropathie.

Die Beteiligung des Skelett- und Herzmuskels ist häufig, während Manifestationen des endokrinen Systems häufig Diabetes mellitus umfassen. Die Multisystembeteiligung ist ein Hinweis auf die Diagnose einer möglichen mitochondrialen Erkrankung bei Patienten mit unspezifischen Symptomen. Die Überweisung an ein Tertiärzentrum sollte in Betracht gezogen werden, wenn ein Hausarzt, Kinderarzt oder Subspezialist eine maternal vererbte Krankheit vermutet.

Konkurrierende Interessen
Keine erklärt.

Dieser Artikel wurde von Experten begutachtet.Dr. Mattman ist Berater an der Adult Metabolic Diseases Clinic mit besonderem Interesse an der Versorgung von Patienten mit mitochondrialen Erkrankungen. Er ist auch klinischer Assistenzprofessor in der Abteilung für Pathologie und Laboratoriumsmedizin an der UBC. Dr. Sirrs ist ärztlicher Direktor der Adult Metabolic Diseases Clinic am Vancouver General Hospital. Sie ist auch eine klinische Associate Professor in der Abteilung für Endokrinologie an der UBC. Dr. Mezei ist beratender Neurologe an der Adult Metabolic Diseases Clinic und der Abteilung für neuromuskuläre Erkrankungen am Vancouver General Hospital sowie klinischer Assistenzprofessor in der Abteilung für Neurologie an der University of British Columbia. Dr. Salvarinova-Zivkovic ist Klinikerin in der Abteilung für Biochemische Erkrankungen am BC Children’s Hospital und klinische Assistenzprofessorin in der Abteilung für Pädiatrie an der UBC. Dr. Alfadhel ist ein Clinical Fellow Ausbildung in der Biochemischen Clinical Disease Service am BC Children’s Hospital. Dr. Lillquist ist Kinderarzt in der Abteilung für biochemische Erkrankungen am BC Children’s Hospital und klinischer Assistenzprofessor in der Abteilung für Pädiatrie an der UBC.