Protein s
Protein S Mangel
Protein S Er et vitamin K-avhengig plasma glykoprotein (635 aminosyrer; Mr, 70 kDa) som syntetiseres hovedsakelig i leveren, men også i endotelceller, megakaryocytter og Leydig-celler i testis.362 Protein S er en ikke-enzymatisk kofaktor for aktivert protein C-mediert inaktivering av faktor VIIIa Og Faktor Va. I tillegg kan protein S ha aktivert protein C-uavhengig antikoagulerende aktivitet ved direkte binding og hemming av faktor VIIIa i tenasekomplekset, og faktor Va Og faktor Xa i protrombinasekomplekset. N-terminalen til molekylet består av Et Gla-domene, et aromatisk ringaminosyredomene, et trombin-sensitivt område og fire epidermale vekstfaktorlignende domener, mens Den C-terminale enden inkluderer et kjønnshormonbindende globulinlignende domene i stedet for et serinproteasedomene. Omtrent 60% til 70% av totalt plasmaprotein s sirkulerer noncovalent bundet i 1 : 1 støkiometri til et komplement regulatorisk protein, C4b-bindende protein (C4BPß+), og er inaktivt. Resten sirkulerer som fritt protein S (plasmakonsentrasjon, 150 nmol / L) med en halveringstid i plasma på 96 timer.
proteinet S (PROS1) genet ligger på den korte armen av kromosom 3 (3p11.1-3p11.2) og består av 15 eksoner som spenner over 80 kb. I Tillegg er det et protein s pseudogen (PSß) med 96,5% homologi Til PSa som ligger innenfor 4 centimorgans AV PROS1. Medfødt protein s mangel er arvet som en autosomal dominant lidelse med variabel penetrance. Forekomsten av protein s-mangel i normalpopulasjonen er ca. 200 per 100 000 (Se Tabell 14-3).
Basert på totalt og fritt plasmaproteins antigennivå ble protein s-mangel først kategorisert i tre fenotyper; alle tre hadde redusert proteins aktivitet. Type i protein s-mangel besto av reduserte totale og frie protein s-antigennivåer,363, 364 type II besto av normale totale og frie protein s-antigennivåer, og TYPE III besto av normale totale protein s-antigennivåer, men reduserte frie protein s-antigen. Imidlertid har mutasjoner blitt identifisert hos bare 44% av individer med en TYPE III fenotype, noe som øker muligheten for at noen av disse tilfellene representerer oppkjøpte abnormiteter.365 366 nyere studier viser at mange pasienter med TYPE III-mangel har samme molekyldefekt som type i-mangel, og at den aldersrelaterte økningen I C4BPß+, men ikke protein S, fører til type III-fenotypen.265 362 omtrent to tredjedeler av protein s-mangelfulle pasienter har en type i fenotype og en tredjedel har TYPE III fenotype; type II fenotype er ganske sjelden. Men fordi de fleste laboratorier tidligere screenet for protein s mangel med en fri protein s antigen assay, og på grunn av manglende evne til å måle alle protein s antikoagulerende aktiviteter, er den sanne forekomsten av type II protein s mangel ukjent.
plasma protein s (f. eks. aktivert protein c kofaktor) aktivitetsanalyser er modifiserte APTT – eller PT-baserte analyser der pasientproteinets nivåer er direkte proporsjonale med protein s kofaktoraktivitet i aktivert protein C-mediert forlengelse av koagulasjonstiden. I DEN APTT-baserte funksjonelle protein s-analysen fortynnes pasientplasma i protein s-mangelfull plasma, en fast mengde aktivert protein C Og faktor Va tilsettes, og koagulasjonstiden måles. PT – baserte analyser utføres på samme måte, eller pasientens native protein C kan omdannes til aktivert protein c ved tilsetning Av Protac. Tidlige generasjonsanalyser ga falskt lave protein-aktivitetsverdier i nærvær av aktivert protein c-resistens, faktor V Leiden-mutasjonen eller økt faktor II (protrombin), VII eller VIII-aktivitet. I tillegg gjør forlengelse av baseline APTT forårsaket av heparin eller en lupus antikoagulant at analyseresultatene ikke kan tolkes. Nyere versjoner av analysene er mindre utsatt for slik interferens på grunn av større fortynning av pasientplasmaet i protein s–mangelfull plasma, tilsetning av økt mengde faktor Va og inklusjon av heksadimetrinbromid (Polybren) for å nøytralisere enhver heparineffekt. Økt faktor VIII-aktivitet (som forekommer ved akutt trombose eller andre årsaker til en akuttfasereaksjon) kan likevel føre til feilaktig lav proteinaktivitet med APTT – baserte analyser.
Tidlige analyser av plasmaprotein-proteinnivåer målte typisk totalt protein-antigen VED ELISA. Nivåene av fritt protein s-antigen ble målt i plasma-supernatanten etter utfelling av protein s-C4b-bindende proteinkomplekser med 3,75% polyetylenglykol 6000. Nyere analyser måler fritt protein s antigen direkte og uten behov for polyetylenglykolutfelling ved å bruke et monoklonalt antistoff ELISA som er spesifikt for fritt protein s antigen.
Analyser for enten protein s-aktivitet eller fritt protein s-antigennivå kan brukes til innledende testing for protein s-mangel.362 a screening assay for protein s aktivitet kan identifisere type II protein s mangel som ville bli savnet av en fri protein s antigen assay. Imidlertid er proteinaktivitetstester fortsatt gjenstand for potensielle forstyrrelser og bør brukes med forsiktighet som innledende testing. En lav proteins aktivitet bør bekreftes med en analyse av fritt proteins antigen. Hvis det opprinnelige protein s-testresultatet er lavt ved en av metodene, bør funnet bekreftes på en annen prøve som er samlet inn etter å ha sikret at alle potensielle ervervede årsaker til protein s-mangel er ekskludert eller korrigert. I en retrospektiv kohortstudie av familiemedlemmer med proteinmangel, var det kun slektninger med fritt protein-nivå under 5. persentil (og spesielt under 2,5. persentil) som hadde økt risiko for venøs trombose.367 denne cutoff var langt under den nedre grensen for det normale referanseområdet. Rutinemessig testing av totale protein-antigennivåer er unødvendig, men kan være nyttig hvis det frie protein-antigennivået og / eller protein-aktiviteten er lav.
Neonatale proteinnivåer er omtrent 35% av normale voksne nivåer og øker til voksne nivåer med ca. 1 års alder.362 Protein s nivåer er generelt lavere blant premenopausale enn blant postmenopausale kvinner, og nivåene øker med alderen for både menn og kvinner. Nivåene reduseres ved vitamin K-mangel, orale (vitamin K-antagonister) antikoagulantia, leversykdom,akutt trombose, 368 sepsis, ICF / DIC, HIV-infeksjon, 369 og L-asparaginasebehandling, og hos kvinner ved oral prevensjon, graviditet og østrogenbehandling. Selv om total protein s antigen målinger er generelt økt hos personer med nefrotisk syndrom, fritt protein s antigen nivåer og protein s aktivitet kan reduseres på grunn av tap av fritt protein s i urinen og økninger I C4b-bindende proteinnivåer.360 for pasienter som har oppnådd en stabil antikoagulasjonstilstand på warfarin, kan en mistanke om medfødt protein s-mangel økes når proteinets aktivitet er disharmonisk redusert sammenlignet med aktiviteten av faktor II (protrombin), et vitamin K–avhengig zymogen med tilsvarende halveringstid i plasma. En endelig diagnose krever imidlertid gjentatte målinger etter at pasienten har sluttet å ta warfarin i minst 4 til 6 uker, og helst lenger. Hvis det ikke er mulig å avbryte warfarin på grunn av alvorlighetsgraden av trombotisk diatese, kan slike studier gjøres mens pasienten får heparinbehandling, noe som ikke endrer nivået av fritt protein-antigen. Familiestudier kan også være nyttige for å bekrefte en diagnose av medfødt protein s-mangel. Insidens og relativ risiko for både første levetid (hendelse) og tilbakevendende venøs tromboembolisme er presentert I Tabell 14-3.