Serumhomocystein Og Risiko for Koronar Hjertesykdom og Cerebrovaskulær Sykdom hos Eldre Menn

Mer enn 20 tverrsnitt123 og 3 prospektive456 studier hos unge og middelaldrende personer har vist at høye nivåer av homocystein er forbundet med økt risiko for hjerteinfarkt og hjerneslag. Disse assosiasjonene var svake7 eller fravær89 i 2 andre prospektive studier og i en lengre oppfølging10 Av Legers Helsestudie, 4 derimot, og de fleste prospektive studier observerte svakere assosiasjoner med økende alder.45710

Høye homocysteinnivåer er spesielt vanlig blant eldre, 11 men det finnes ingen populasjonsbaserte data på homocystein og risiko for hjerteinfarkt eller hjerneslag hos eldre. Vi undersøkte derfor disse problemene I Zutphen Eldre Studie, en populasjonsbasert prospektiv undersøkelse hos eldre menn.

Metoder

Pasienter

Zutphen Eldre Studien er en longitudinell undersøkelse av risikofaktorer for kroniske sykdommer hos eldre menn. Det er en forlengelse av det nederlandske bidraget Til Seven Countries Study. Studien startet i 1960 med en kohorte på 878 menn da 40 til 59 år som hadde bodd i Minst 5 år I Zutphen, i øst-Nederland.12 I 1985 var 555 menn i den opprinnelige kohorten fortsatt i live og ble invitert til nye undersøkelser, sammen med et ekstra tilfeldig utvalg av 711 menn i Samme aldersgruppe som bodde I Zutphen og ikke en del av den opprinnelige kohorten. Av de inviterte deltok 74% (939/1266) i studien: 62 hadde flyttet eller kunne ikke nås, 109 kunne ikke undersøkes på grunn av alvorlig sykdom, og 156 nektet. Fullstendig informasjon var tilgjengelig for 878 menn 64 til 84 år gammel.

Baseline Assessment

baseline undersøkelsen fant sted Mellom Mars og juni 1985.12 kort sagt ble kroppsmasseindeksen beregnet som vekt (kg)/høyde (m)2 . Systolisk og diastolisk (Korotkoff fase V) blodtrykk ble målt i duplikat med et tilfeldig null sphygmomanometer, med mennene liggende. Hypertensjon ble definert som et systolisk blodtrykk av ≥160 mm Hg, et diastolisk blodtrykk av ≥95 mm Hg, og/eller bruk av antihypertensiva. Diagnosen av hjerteinfarkt krevde 2 eller flere av følgende 3 kriterier: alvorlig brystsmerter som varer for >20 minutter som ikke forsvant i hvile, karakteristiske endringer på elektrokardiografi og spesifikke enzymhøyder. Informasjon om slag ble samlet inn med et standardisert spørreskjema. Alle diagnoser ble verifisert med sykehusutladningsdata og skriftlig informasjon fra fagets allmennleger og, i tilfelle av hjerneslag, deres nevrologer.

Venøse blodprøver ble oppnådd i nonfasting tilstand. Prøver ble sentrifugert etter ≈60 minutter, noe som er tilstrekkelig til å forhindre økning i serumhomocystein som følge av ex vivo-generering av homocystein av erytrocytter.13 Serum ble lagret ved -20°C og analysert i 1995. Totalt (fritt pluss proteinbundet) homocystein nivåer er stabile i serum eller plasma lagret i 10 år eller mer.814 Serum total homocystein ble målt som tidligere beskrevet i detalj.15 variasjonskoeffisientene intra-analyse og interassay er 2,1% og 5,1%. Fordi tilgjengelig mengde serum var begrenset, utførte vi dupliserte analyser i bare 64 av 878 prøver (gjennomsnittlig forskjell, 6,0%). Serum homocystein nivåer er følgelig gitt som hele tall. Serum total og HDL kolesterol ble bestemt med standard metoder.12 serumkreatinin ble bestemt med en modifisert Jaffé-metode.

Oppfølging

Informasjon om vital status 31. desember 1994 ble oppnådd. Opplysninger om dødsårsaker ble innhentet Fra Statistisk Sentralbyrå for dødsfall som inntraff mellom baseline-vurderingen og juni 1990 og fra individenes allmennleger for dødsfall som deretter inntraff. Dødsårsakene ble kodet i henhold til 9. revisjon Av International Classification Of Diseases (ICD) av en enkelt lege. Fordi den underliggende dødsårsaken hos eldre ofte er vanskelig å fastslå, ble både primære og sekundære dødsårsaker vurdert i analysene. Død fra koronar hjertesykdom og cerebrovaskulær sykdom ble definert AV ICD-koder 410 til 414 og 430 til 438. Informasjon om forekomsten av hjerteinfarkt og hjerneslag mellom baseline vurdering og 31 desember 1994 ble oppnådd i 1990 (ved en vurdering som ligner på baseline vurdering, se ovenfor), i 1993, og i 1995 (ved hjelp Av den nederlandske oversettelsen Av Rose Spørreskjema for hjerteinfarkt og et standardisert spørreskjema for hjerneslag). I alle tilfeller ble hjerteinfarkt og hjerneslag definert som beskrevet ovenfor (Se Baseline Vurdering). For nonresponders ble informasjon om store kroniske sykdommer hentet fra et standardisert nonresponse spørreskjema fylt ut av forsøkspersonene selv eller deres nærmeste slektning eller omsorgsperson. «Første gang» hjerteinfarkt eller slag ble definert som fatalt eller ikke-fatalt myokardinfarkt eller slag i fravær av tidligere hjerteinfarkt eller slag ved baseline. Alle diagnoser ble verifisert med sykehusutladningsdata og skriftlig informasjon fra fagets allmennleger og ble kodet av 2 leger.

Statistiske Metoder

SAS statistiske programmer ble brukt til analysene (SAS Institute Inc, 1989, versjon 6.08). Alle testene var 2-sidige. Verdier av P< 0,05 ble vurdert som statistisk signifikante. Fagene ble kategorisert i henhold til tertiler av homocystein nivå. Forskjeller i baselinekarakteristikker ble deretter evaluert VED BRUK AV ANOVA for normalfordelte variabler, Kruskal-Wallis-testen for variabler med skjev fordeling, og en samlet χ 2-test for kategoriske variabler. Hendelsesrater ble beregnet som antall tilfeller dividert med summen av observasjonsperioder. Logistisk regresjonsanalyse ble brukt til å undersøke foreningene med forekomsten av hjerteinfarkt og hjerneslag. Cox proporsjonal risiko (overlevelse) analyse ble brukt til å undersøke assosiasjoner med mortalitet utfall og med forekomsten av aller første hjerteinfarkt og hjerneslag. Den høyeste tertilen ble sammenlignet med de 2 nedre tertilene om nødvendig for å unngå (nær-) tomme celler og dermed manglende evne til å estimere den relative risikoen (RR) pålitelig. Interaksjonsbetingelser ble undersøkt på 0.10-nivået. Tre personer hadde flyttet og ble tapt for oppfølging. Datoen da de flyttet ble brukt som deres (sensurert) sluttdato. Med mindre annet er angitt, er justerte analyser de som tar hensyn til effektene av viktige risikofaktorer, dvs. alder, kroppsmasseindeks, systolisk blodtrykk, TOTAL-OG HDL-kolesterol, diabetes mellitus og sigarettrøykevaner.

vi valgte å kategorisere fagene i henhold til tertiler av homocystein nivåer, fordi den alternative tilnærmingen, dvs. overlevelsesanalyse med homocystein som en kontinuerlig variabel, antar at forholdet mellom homocystein nivå og risikoen for vaskulær sykdom er lineær. Det er ikke klart at denne antakelsen er riktig,12345678910161718, men til sammenligning gjentok vi likevel de ovennevnte analysene med homocystein som en kontinuerlig variabel.

Resultater

Baseline

gjennomsnittlig (±SD) homocysteinnivå ved baseline var 15,8 (±8.2) µ Figur 1 viser fordelingen av homocystein nivåer. Forekomsten av homocysteinnivåer ≥16, 17 og 18 µ var 37.8%, 30.5% og 25.1%. Tabell 1 viser at høyere homocysteinnivåer var assosiert med økende alder, lavere NIVÅER AV HDL-kolesterol, høyere serumkreatininnivåer, nåværende røyking og tidligere hjerteinfarkt og hjerneslag. Assosiasjonene med hjerteinfarkt og hjerneslag forble etter justering for store risikofaktorer (Se Statistiske Metoder). For hjerteinfarkt var de justerte oddsratene (ORs) for andre og tredje tertiler sammenlignet med de første 1,28 (95% konfidensintervall, 0,76 til 2,15) og 1,81 (95% KI , 1,07 til 3,08; P for trend, 0,03). For slag var Disse Or-Ene 1,74 (95% KI, 0,63 til 4,83) og 4,61 (95% KI, 1,79 til 11,89; P for trend, 0,002).

Oppfølging

for koronar hjertesykdom var dødeligheten per 100 personår 1,45 (98/878). Det var høyest hos personer med homocystein nivåer i den høyeste tertile (Tabell 2; Figur 2a). Denne risikoen ble redusert etter justering (p for trend, 0.09) og redusert ytterligere når vi inkluderte en anamnese med hjerteinfarkt ved baseline som en potensiell confounder i analysen(justert RRs for andre og tredje tertiler sammenlignet med den første, 1,11 og 1,42 ; P for trend, 0,20). (Merk at en slik analyse kan føre til overjustering hvis en historie med hjerteinfarkt er et mellomprodukt i årsakssammenheng som knytter et høyt homocysteinnivå til et påfølgende dødelig myokardinfarkt.) Insidensraten per 100 personår med første hjerteinfarkt noensinne var 1.76 (115/761) og var ikke klart relatert til homocystein nivåer (justert RR for tredje sammenlignet med den første tertile, 1.17 ; P for trend, 0.51). Det var ingen bevis for interaksjoner mellom homocystein og andre risikofaktorer, inkludert hypertensjon (se nedenfor).

for cerebrovaskulær sykdom var dødeligheten per 100 personår 0,86 (58/878). Det var høyest hos personer med homocystein nivåer i den høyeste tertile (Tabell 2). Denne assosiasjonen var signifikant bare hos personer uten hypertensjon (Tabell 2 Og Figur 2b OG 2c; p for interaksjon, 0.0003), et funn som forble da vi inkluderte en historie med slag ved baseline som en potensiell confounder i analysen (justert RR for høyeste tertile sammenlignet med begge lavere tertiler kombinert, 3,92 ; P=0,01) eller når vi ekskluderte personer med slag ved baseline (RR, 4,42; P=0,01). Insidensraten per 100 personår med første slag var 1,49 (98/833) og var ikke klart relatert til homocysteinnivåer (justert RR for tredje sammenlignet med første tertile, 1,27; P for trend, 0,34). Risikoen var noe høyere hos normotensive pasienter (RR, 1,77; p for trend, 0.14) enn hos hypertensive personer (RR, 0,99 ; P for trend, 0,98; P for interaksjon, 0,15).

Justering for serumkreatinin endret ikke vesentlig risikoestimatene ovenfor (data ikke vist). Multivariate overlevelsesanalyser med homocystein som kontinuerlig variabel ga resultater tilsvarende de som er vist ovenfor.

den justerte rr for dødelighet av koronar hjertesykdom per 1 µmol/L økning i homocysteinnivå var 1,014 (95% KI, 0,997 til 1,030; P=0,11) og 1,013 (95% KI, 0,995 til 1,031; P=0,15) etter ytterligere justering for anamnese av hjerteinfarkt. Ved første hjerteinfarkt var den justerte RR 1,010 (95% KI, 0,993 til 1,028; P=0,25). Det var ingen bevis for interaksjoner mellom homocystein og andre risikofaktorer, inkludert hypertensjon.

for dødelighet av cerebrovaskulær sykdom var de justerte Rrene 1,007 (95% KI, 0,984 til 1,032; P=0,55) i hele gruppen, 0,937 (95% KI, 0,865 til 1,014; P=0,11) hos hypertensive pasienter og 1,024 (95% KI, 1,002 til 1,047; P=0,03) i normotensive pasienter.emner (p for interaksjon, 0,03). Etter ytterligere justering for tidligere slag VAR RR hos normotensive pasienter 1,023 (95% KI, 0,997 til 1,051; P=0,09). For første slag var de justerte Rrene 1,001 (95% KI, 0,979 til 1,023; P=0,92) i hele gruppen, 0,997 (95% KI, 0,961 til 1,033; P=0,85) hos hypertensive pasienter og 1,005 (95% KI, 0,978 til 1,033; P=0,73) hos normotensive pasienter (P for interaksjon, 0,65).

Diskusjon

Dette er den første prospektive, populasjonsbaserte studien av rollen av høye homocysteinnivåer som en risikofaktor for koronar hjertesykdom og cerebrovaskulær sykdom hos eldre. Gjennomsnittlig alder ved baseline var 71,5 år (variasjonsbredde, 64 til 84 år), som er vesentlig høyere enn gjennomsnittlig alder i tidligere prospektive studier (46 til 60 år).456789

Foreslåtte cutoff-verdier for høye homocysteinnivåer har variert fra 11.4 Til 15.8@mol/L. 245671116 i vår studie hadde 33% av individene nivåer av ≥17@mol/L. Dermed bekrefter vår studie at høye homocysteinnivåer er svært vanlige blant de frittlevende eldre.11

vi fant at et høyt serumhomocysteinnivå var sterkt assosiert med baseline prevalens av hjerteinfarkt og hjerneslag. Under 10-års oppfølging var det forbundet med en beskjeden, borderline signifikant økning i risikoen for å dø av koronar hjertesykdom og blant normotensive personer, med en stor økning i risikoen for dødelig cerebrovaskulær sykdom og en ubetydelig økning (RR, 1.77) i risikoen for første gang slag. Bemerkelsesverdig var det ikke forbundet med forekomsten av aller første hjerteinfarkt.assosiasjonene mellom homocystein og koronar hjerte og cerebrovaskulær sykdom er ikke konsistente. På den ene siden, mange tverrsnitt123 og 3 prospektive studier har vist økt risiko for myokardinfarkt45 og slag6 med høye homocysteinnivåer. I tillegg var høye homocysteinnivåer i plasma en sterk prediktor for all-årsak og kardiovaskulær dødelighet hos pasienter med koronararteriesykdom.17 på den annen side var 2 andre prospektive studier89 og en utvidet oppfølging10 av en tidligere studie4 negative med hensyn til hjerteinfarkt, som var 2 studier på slag.78 det er ingen enkel forklaring på disse uoverensstemmelsene. En mulighet er at homocystein er relatert til andre kardiovaskulære risikofaktorer, dvs. at homocystein ikke er en uavhengig årsak til vaskulær sykdom, og at studier som viser en forening av hyperhomocysteinemi og kardiovaskulær risiko ikke er fullt justert for mulige confounders. Plausible biologiske mekanismer har imidlertid blitt vist ved hvilke høye homocysteinnivåer kan føre til vaskulær sykdom: homocystein antas å indusere endotelial dysfunksjon med hensyn til regulering av vasomotorisk tone og hemostatisk balanse192021 og for å stimulere vaskulær glatt muskelcelleproliferasjon,22 begge viktige hendelser i patogenesen av aterotrombotisk sykdom. Videre er alvorlig hyperhomocysteinemi hos unge mennesker sterkt forbundet med arteriosklerose og arteriell og venøs trombose i ung alder.23 disse funnene utgjør viktige bevis for en årsakssammenheng mellom homocystein og vaskulær sykdom.En annen mulighet Er at sammenhengen mellom homocystein nivå og vaskulær sykdom avhenger av noen terskel17 og at de negative resultatene av minst noen studier8 kan forklares av relativt lave homocystein nivåer. Hvorvidt en slik terskel eksisterer eller ikke, og i så fall, på hvilket nivå, er det imidlertid usikkert.45678917 selv om våre data ikke antyder en klar terskel, var den nåværende studien ikke stor nok til å undersøke dette med noen tillit.en alternativ hypotese er at sammenhengen mellom mild hyperhomocysteinemi og både aterosklerotisk og trombotisk sykdom hos voksne er modulert av andre faktorer, som etnisitet og andre kardiovaskulære risikofaktorer, og at dette i det minste delvis kan forklare de inkonsekvente resultatene blant ulike studier. Flere spennende rapporter ser ut til å støtte denne ideen.for det Første er sammenhengen mellom homocysteinnivå og grad av aterosklerotisk sykdom som vurdert ved angiografi eller ultralyd sterk i noen studier162425, men svak eller fraværende hos andre.171826 forbindelsen mellom homocysteinnivåer og forekomst av angina pectoris, hvis patogenese bestemmes mer av aterosklerose enn ved trombose, var også svak.27 hvis styrken av assosiasjonene mellom homocysteinnivå og aterogenese og trombogenese varierte mellom populasjoner, kan dette forklare noe av variasjonen i assosiasjonen av homocystein med vaskulær sykdom. For eksempel, i en situasjon der foreningen av homocystein nivå og trombogenese er sterk og at med aterosklerose svak, kan man oppleve at sammenhengen mellom homocystein nivå og hjerteinfarkt er begrenset til de første årene av oppfølging. Minst noen data41027 støtter denne oppfatningen. I denne forbindelse er det interessant at risikoen for dødelighet av koronar hjertesykdom blant personer med høye homocystein nivåer i denne studien synes å være størst i de første årene av oppfølgingen (Figur 2a). Vi analyserte ikke dette videre, både fordi en slik analyse ville være post hoc og fordi vår studie manglet tilstrekkelig kraft. Likevel må fremtidige større studier undersøke dette problemet.

en annen viktig faktor kan være etnisitet. En studie som brukte et lavt serumfolatnivå som en proxy for et høyt homocysteinnivå, fant en økt risiko for slag blant svarte, men ikke blant hvite personer.28

For det Tredje kan hyperhomocysteinemi interagere med andre risikofaktorer. I noen populasjoner var sammenhengen mellom hyperhomocysteinemi og vaskulær sykdom spesielt sterk blant røykere2 og i nærvær av hypertensjon26 eller ikke–insulinavhengig diabetes mellitus.3 andre studier fant at foreningen av høye homocysteinnivåer med myokardinfarkt10 og slag7 var sterkere blant normotensive enn blant hypertensive personer. Vi fant at blant eldre menn var risikoen for slag lavest hos normotensive personer med lave homocysteinnivåer, mens det var like økt blant personer med hypertensjon, høye homocysteinnivåer eller begge deler. I kontrast observerte vi ingen interaksjon mellom blodtrykk og homocysteinnivåer med hensyn til koronar hjertesykdom. Alder kan være en annen risikofaktor som endrer sammenhengen mellom homocystein nivå og kardiovaskulær risiko. Våre data og tidligere studier45 øker muligheten for at høye homocysteinnivåer hovedsakelig er knyttet til hjerteinfarkt i relativt ung alder og til tilbakevendende infarkt, men ikke til første infarkt i avansert alder.Til sammen støtter disse funnene konseptet om at alder og andre kardiovaskulære risikofaktorer, i hvert fall i noen populasjoner, kan modulere sammenhengen mellom homocysteinnivå og risiko for vaskulær sykdom. Det biologiske grunnlaget for disse effektene er imidlertid dårlig forstått og krever videre undersøkelse. Spesielt er de avvikende resultatene med hensyn til samspillet mellom homocysteinnivåer og blodtrykk i forhold til cerebrovaskulær sykdom2671618 ikke lett forklart. Vi understreker at vår undergruppeanalyse ble bedt om av en tidligere studie7 og derfor planlagt på forhånd. Våre funn tyder derfor på at effekten av hypertensjon og hyperhomocysteinemi på risiko for cerebrovaskulær sykdom hos eldre menn ikke forsterker hverandre.

en viktig begrensning i vår studie var at den bare inkluderte menn. Derfor er generaliserbarheten av våre funn med hensyn til eldre kvinner fortsatt usikker. I tillegg hadde vi ingen data på fibrinogennivåer, en viktig kardiovaskulær risikofaktor eller indikator som har vært knyttet til homocysteinnivåer i en studie.2429 Bare en1730 av de tidligere prospektive studiene45678927 har inkludert fibrinogennivåer i analysen, og dette problemet fortjener derfor videre undersøkelse. Tolkningen av våre data ble dessuten hindret av mangel på kunnskap om tidskurset, doseresponskarakteristikkene og moduleringen av andre risikofaktorer for atherotrombotiske effekter av homocystein. Våre data tyder likevel sterkt på at den vaskulære risikoen forbundet med hyperhomocysteinemi hos eldre er forskjellig fra de hos yngre personer. En endelig begrensning er at vår studie manglet informasjon om mulige determinanter av homocystein nivåer, spesielt vitamin status.11 sistnevnte forringer imidlertid ikke våre funn på homocysteinnivå og risiko for vaskulær sykdom.

hos eldre er høye homocysteinnivåer i stor grad relatert til utilstrekkelig folat -, vitamin B12-og vitamin B6-status.11 fordi høye homocysteinnivåer kan reduseres ved enkel behandling med folsyre og vitamin B6 selv i fravær av mangler av disse vitaminene, er det nå behov for 19 studier av effekten av behandling med disse vitaminene og med vitamin B12 på kardiovaskulær sykdom, ikke bare blant middelaldrende, men også hos eldre.

td colspan=»1″rowspan=»1″ > 2.28–16.76

colspan=»1″ rowspan=»1″>0.30–1.41