1
het onderzoek toont aan dat stukken celwanden van Streptococcus pneumoniae bacteriën een eiwit op de bekleding van de bloedvatwand “kapen” en het gebruiken om uit de bloedbaan naar de hersenen en het hart te glijden. Een rapport over deze studie verschijnt in het November 1 nummer van het Journal of Immunology. Deze bevindingen verklaren waarom bloedstroominfectie met S. pneumoniae vaak leidt tot tijdelijke verslechtering van de hartfunctie, en ze suggereren een manier om dat te voorkomen, volgens Elaine Tuomanen, M. D., voorzitter van de St. Jude afdeling van infectieziekten. S. pneumoniae is een belangrijke oorzaak van pneumonie, sepsis (een mogelijk levensbedreigende bloedstroominfectie) en meningitis (ontsteking van de membranen rond de hersenen en het ruggenmerg). het St. Jude-team ontdekte dat stukjes celwand van S. pneumoniae die uit de bloedbaan ontsnappen, neuronen (hersencellen) binnendringen. In een vorig rapport gepubliceerd in de Juli kwestie van infectie en immuniteit, St. Jude onderzoekers gemeld dat in het muismodel, celwand fragmenten beschadigd neuronen in het deel van de hersenen genoemd de hippocampus. Tuomanen is hoofdauteur van beide rapporten.
in de huidige studie toonden de onderzoekers aan hoe de celwandfragmenten uit de bloedbaan ontsnappen en cellen binnendringen. In het bijzonder toonden zij aan dat stukken van de bacteriële celwand zich binden aan het vasculaire endotheel (binnenoppervlak van het bloedvat) door aan te sluiten op een eiwit genaamd bloedplaatjes activerende factor receptor (PAFr). Bloedplaatjes activerende factor (PAF) is een immuunsysteem signalerende molecule die bepaalde witte bloedcellen activeert. Het bindt zich normaal aan PAFr op de celwand. Het team van St. Jude toonde aan dat fosforylcholine, een molecuul op de celwand van de bacterie, op PAF lijkt en deze gelijkenis gebruikt om zich aan PAFr te binden.
de onderzoekers toonden de rol van PAFr aan door fragmenten van de celwand van S. pneumoniae te injecteren bij normale muizen en bij muizen zonder het gen voor PAFr (Pafr – / – muizen). Geen van de gewone muizen overleefde na acht uur, en celwand werd gevonden in hun hart en hersenen. Echter, alle pafr – / – muizen overleefden en bijna geen celwand werd gevonden buiten de bloedstroom. Dit suggereert dat PAFr nodig is voor celwanden om uit de bloedbaan te ontsnappen en cardiomyocyten (hartspiercellen) en neuronen binnen te komen. Bovendien, de fragmenten van de celwand die fosforylcholine ontbraken niet aan de binnenvoering van de bloedvaten van de dierlijke modellen binden, een bevinding die S. pneumoniae toont de celwanden gebruiken dit molecuul om aan PAFr vast te binden.
“S. pneumoniae hebben geleerd hoe PAFr te exploiteren en te gebruiken als een veerboot over het endotheel van de bloedvaten en te ontsnappen uit de bloedbaan,” Tuomanen zei. “Van daaruit komen ze in de cardiomyocyten of neuronen in de hersenen door te binden aan PAFr op die cellen ook.”
de onderzoekers gebruikten laboratoriumkweekstudies om aan te tonen dat hoewel neuronen en endotheelcellen gezond bleven na opname in de celwand, er een snelle afname optrad in het vermogen van cardiomyocyten om samen te trekken zoals in het hart. De onderzoekers konden dit effect blokkeren door eerst de cardiomyocyten te behandelen met een molecule genaamd CV-6209, die pafr blokkeerde, waardoor de celwand er niet aan kon binden. In feite, overleefden de muizen die 16 uren met CV-6209 worden voorbehandeld, terwijl de muizen die na inoculatie van celwand worden behandeld dat niet deden.
“ons succes in het behoud van cardiomyocyt functie, zelfs in de aanwezigheid van celwand suggereert dat het mogelijk zou kunnen zijn om veilig vooraf te behandelen mensen geïnfecteerd met S. pneumoniae met een geneesmiddel dat PAF blokkeert voordat we antibiotica toe te dienen,” Tuomanen zei. “Dit kan het hart beschermen tegen de opbouw van celwandfragmenten die vrijkomen bij bacteriën die door het antibioticum zijn gedood.”
Tuomanen ‘ s team heeft ook bewijs ontwikkeld dat verklaart hoe de celwand van S. pneumoniae zich bindt aan PAFr op het oppervlak van endotheelcellen, neuronen en cardiomyocyten en een cascade van biochemische signalen veroorzaakt, de pafr-bèta-arrestine 1-Route. De onderzoekers van St. Jude meldden dat deze weg verantwoordelijk is voor bacteriële opname in deze cellen. Voorts slaagden de onderzoekers in het blokkeren van een zeer belangrijk enzym van deze weg in cardiomyoctyes gebruikend een molecuul genoemd PLC inhibitor U73122. De behandeling verhinderde de cel van het opnemen van de fragmenten maar scheen niet om zich in de normale functies van de cel te mengen. Dit stelt voor dat een drug die de weg blokkeert verantwoordelijk voor het trekken van celfragmenten in de cel geen ernstige bijwerkingen op de cel zou kunnen hebben.
andere auteurs van dit artikel zijn mede-eerste auteurs Sophie Fillon, Konstantinos Soulis en Surender Rajasekaran, Heath Benedict-Hamilton, Jana N. Radin, Carlos J. Orihuela, Karim C. El Kasmi, Gopal Murti, Deepak Kaushai en Peter Murray (alle van St.Jude); Waleed Gaber (Universiteit van Tennessee, Memphis); en Joerg Weber (Charite-Universitaetsmedizin, Berlijn, Duitsland). Dit werk werd gedeeltelijk gesteund door de ALSAC.