Nitroderm TTS 5/Nitroderm TTS 10

Pharmakologie: Pharmakodynamik: Nitroglycerin entspannt die glatte Muskulatur im ganzen Körper. Im Gefäßsystem wirkt es hauptsächlich auf die systemischen Venen und accessorily auf die großen Koronararterien.
Nitroglycerin in niedrigen Dosen wird durch mitochondriale Aldehyddehydrogenaseaktivität bioaktiviert und durch glutathionabhängige organische Nitratreduktase in Nitrite und denitrierte Metaboliten (1, 2-Glyceryldinitrat, 1-3-Glyceryldinitrat) umgewandelt. Nitrit wird weiter durch Cytochromoxidase oder saure Disproportionierung im Intermembranraum (H +) aktiviert, was schließlich Stickstoffmonoxid (NO) oder eine verwandte Spezies ergibt, die lösliche Guanylylcyclase aktivieren und cyclisches Guanosinmonophosphat (cGMP) auslösen Signalisierung über cGMP-abhängige Proteinkinase, die Entspannung verursacht. Glyceryldinitrat, Mononitrat und Nitroglycerin werden in hohen Dosen durch P450-Enzym (e) im glatten endoplasmatischen Retikulum bioaktiviert, was direkt NO ergibt, das eine Entspannung verursacht.
Bei Angina pectoris ist ein grundlegender Wirkungsmechanismus von Nitroglycerin eine Erhöhung der Venenkapazität (venöses Pooling), die zu einer verminderten Blutrückführung zum Herzen führt. Dies senkt den linksventrikulären enddiastolischen Druck (Vorlast) und damit das Füllvolumen, was wiederum den myokardialen Sauerstoffbedarf in Ruhe und insbesondere während des Trainings senkt und somit die Trainingskapazität erhöht.
Im koronaren arteriellen Kreislauf erweitert Nitroglycerin sowohl die extramurale Leitfähigkeit als auch die kleinen Widerstandsgefäße. Das Medikament scheint den koronaren Blutfluss in das ischämische Subendokard umzuverteilen, indem es selektiv große Epikardgefäße erweitert. Es kann auch Stenosen erweitern, die durch exzentrisches Atherom verursacht werden. Darüber hinaus entspannt Nitroglycerin Vasospasmus, ob spontan oder durch Ergonovin induziert.
Nitroglycerin erweitert dosisabhängig das arterioläre Gefäßbett, wodurch der systemische Gefäßwiderstand (Nachlast) und die linksventrikuläre systolische Wandspannung gesenkt und der myokardiale Sauerstoffverbrauch weiter reduziert werden.Dosierungsschemata für die meisten chronisch verwendeten Medikamente zielen auf Plasmakonzentrationen ab, die die minimal wirksame Konzentration kontinuierlich überschreiten, aber diese Strategie ist wahrscheinlich für organische Nitrate ungeeignet. Obwohl einige gut kontrollierte klinische Studien mit Belastungstoleranztests zeigten, dass die Wirksamkeit bei kontinuierlichem Tragen von Pflastern erhalten bleibt, berichteten die meisten von ihnen über die Entwicklung der Toleranz (d. h. Abschwächung der Wirkung, gemessen durch Belastungstests) innerhalb des ersten Tages. Wie aus pharmakologischen Gründen zu erwarten ist, wird eine Toleranz auch bei hohen transdermalen Dosen von mehr als 4 mg / h beobachtet.
Die Wirksamkeit organischer Nitrate wird nach einem nitratfreien Intervall wiederhergestellt. Das kürzeste medikamentenfreie Intervall, das ausreicht, um das Ansprechen wiederherzustellen, wurde nicht definiert. Intervalle von 8 bis 12 Stunden sind bekanntermaßen ausreichend, kürzere Intervalle wurden nicht vollständig untersucht. Bei Verabreichung nach einem intermittierenden Regime haben Dosen von Nitroderm TTS, die 0,4-0,8 mg / h (20-40 cm2) liefern, eine erhöhte Trainingskapazität für 8 bis 12 Stunden gezeigt.Kontrollierte klinische Studiendaten deuten darauf hin, dass die intermittierende Verwendung von Nitraten mit einer Abnahme der Belastungstoleranz im Vergleich zu Placebo während des letzten Teils des nitratfreien Intervalls verbunden sein kann; Die klinische Relevanz dieser Beobachtung ist unbekannt (siehe Vorsichtsmaßnahmen).
Bei chronischer Herzinsuffizienz senkt die venodilatatorische Wirkung von Nitroglycerin den erhöhten linksventrikulären Fülldruck, während das Herzzeitvolumen aufrechterhalten oder leicht erhöht wird. In dieser Indikation sind die vorteilhaften Wirkungen von Nitroglycerin auf eine schwere Herzinsuffizienz mit vorherrschenden Symptomen einer pulmonalvenösen Stauung aufgrund eines ausgeprägten Anstiegs des linksventrikulären Fülldrucks beschränkt. Wenn ein verbessertes Schlagvolumen gewünscht wird, wird eine kombinierte Behandlung mit einem arteriellen Vasodilatator wie Hydralazin empfohlen.
Klinische Studien: Nitroderm TTS ist ein etabliertes Produkt.
Pharmakokinetik: Nitroglycerin TTS: Absorption: Nach einmaliger Anwendung von Nitroderm TTS erreichen die Plasmakonzentrationen von Nitroglycerin innerhalb von 2 Stunden ein Plateau, das über den empfohlenen Anwendungszeitraum aufrechterhalten wird. Die Höhe dieses Plateaus ist direkt proportional zur Größe der wirkstofffreisetzenden Fläche des Systems. Die gleichen Plasmaspiegel werden unabhängig davon erreicht, ob das System auf die Haut des Oberarms, des Beckens oder der Brust aufgetragen wird. Die Spiegel fallen nach dem Entfernen des Pflasters schnell ab. Bei wiederholter Anwendung von Nitroderm TTS tritt keine Akkumulation auf.
Nitroglycerin: Verteilung: Die Plasmaproteinbindungsfraktion beträgt 61-64% für Nitroglycerin, 23% und 11% für 1, 2-Glyceryldinitrat bzw. 1, 3-Glyceryldinitrat.
Metabolismus: Der Wirkstoff wird durch Glutathion-abhängige organische Nitratreduktase in der Leber schnell zu Glyceryldinitraten und Mononitraten biotransformiert. Darüber hinaus, und wahrscheinlich noch wichtiger, haben In-vitro-Studien gezeigt, dass der menschliche Erythrozyt auch ein Ort der Biotransformation über einen Sulfhydryl-abhängigen enzymatischen Prozess und Interaktion mit reduziertem Hämoglobin ist. Bei humanen Erythrozyten scheint der reduzierte Hämoglobinspiegel eine wichtige Rolle für die metabolische Aktivität zu spielen, weshalb bei Patienten mit Anämie Vorsicht geboten ist.
In Tierversuchen wurde festgestellt, dass extrahepatische Gefäßgewebe (Vena femoralis, Vena cava inferior, Aorta) ebenfalls eine wichtige Rolle im Nitroglycerinstoffwechsel spielen, ein Befund, der mit der großen systemischen Clearance von Nitraten übereinstimmt. Es wurde auch in vitro gezeigt, dass die Biotransformation von Nitroglycerin gleichzeitig mit der Entspannung der glatten Gefäßmuskulatur auftritt; diese Beobachtung stimmt mit der Hypothese überein, dass die Nitroglycerin-Biotransformation am Mechanismus der Nitroglycerin-induzierten Vasodilatation beteiligt ist.
Ausscheidung: Nitroglycerin wird renal als Dinitrat- und Mononitratmetaboliten, Glucuronidkonjugate und Glycerin ausgeschieden. Die Eliminationshalbwertszeiten von Nitroglycerin, 1,2-Glyceryldinitrat und Glycerylmononitraten betragen jeweils 10, 30-60, 5-6 Minuten.Toxikologie: Nicht-klinische Sicherheitsdaten: Mutagenität: Standard-Mutagenitätstests lieferten widersprüchliche Ergebnisse in vitro. Zellkultur- und In-vivo-Studien ergaben keine Hinweise auf eine mutagene Aktivität von Nitroglycerin, und daher wird seine Verwendung bei für den Menschen relevanten Expositionen als frei von genotoxischem Potenzial angesehen.
Karzinogenität: Ernährungsstudien an Nagetieren führten zu dem Schluss, dass Nitroglycerin keine für den therapeutischen Dosisbereich beim Menschen relevanten karzinogenen Wirkungen hat.Reproduktionstoxizität: Tierteratologische Studien wurden nicht mit transdermalen Nitroglycerin-Systemen durchgeführt.Konventionelle Reproduktionsstudien mit oraler, intravenöser, intraperitonealer und dermaler (als Salbe) Verabreichung von Nitroglycerin wurden an Ratten und Kaninchen durchgeführt.
Nitroglycerin zeigte bei diesen Tieren kein teratogenes Potential.