Linzess: Et Nytt Behandlingsalternativ for Forstoppelse Forbundet med Irritabel Tarmsyndrom

Forstoppelse Er den vanligste gastrointestinale (GI) klagen i Usa, som påvirker mellom 2% og 28% av befolkningen.1 Selv om det vanligvis er relativt godartet, kan tilstanden være alvorlig og kan påvirke pasientens livskvalitet negativt, samt evnen til å utføre daglige aktiviteter og generell arbeidsproduktivitet.2

Forstoppelse representerer en betydelig økonomisk byrde PÅ DET AMERIKANSKE helsevesenet.3,4 Forstoppelse kan ha ulike etiologier, og sykdommer og tilstander forbundet med forstoppelse kan være vanskelig å diagnostisere og behandle.3

Avføringsmidler er bærebjelken i behandling for pasienter som selv diagnostisere forstoppelse. Mer nylig har nyere legemidler blitt godkjent for behandling av forstoppelse i forbindelse med irritabel tarmsyndrom (IBS) og kronisk idiopatisk forstoppelse.3

Irritabel Tarmsyndrom
IBS påvirker mellom 25 millioner og 55 millioner mennesker i Usa, de fleste av dem kvinner. IBS er ofte beskrevet som forstoppelse dominerende, diare dominerende, eller en vekslende mønster av forstoppelse og diare. Hver AV DISSE typene står for ca 33% av ALLE PERSONER med IBS.5 Anslagsvis 13 millioner Amerikanere har IBS med forstoppelse, som regnes som en kronisk GI-lidelse med symptomer som kan være alvorlige nok til å kompromittere ens evne til å utføre daglige aktiviteter.IBS med forstoppelse er forbundet med en betydelig økonomisk byrde knyttet til de direkte kostnadene for omsorg og de indirekte kostnadene, inkludert redusert sysselsetting og arbeidsproduktivitet.6

symptomene forbundet med IBS inkluderer tilbakevendende magesmerter forbundet med avføring eller en endring i tarmvaner med funksjoner av unormal avføring som kan inkludere diare, overflødig oppblåsthet, og enten hardere eller løsere avføring enn normalt (hard avføring i >25% av avføring og myk / vannaktig avføring i < 25%).5

I Henhold Til Roma III-kriteriene for IBS involverer SYMPTOMENE på IBS tilbakevendende magesmerter eller ubehag og en markert endring i tarmvaner i minst 6 måneder, med symptomer opplevd på minst 3 dager innen minst 3 måneder.7 To eller flere av FØLGENDE symptomer må gjelde for DIAGNOSEN IBS:

• Smerte lindres av tarmbevegelse7
• Smertestart er relatert til endring i avføringsfrekvens7
• Smertestart er relatert til endring i utseende av avføring.3

årsakene TIL IBS er ikke helt forstått. De foreslåtte årsakene til IBS inkluderer tarmmotilitetsproblemer, overfølsomhet i tykktarmen, dysregulering av nevrotransmittere og hormonelle faktorer. Ingen av disse presumptive årsakene er fastslått med sikkerhet. Utløserne av IBS inkluderer spesifikke matvarer, medisiner, tilstedeværelse av gass eller avføring og følelsesmessig stress.

Kronisk Idiopatisk Forstoppelse
Kronisk idiopatisk forstoppelse Er en funksjonsforstyrrelse uten identifiserte anatomiske eller fysiologiske årsaker. Kronisk idiopatisk forstoppelse lindres ikke ved standardbehandling. Kronisk idiopatisk forstoppelse kan også ledsages av en følelse av ufullstendige tarmbevegelser og harde avføring. I motsetning TIL IBS med forstoppelse, har pasienter med kronisk idiopatisk forstoppelse ikke smerte som et primært symptom.

Roma III diagnostiske kriterier for kronisk idiopatisk forstoppelse inkluderer utbruddet av ≥2 av følgende symptomer i minst 6 måneder7:

• Straining i minst 25% av avføring
• Klumpete eller harde avføring i minst 25% av avføring
• følelse av ufullstendig evakuering minst 25% av tiden
• følelse av anorektal blokkering/obstruksjon minst 25% av tiden
• Manuelle manøvrer for å lette minst 25% av avføring
• Færre enn 3 avføring ukentlig.Medisiner Som Brukes til Å Behandle Forstoppelse Avføringsmidler brukes ofte Til å behandle kronisk idiopatisk forstoppelse, med mellom 16% og 40% av pasientene med kronisk idiopatisk forstoppelse ved hjelp av avføringsmidler; ikke mindre enn 66% av pasientene brukte dem minst månedlig.8 mange pasienter er imidlertid misfornøyde med avføringsmidler som behandling, og disse midlene retter seg ikke mot de patofysiologiske abnormiteter som er forbundet med forstoppelse.8

  Nyere legemidler utviklet for behandling av kronisk idiopatisk forstoppelse det siste tiåret inkluderer prukaloprid (Resolor) og lubiprostone (Amitiza). En meta-analyse av randomiserte kontrollerte studier av avføringsmidler og noen av disse nyere midler utført i 2010 viste at avføringsmidler (med unntak av laktulose) og nyere midler var mer effektive enn placebo i behandlingen av kronisk idiopatisk forstoppelse.9 den siste agenten ble godkjent i slutten av 2012.10

  Linzess Mottar FDA-Godkjenning
  Linaclotide(Linzess; Ironwood Pharmaceuticals / Forest Laboratories) ble godkjent i desember 2012 AV US Food And Drug Administration (FDA) for behandling av forstoppelse hos voksne i forbindelse MED IBS eller kronisk idiopatisk forstoppelse. Linaclotide godkjenning er begrenset til behandling av voksne; stoffet bør ikke brukes hos pediatriske pasienter eller hos pasienter yngre enn 17.10

  Linaclotide Er den ENESTE FDA-godkjente guanylate cyclase-C (GC-C) agonist som virker lokalt i tarmkanalen. Videre er linaclotide det første NYE FDA-godkjente behandlingsalternativet for voksne med forstoppelse i 6 år.

  Virkningsmekanisme
  Linaklotid antas å utøve sine effekter via 2 mekanismer. Legemidlet binder SEG til gc-C-reseptoren i tarmepitelet. Aktivering av GC-C fører til økt sekresjon av tarmvæske og deretter transitt gjennom tarmkanalen, samt redusert visceral smerte, som er mediert av redusert aktivitet av sensoriske nerver som er involvert i oppfatningen av smerte.5

  Dosering
  det orale kapsellinaklotidet som tas en gang daglig, har vist seg å lindre smerte og forstoppelse forbundet med IBS forbundet med forstoppelse og de harde avføringene observert hos pasienter med kronisk idiopatisk forstoppelse. De anbefalte dosene er 290 mcg FOR IBS med forstoppelse og 145 mcg for pasienter med kronisk idiopatisk forstoppelse.11 Linaklotid skal svelges hele en gang daglig på tom mage som foreskrevet.11

  Kliniske Studier Data Med Linaklotid
  Randomiserte, placebokontrollerte kliniske studier med totalt mer enn 2800 voksne viste at linaklotid lindret magesmerter hos pasienter med forstoppelse-dominerende IBS og forbedret hyppigheten av tarmbevegelser hos disse pasientene, så vel som hos pasienter med kronisk idiopatisk forstoppelse.11

  Studier 1 og 2: IBS Med Forstoppelse
  To dobbeltblinde, placebokontrollerte, randomiserte, multisenterstudier etablerte effekten av linaklotid for behandling av SYMPTOMER på IBS med forstoppelse. Studie 1 og Studie 2 inkluderte henholdsvis 800 og 804 pasienter som oppfylte Roma II-kriteriene FOR IBS, og randomiserte dem til behandling med linaklotid 290 mikrogram eller placebo en gang daglig.11

  begge studiene hadde identisk design de første 12 ukene; Etter Det inkluderte Studie 1 en 4-ukers randomisert seponeringsperiode og Studie 2 fortsatte dobbeltblind behandling i ytterligere 14 uker, i totalt 26 uker.

  Tabell 1
  

  Effekt var basert på responderanalyser og endring fra baseline basert på individuelle pasientdagbøker. Effektendepunkter inkluderte analyse av respons i minst 9 av de første 12 behandlingsukene eller minst 6 av de første 12 behandlingsukene (Tabell 1). Begge endepunktene, som var komplekse, krevde minst 30% reduksjon i gjennomsnittlig magesmerter fra baseline og en økning i fullstendig spontan avføring. For alle endepunkter for effekt var prosentandelen av pasienter som responderte på linaklotid 290 mikrogram statistisk bedre enn placebo.

  I Studie 1, 12,1% av linaklotidgruppen og 5.1% av pasientene som fikk placebo møtte det primære endepunktet for kombinert respons-magesmerter og fullstendig spontan tarmbevegelsesrespons i minst 9 av 12 uker. I Studie 2 var prosentene henholdsvis 12,7% og 3,0% for respons i minst 9 av 12 uker. For effektresponsrate i minst 6 av 12 uker var den kombinerte responsraten i Studie 1 33,6% i linaklotidgruppen og 21,0% for placebo. I Studie 2 responderte henholdsvis 33,7% og 13,9% i minst 6 av 12 uker.11

  i hver studie ble magesmerter og fullstendig spontan tarmbevegelsesfrekvens forbedret i løpet av de første 12 ukene av behandlingen. Bruken av linaklotid begynte å vise tydelig forbedring i magesmerter sammenlignet med placebo i løpet av den første behandlingsuken. Maksimal effekt av linaklotid ble observert i uke 6 til og med 9 og opprettholdt til studiene var avsluttet. Ved 12 uker, ifølge en 11-punkts smerteskala, var gjennomsnittlig forskjell mellom linaklotid og placebo 1 poeng i begge studiene. En gunstig effekt på fullstendig spontan tarmbevegelse ble sett i løpet av den første behandlingsuken, og endringen fra baseline i frekvens av fullstendig spontan tarmbevegelse i uke 12 var en forskjell mellom linaklotid og placebo på omtrent 1,5 komplette spontane tarmbevegelser ukentlig i begge studiene.

  i Studie 1, i løpet av den 4-ukers innebygde randomiserte seponeringsperioden, opplevde linaklotidbehandlede pasienter som deretter ble reandomert til placebo, en tilbakeføring av alvorlighetsgrad av abdominalsmerter og fullstendig spontan tarmbevegelse til baselinenivå. I motsetning til dette opplevde pasienter i placebogruppen som ble reandomisert til linaklotid en økning i fullstendig spontan tarmbevegelsesfrekvens og et tilsvarende nivå av magesmerter som det som ble observert hos pasienter som ble randomisert til linaklotid i behandlingsperioden.

  Studier 3 og 4: Kronisk Idiopatisk Forstoppelse
  To dobbeltblinde, placebokontrollerte, randomiserte, multisenter kliniske studier viste effekten av linaklotid hos voksne med kronisk idiopatisk forstoppelse. Studie 3 og 4 inkluderte henholdsvis 642 og 630 pasienter og randomiserte dem til behandling med linaklotid 145 mikrogram, linaklotid 290 mikrogram eller placebo, alle en gang daglig.10 alle pasientene oppfylte De modifiserte Roma II-kriteriene for funksjonell forstoppelse. Pasienter med IBS med forstoppelse og de med fekal impaction som krever akutt behandling ble ekskludert fra Studie 3 og 4.11

  Studie 3 og 4 hadde identiske design. Trial 3 inkluderte også en ekstra 4-ukers tilbaketrekningsperiode. Som I Studie 1 og 2 var effekten basert på generelle responderanalyser og endring fra baseline endepunkter i henhold til pasientenes daglige dagbøker. Den høyere dosen (dvs. 290 mcg) av linaclotid ga ingen fordel over 145-mcg daglig dose i disse studiene, så 145-mcg daglig dose har blitt ansett som riktig og anbefalt dose.

  Tabell 2
  

  i begge studiene var andelen pasienter som responderte på linaklotid med en fullstendig spontan tarmbevegelse signifikant større med anbefalt dose linaklotid enn med placebo. Kriterier for total respons var minst 3 fullstendige spontane tarmbevegelser og en økning på minst 1 fullstendige spontane tarmbevegelser fra baseline i 9 av 12 uker (Tabell 2).

  Bivirkninger og Forsiktighetsregler
  Linaklotid skal ikke brukes til barn under 17 år eller til pasienter med kjent eller mistenkt obstruksjon AV MAGE-tarmkanalen.11

  Tabell 3
  

  Samlede data fra Studie 1, 2, 3 og 4 viser at diare var den vanligste bivirkningen relatert til linaklotid. Alvorlig diare forekom hos 2% av de linaklotidbehandlede pasientene i disse kliniske studiene, med tilsvarende forekomst hos PASIENTER med IBS med forstoppelse og de med kronisk idiopatisk forstoppelse (Tabell 3).11

  i de samlede PIVOTALE ibs-med-forstoppelse-studiene ble diare rapportert hos 20% av pasientene som fikk linaklotid og hos 3% av pasientene som fikk placebo. Alvorlig diare ble rapportert hos henholdsvis 2% og 1% av pasientene. Diarerelatert behandlingsavbrudd forekom hos 5% av de randomiserte til linaklotid versus <1% av placebogruppen.

  i de sammenslåtte studiene med kronisk idiopatisk forstoppelse var diare den hyppigst rapporterte bivirkningen hos linaklotidbehandlede pasienter (16% mot 5% av placebopasientene). Alvorlig diare ble rapportert hos henholdsvis 2% og mindre enn 1%. Diare-relatert behandlingsavbrudd ble rapportert hos henholdsvis 5% og mindre enn 1%.11

  Konklusjon
  Forstoppelse i FORBINDELSE MED IBS eller kronisk idiopatisk forstoppelse påvirker millioner av mennesker og kan være vanskelig å behandle. Linaclotide er den første orale medisinen som skal godkjennes AV FDA de siste 6 årene for behandling av pasienter med IBS forbundet med forstoppelse eller for de med kronisk idiopatisk forstoppelse. Denne godkjenningen legger til et nytt behandlingsalternativ for disse 2 pasientpopulasjonene, ved å redusere magesmerter som er forbundet med kronisk idiopatisk forstoppelse og forbedre komplette spontane tarmbevegelser i begge pasientgrupper.

  1. Drossman DA, Li Z, Toner BB, Et al Funksjonelle tarmlidelser. En multisenter sammenligning av helse status og utvikling av sykdom alvorlighetsgrad indeks. Dig Dis Sci. 1995;40:986-995.
  2. Sweeney M. Forstoppelse diagnose og behandling. Hjem Omsorg Provid. 1997;2:250-255.
  3. Johanson JF. Gjennomgang av behandlingsalternativene for kronisk forstoppelse. MedGenMed. 2007;9:25.
  4. Harris LA. Prevalens og konsekvenser av kronisk forstoppelse. Manag Vare Grensesnitt. 2005;18:23-30.
  5. Quigley EMM, Tack J, Chey WD, et al. Randomiserte kliniske studier: linaklotid fase 3-studier i IBS-C-en forhåndsspesifisert analyse basert På endepunkter spesifisert Av Det europeiske Legemiddelkontoret (European Medicines Agency). Aliment Pharmacol Ther. 2013;37:49-61.
  6. Longstreth GF, Wilson A, Knight K, et al. Irritabel tarmsyndrom, helsevesenets bruk og kostnader: ET AMERIKANSK administrert omsorgsperspektiv. Am J Gastroenterol. 2003;98:600-607.Longstreth GF, Thomson WG, Chey WD, Et al. Funksjonelle tarmlidelser. Gastroenterologi. 2006;130:1480-1491. .
  7. Wald A, Scarpignato C, Mueller-Lissner S, et al. En multinasjonal undersøkelse av prevalens og mønstre av avføringsmiddel bruk blant voksne med selvdefinert forstoppelse. Aliment Pharmacol Ther. 2008;28:917-930.
  8. Ford AC, Suares NC. Effekt av avføringsmidler og farmakologiske terapier ved kronisk idiopatisk forstoppelse: systematisk gjennomgang og meta-analyse. Gut. 2011;60:209-218.
  9. Us Food And Drug Administration. FDA godkjenner Linzess. www.fda.gov/news hendelser / newsroom / pressannouncements / ucm317505.htm. Besøkt 12.Desember 2012.
  10. Linzess . St. Louis, MO: Skog Laboratorier, Inc; August 2012.