A new look in mixed dyslipidemia

patiënten met gemengde dyslipidemie hebben een hoog risico op coronaire hartziekten (CHD). In het bijzonder, diabetische dyslipidemie, gekenmerkt door de triade van een hoog niveau van triglyceriden, een laag niveau van high-density lipoproteïne (HDL) cholesterol, en een overvloed aan atherogene kleine, dichte low-density lipoproteïne (LDL) deeltjes, veroorzaakt een hoog risico op CHD gebeurtenissen. Het National Cholesterol Education Program Adult Treatment Panel III identificeerde diabetes als een CHD risico equivalent dat agressieve risico-reductie strategieën vereist.1 Hoewel statines de eerste stap in de behandeling van diabetische dyslipidemie zijn, blijven deze patiënten op hoog risico ondanks statine therapie, vermoedelijk als gevolg van het verhoogde niveau van triglyceride en lage HDL niveau die niet adequaat worden behandeld door statines.

bekijk de volgende case study van een 62-jarige man met type 2 diabetes gedurende 5 jaar en de bijbehorende vragen:

een 62-jarige man met type 2 diabetes gedurende 5 jaar presenteert zich voor een nieuw patiëntonderzoek. Hij heeft een geschiedenis van angina. Hij is een ex-roker, zijn body mass index is 28.6 kg / m2, en zijn tailleomtrek is 40 inch. Zijn huidige medicijnen zijn glipizide (10 mg/dag) en metformine (1000 mg tweemaal daags) voor de behandeling van zijn diabetes, de combinatie van lisinopril/hydrochloorthiazide (20 mg/12,5 mg) voor de behandeling van zijn hypertensie, simvastatine (40 mg/dag), en aspirine (325 mg/dag). Op dit regime, zijn LDL-cholesterol is 69 mg/dL, zijn HDL-cholesterol is 38 mg/dL, en zijn triglyceride niveau is 330 mg/dL. Hij heeft 1 + eiwit op urineonderzoek. Zijn bloedglucosegehalte is 160 mg / dL en zijn HbA1c is 7,3%. Hij heeft een normaal schildklier stimulerend hormoon.

Wat is dit voor een man is het risico op een cardiovasculaire gebeurtenis in de komende 5 jaar:

• van 0% tot 5%
• 5% tot 10%
• 10% tot 20%
• 20% tot 30%
• >30%

Volgens de Heart Protection Study, patiënten met diabetes, arteriële ziekte die werden gerandomiseerd naar sim-vastatin had een 5-year event percentage van 31%. 2 daarom, hoewel de patiënt in de case study wordt behandeld met evidence-based therapies, zijn resterende risico op ziekte verdient intensivering van zijn therapie.

waarin van de volgende uitkomststudies patiënten met triglyceridespiegels >200 mg/dL waren opgenomen:

• Fenofibraatinterventie en Gebeurtenisverlaging bij Diabetes (FIELD)
• Helsinki Heart Study
• Treating to New Targets (TNT)
• incrementele afname in klinische eindpunten door agressieve Lipidenverlaging (IDEAL)
• Veterans Affairs-HDL Intervention Trial (va-hit)
• geen van de bovenstaande

geen van deze onderzoeken was gebaseerd op een verhoging in triglyceridewaarden. In het veldonderzoek hadden patiënten een triglyceridenspiegel >1 mmol/l (>89 mg/dL) nodig om deel te nemen, een spiegel die niet als verhoogd wordt beschouwd.3 het ontbreken van klinische studies die specifiek zijn ontworpen om hypothesen te testen bij patiënten met hypertriglyceridemie is teleurstellend voor clinici die evidence-based medicine beoefenen.

welke van de volgende opties kunt u als eerste toevoegen aan het schema van deze patiënt:

• Colesevelam
• Ezetimibe
• fenofibraat
• pioglitazon
• niacine
• Omega-3 vetzuren
• geen van de bovenstaande

hoewel colesevelam de glucosecontrole verbetert en gunstig zou zijn voor deze patiënt met diabetes, verhoogt het ook de triglyceridespiegels, wat nadelig zou zijn voor deze patiënt.met een triglyceridengehalte van 330 mg / dL.

twee CHD preventiestudies met fibraten hebben hun werkzaamheid beoordeeld in subgroepanalyses van patiënten met diabetes. Onderzoeken naar fibraattherapie met subgroepen van patiënten met diabetes waren de Primary-prevention Helsinki Heart Study en de secondary-prevention VA-HIT.4,5

slechts 135 diabetespatiënten werden opgenomen in de Helsinki Heart Study, en toewijzing aan actieve behandeling met gemfibrozil werd geassocieerd met een 68% reductie van de incidentie van CHD in vergelijking met placebo in deze subgroep, een reductie die vanwege het lage vermogen niet statistisch significant werd. aan

VA-HIT namen 627 patiënten met diabetes deel, en deze subgroep had een statistisch significante afname van 24% in CHD voorvallen met randomisatie naar gemfibrozil vs.placebo. Bij VA-HIT was de gemiddelde uitgangswaarde van LDL-cholesterol slechts 112 mg/dL; de gemiddelde uitgangswaarde van HDL-cholesterol was 32 mg/dL en de gemiddelde triglyceridenspiegels bij aanvang waren 160 mg / dL.

interpretatie van Veld is complex.3 Het bereikte zijn primaire eindpunt niet-een significante vermindering van CHD-overlijden en niet-fataal myocardinfarct (MI) met randomisatie naar fenofibraat vs.placebo. De relatieve risicoreductie op het primaire resultaat met actieve therapie was 11% (P =.16), met geen voordeel van fenofibraat bij CHD-dood maar een significant (P=.01) vermindering van 24% in niet-fataal MI. De moeilijkheid bij het interpreteren van dit onderzoek ligt in het grote aantal patiënten dat tijdens het onderzoek een statinebehandeling heeft gestart. De interpretatie van de resultaten kan gemakkelijker zijn geweest als alle patiënten bij aanvang een statine hadden ingenomen. Niettemin toonde subgroepanalyse geen effect aan van fenofibraat op de secundaire preventie van CHD (patiënten met een voorgeschiedenis van hart-en vaatziekten in het veld hadden geen betere resultaten indien gerandomiseerd naar fenofibraat) en de patiënt in de casestudy heeft een arteriële aandoening. Daarom ondersteunen de gegevens het gebruik van een fibraat bij de patiënt niet.

een onderzoek naar een combinatie lipidenmodificerende therapie,the Action to Control Cardiovascular Risk in Diabetes (ACCORD), 6 loopt nog. ACCORD probeert de intensiteit van de therapie, waaronder glucosecontrole, bloeddrukcontrole en lipidenwijziging, gelijktijdig te bepalen op de incidentie van belangrijke cardiovasculaire voorvallen bij ongeveer 10.000 patiënten met type 2 diabetes. In overeenstemming hiermee wordt de toevoeging van fenofibraat aan baseline simvastatine beoordeeld.

een post-hoc analyse van het coronaire Geneesmiddelproject laat een gunstig effect zien van monotherapie met hoge dosis niacine (3 g/dag) op de incidentie van niet-fataal MI vergeleken met placebo bij patiënten met verhoogde waarden van nuchtere plasmaglucose.

The atherotrombose Drug Intervention for Metabolic Syndrome with Low HDL/High Triglycerides and its Impact on Global Health Outcomes (AIM HIGH) is een lopende studie waarin ongeveer 3.000 statine-naïeve mannen en vrouwen van 45 jaar of ouder met CHD of een CHD risk equivalent gerandomiseerd worden naar 40 mg/dag simvastatine alleen of plus 2.000 mg / dag niacine extended release. In beide groepen kan simvastatine worden getitreerd tot 80 mg/dag als LDL-cholesterol na 4 weken >80 mg/dL blijft. Om in aanmerking te komen voor inclusie, moeten mannen een baseline HDL-cholesterol <40 mg/dL hebben en vrouwen een baseline HDL-cholesterol hebben van <50 mg/dL, en de triglyceridenspiegel bij baseline moet tussen 150 mg/dL en 400 mg/dL liggen. Het primaire resultaat is de tijd tot een eerste belangrijke cardiovasculaire bijwerking.

in de prospectieve klinische studie met pioglitazon bij macrovasculaire voorvallen (proactief) veroorzaakte pioglitazon, een agonist van peroxisoom proliferator-activated receptor gamma, een significante afname van triglyceridespiegels (P<.0001), een significante verhoging van HDL-cholesterolspiegels (P<.0001), en een significante verlaging van de verhouding LDL-cholesterol/HDL-cholesterol (P<.0001) vergeleken met placebo bij patiënten met type 2 diabetes.Pioglitazon faalde in het significant verminderen van de incidentie van een samenstelling van vasculaire voorvallen die het primaire eindpunt vormden, maar werd geassocieerd met een significante 16% reductie van het gecombineerde risico op overlijden, MI en beroerte (P =.027). Patiënten behandeld met pioglitazon ervaarden een vermindering van 28% (P =.045) in de incidentie van een tweede MI en een 37% reductie (P =.035) bij het optreden van een acuut coronair syndroom.

het Gissi-Prevenzione-onderzoek werd uitgevoerd bij 11.324 post-MI-patiënten aan wie na willekeurige selectie supplementen van omega-3-vetzuren, 1 g/dag (800 mg tot 882 mg EPA/DHA-ethylesters), vitamine E, 300 mg / dag, beide of geen van beide gedurende 3,5 jaar werden toegewezen.De dosering was niet hoog genoeg om de triglyceridenspiegels gunstig te veranderen. In plaats daarvan was het doel van de studie om de biologische effecten van omega-3 vetzuren te observeren. Het primaire gecombineerde eindpunt voor de werkzaamheid was de incidentie van overlijden, niet-fataal MI en beroerte.

Omega-3 vetzuren werden geassocieerd met een significante (p<.01) afname van mortaliteit door alle oorzaken, die al na 90 dagen zichtbaar was. Deze daling in mortaliteit wordt verondersteld het gevolg te zijn van een significante (P<.001) vermindering van plotselinge hartdood.Vitamine E had geen effect op enig eindpunt.

De Japan eicosapentaeenzuur (EPA) lipide Intervention Study (JELIS) is de eerste grootschalige, prospectieve, gerandomiseerde studie waarin statines en omega-3-vetzuurtherapie worden gecombineerd om te bepalen of de gecombineerde behandeling extra klinische voordelen zou opleveren bij het voorkomen van ernstige coronaire voorvallen.11

in dit open-label onderzoek met 18.645 patiënten met hypercholesterolemie werden 9.326 patiënten toegewezen aan EPA (1.800 mg/dag) naast statinebehandeling, en 9.319 werden toegewezen aan alleen statinebehandeling. Statinebehandeling bestond uit 10 mg prava statine per dag of 5 mg simvastatine per dag. Het primaire eindpunt was de incidentie van ernstige coronaire voorvallen (gedefinieerd als plotselinge hartdood, fataal of niet-fataal MI, instabiele angina pectoris en coronaire bypass-graft/percutane coronaire interventie) na gemiddeld 4,6 jaar.

het primaire eindpunt werd bereikt bij 2,8% patiënten behandeld met EPA plus statine vergeleken met 3,5% patiënten behandeld met een statine alleen, resulterend in een afname van 19% (P =.011). Deze verlaging van het primaire eindpunt was onafhankelijk van de verlaging van totaal cholesterol en LDL-cholesterol.

conclusie

patiënten met gemengde dyslipidemie hebben een hoog restrisico op CHD-voorvallen, zelfs na statinetherapie. Hoewel verscheidene therapieën aan statins kunnen worden toegevoegd om dyslipidemia verder te beheren, missen de resultatengegevens informatie over het gebruik van de meeste van deze agenten met een statin. er zijn echter aanwijzingen dat fibraten, niacine en omega-3 vetzuren het cardiovasculaire risico verminderen. Geen voltooide proeven hebben de toevoeging van deze agenten aan statins in patiënten met gemengde hyperlipidemia onderzocht.

1. Expert Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High bloedcholesterol in Adults: samenvatting van het derde rapport van het National Cholesterol Education Panel on Detection, Evaluation and Treatment of High bloedcholesterol in Adults (adulte Treatment Panel III). JAMA. 2001;285:2486–2497. Collins R, Armitage J, Parish S, slee P, Peto R, Heart Protection Study Collaborative Group. MRC / BHF Hartbeschermingsonderzoek naar cholesterolverlagend gebruik van simvastatine bij 5963 mensen met diabetes: een gerandomiseerd placebogecontroleerd onderzoek. Lancet.2003;361:2005-2016.
2. Keech A, Simes RJ, Barter P, et al. Effecten van langdurige behandeling met fenofibraat op cardiovasculaire voorvallen bij 9795 mensen met diabetes mellitus type 2 (het veldonderzoek): gerandomiseerd gecontroleerd onderzoek. Lancet. 2005;366:1849-1861.
3. Koskinen P, Mänttäri M, Manninen V, Huttunen JK, Heinonen OP, Frick MH. Coronaire hartziekte incidentie bij NIDDM patiënten in de Helsinki Heart Study. Diabetes Zorg. 1992;15:820-825.
4. Rubins HB, Robins SJ, Collins D, et al. Gemfibrozil voor de secundaire preventie van coronaire hartziekten bij mannen met lage niveaus van high-density lipoproteïne cholesterol. N Engl J Med. 1999;341:410-418.
5. www.clinicaltrials.gov/ct/gui/show/NCT00000620?order=29. Laatst geopend op 17 januari 2008.
6. Canner PL, Furberg CD, Terrin ML, McGovern ME. Voordelen van niacine door glycemische status bij patiënten met genezen myocardinfarct (van het coronaire Medicijnproject). Am J Cardiol. 2005;95:254-257. dormandy JA, Charbonnel B, Eckland DJ, et al. Secundaire preventie van macrovasculaire voorvallen bij patiënten met type 2 diabetes in de Proactive studie (prospectieve klinische pioglitazon studie bij macrovasculaire voorvallen): een gerandomiseerde gecontroleerde studie. Lancet. 2005;366:1279-1289.
7. Gissi Prevenzione onderzoekers. Voedingssupplementen met n-3 meervoudig onverzadigde vetzuren en vitamine E na myocardinfarct: resultaten van de Gissi-Prevenzione studie. Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell ‘ infarto miocardico. Lancet. 1999;354:447-455.
8. Marchioli R, Barzi F, Bomba E, et al. Vroege bescherming tegen plotselinge dood door N-3 meervoudig onverzadigde vetzuren na myocardinfarct: tijdsverloop analyse van de resultaten van de Gruppo Italiano per lo Studio della Sopravvivenza nell ‘ infarto Miocardico(GISSI) – Prevenzione. Circulatie. 2002;105:1897-1903.
9. Yokoyama M, Origasa H, Matsuzaki M, et al. Effecten van eicosapentaeenzuur op belangrijke coronaire voorvallen bij hypercholesterolemische patiënten (JELIS): een gerandomiseerde open-label, geblindeerde endpointanalyse. Lancet. 2007;369:1090-1098.