Alfablokkers: werkingsmechanisme en gebruik bij hypertensie

afbeelding: “Pills” van kev-shine. CC BY 2.0

hypertensie

definitie en classificatie van hypertensie

hypertensie is klinisch gedefinieerd als een aandoening waarbij ten minste 2 verhoogde bloeddrukwaarden afzonderlijk worden gemeten. Momenteel zijn de meest populaire criteria die worden gebruikt bij de definitie en classificatie van hypertensie degene die wordt voorgesteld door het Gemengd Nationaal Comité. Dit is gepubliceerd in hun reeks rapporten, het laatste is JNC 8.

hoewel de diagnose op deze classificatie is gebaseerd en de prognose voor de patiënt kan voorspellen, geven ze zelden een duidelijk beeld van wat in het begin hypertensie veroorzaakte.

Er is nog zoveel te leren over het specifieke falen van de componenten die een sleutelrol spelen bij het handhaven van een normale bloeddruk, namelijk het autonome zenuwstelsel, baroreceptoren, het renine-angiotensine-aldosteronsysteem en de nier. Nochtans, hebben talrijke studies gesuggereerd dat multifactorial abnormaliteiten bij de wijziging in bloeddrukonderhoud worden betrokken.

risicofactoren voor hypertensie

veel bekende risicofactoren zijn geassocieerd met de pathogenese van hypertensie. Factoren zoals slechte voeding, sedentaire levensstijl en comorbiditeiten hebben bewezen een direct verband te hebben met de ontwikkeling van hypertensie onder Personen die tot verschillende leeftijdsgroepen behoren. Bovendien zijn niet-aanpasbare factoren zoals leeftijd, erfelijkheid en geslacht vastgesteld om op de een of andere manier personen in gevaar te brengen voor het ontwikkelen van hypertensie.

gelukkig zijn er momenteel al veel behandelingsmodaliteiten beschikbaar. Deze modaliteiten zijn ook ontworpen om te passen bij de verschillende classificaties van hypertensie, waardoor ze effectiever zijn onder hun doelgroep.

adrenerge receptoren

een van de belangrijkste componenten die de vasculaire tonus reguleren is het autonome zenuwstelsel. Adrenerge stimulatie zelf moduleert de weerstand van de bloedstroom voor een korte periode, terwijl, wanneer in combinatie met andere componenten zoals hormonen en bloedvolume, het een modulator van de bloeddruk op lange termijn wordt. Catecholamines die adrenerge receptoren stimuleren, namelijk noradrenaline, adrenaline en dopamine, spelen ook een belangrijke rol in dit mechanisme.

naast de catecholamines die als neurochemische transmitters werken, zijn regulerende g-eiwitten en tweede boodschappers zoals cGMP ook betrokken bij de activering van adrenerge receptoren. Van deze receptoren is ook bekend dat ze specifiek zijn voor het type neurotransmitter waaraan ze binden. Bovendien zijn ze specifiek voor het type reactie dat ze produceren zodra de neurotransmitter aan hen is gebonden. Daarom worden ze ingedeeld in verschillende typen: α, α2, β1 en β2.

The sympathic Nervous Response

rol van het vasculair systeem in de sympathic Nervous Response

afbeelding: “bloeddruk” door BruceBlaus. CC BY 3.0

α-adrenerge receptoren hebben meer affiniteit en reageren meer op norepinefrine dan op epinefrine, terwijl het tegenovergestelde het geval is voor β-adrenerge receptoren. Al deze receptoren variëren in hun hoeveelheid en distributie door het lichaam. Zo worden α1-receptoren talrijk aangetroffen in gladde spieren, inclusief die rondom de bloedvaten.

indien deze receptoren worden geactiveerd door catecholamines, zoals wanneer u angstig bent, zorgen deze receptoren ervoor dat de gladde spieren samentrekken, wat leidt tot vernauwing van het lumen van de bloedvaten. Dit verhoogt op zijn beurt de weerstand tegen de bloedstroom in dat specifieke segment van het circulatiecircuit, en dus de bloeddruk.

rol van de nieren in de sympathische Zenuwrespons

naast de bloedsomloop worden ook α1-adrenerge receptoren in de nieren aangetroffen. Wanneer gestimuleerd, veroorzaken deze receptoren de niertubuli van de nier om natrium te reabsorberen. Dit leidt tot het terugtrekken van water naar de tubulus en een afname van de urineproductie. Dit betekent dat het bloedvolume wordt verhoogd en uiteindelijk de bloeddruk wordt verhoogd.

dit mechanisme, samen met vasoconstrictie, wordt verondersteld een afweermechanisme te zijn dat door het lichaam wordt geactiveerd tijdens fysiologische stress. In gevallen waar een efficiëntere levering van voedingsstoffen en zuurstof nodig is door de weefsels (bijv. de hersenen tijdens ‘vecht-of vluchtsituaties’), wordt de efficiëntie bereikt door de snelheid en het volume van het bloed dat door de bloedvaten stroomt, te verhogen. Dit wordt mogelijk gemaakt door vasoconstrictie en natriumreabsorptie door de nieren.

hoewel α1-receptoren tot dezelfde groep behoren, manifesteren α2-adrenerge receptoren in feite effecten die enigszins tegenstrijdig zijn met die van de eerste receptoren. Deze worden gevonden in de pre-synaptische cellen van de post-ganglionische zenuwuiteinden. Deze terminals produceren de catecholamine noradrenaline, die zich aan α-adrenerge receptoren kan binden. α2-receptoren spelen echter specifiek een sleutelrol in het negatieve feedbackmechanisme bij de afgifte van deze catecholamine. Deze werken als een schakelaar om te voorkomen dat α1-receptoren in de war raken.

β-receptoren en hun functies

andere receptoren zijn de β1-en β2-adrenerge types die verschillende gladde spieren en andere weefsels in het lichaam stimuleren. Hier zijn voorbeelden van hun doelorganen en welke reacties ze opwekken wanneer ze worden gestimuleerd:

bij de behandeling van hypertensie zijn er eigenlijk verschillende keuzes van geneesmiddelen die gericht zijn op specifieke receptoren. Om meer in het bijzonder te zijn, bestaan er geneesmiddelen die de sympathische respons veroorzaakt door deze adrenerge receptoren kwellen (sympathicomimetisch) of antagoniseren (sympathicolytisch).

α-adrenerge receptorblokker werkingsmechanisme

beeld: “Categories of adrenerge Receptors, their Signal Transductions and their Effects” door Sven Jähnichen. Licentie: CC BY-SA 3.0

de effecten van α-adrenerge receptorblokkers op de receptoren zijn vrij eenvoudig. Deze geneesmiddelen binden zich aan de α-receptoren en kunnen op deze manier reversibel of onomkeerbaar blijven.

reversibele geneesmiddelen

voor reversibele geneesmiddelen zoals fentolamine, prazosine en ergotderivaten hangen de effecten af van hun daadwerkelijke aanwezigheid in het lichaam. Dit betekent dat zodra het medicijn volledig uit de circulatie is geëlimineerd, de effecten van de medicijnen ook afnemen. Simpel gezegd, medicijnen met kortere halfwaardetijden bieden slechts korte termijn effecten.

irreversibel gebonden geneesmiddelen

irreversibel gebonden geneesmiddelen hoeven daarentegen niet in de weefsels en bloedbaan te blijven om effecten te kunnen vertonen. Deze specifieke antagonisten veranderen de receptoren permanent, waardoor ze niet reageren op catecholaminestimulatie. Medicijnen zoals fenoxybenzamine reageren om verbindingen te vormen die zich permanent binden aan α-receptoren, waardoor ze ondanks hun halfwaardetijden hun effecten kunnen behouden.

om ervoor te zorgen dat de doelorganen terugkeren naar een premedicatietoestand, moeten ze nieuwe receptoren synthetiseren, wat een tijdje kan duren. Deze medicijnen zijn eigenlijk nuttig als een langere duur van het effect gewenst is. Dit kan echter ook risico ‘ s opleveren voor patiënten die een actieve α1-respons nodig hebben, zoals bij cardiovasculaire shock, of voor patiënten die hemodialyse moeten ondergaan.

α-adrenerge receptorblokkers voor hypertensie

α-adrenerge receptorblokkers zijn enigszins populair bij de farmacologische behandeling van hypertensieve noodgevallen en bij chronische hypertensie. In de meeste gevallen worden α-adrenerge antagonisten echter gebruikt in combinatie met andere antihypertensiva om een langere en efficiëntere respons te bereiken.

alfablokker: Fenoxybenzamine

afbeelding: “Fenoxybenzamine” door Mark Pea. Licentie: Public Domain

zoals vermeld, heeft dit medicijn een onomkeerbaar bindend effect op de receptoren, waardoor het zijn anti-vasoconstricterend effect tot 48 uur kan manifesteren. Dit maakt het de favoriete drug voor patiënten die op het punt staan om chirurgie voor feochromocytoom (bijnier medullaire tumor) of voor degenen te ondergaan die de ziekte conservatief zouden willen beheren. Het is selectief voor α1-receptoren, maar kan zich ook binden aan histamine, acetylcholine en serotonine. Het wordt vaak genomen per orem.

Alfablokkeerder: Prazosin

afbeelding: “Prazosin” door Jü. Licentie: Public Domain

prazosine is een zeer selectieve α1-receptorantagonist. Het is bekend dat het 1000x vaker aan α1-receptoren wordt gebonden, waardoor het een goed antihypertensivum is. Dit verklaart ook waarom dit medicijn erg populair is bij de behandeling van goedaardige prostaathyperplasie, omdat het de bloedvaten verwijdt en gladde spieren in de prostaat ontspant. Het oefent zijn effecten uit zonder bijwerkingen te veroorzaken die worden veroorzaakt door de stimulatie van andere adrenerge receptoren zoals tachycardie (α2-blokkade).

Overige: Terazosine en Doxazosine

soortgelijke geneesmiddelen zoals terazosine en doxazosine zijn ook ontwikkeld om de bloeddruk van hypertensieve patiënten te helpen handhaven. Deze geneesmiddelen worden meestal niet toegediend als monotherapie voor hypertensie. Zoals eerder vermeld, zijn deze familie van α-receptorantagonisten reversibel gebonden aan hun doelreceptoren en hebben zij een voldoende hoeveelheid in de circulatie nodig om therapeutische effecten te laten optreden.

alfablokker: Phentolamine

afbeelding: “Phentolamine” door Jü. Licentie: Publiek Domein

Dit geneesmiddel blokkeert competitief beide α-adrenerge receptoren. Het blokkerende effect op α2-receptoren zorgt ervoor dat noradrenaline langer in de synapsen blijft, wat bijwerkingen zoals tachycardie veroorzaakt. Het wordt vaak gebruikt voor de behandeling van hypertensieve tekenen en symptomen van feochromocytoom.

alfablokkers: Labetalol en Carvedilol

hoewel vaker aangeduid als β-blokkers, oefenen deze twee geneesmiddelen in feite enige α1-receptorantagonerende effecten uit. Het wordt vaak gebruikt in hypertensieve noodsituaties.

andere toepassingen van α-adrenerge receptorblokkers

Er is eigenlijk een meer populaire classificatie van geneesmiddelen die worden gebruikt voor de controle van hypertensie. Indien gebruikt, worden ze meestal gegeven in combinatie met andere hypertensieve medicijnen om therapeutische effecten te bereiken. Α-adrenerge receptorantagonisten komen echter zeer vaak voor in andere aandoeningen die lokale vasculaire ontspanning, spierontspanning en dergelijke vereisen.

benigne prostaathyperplasie (BPH)

een reeds genoemd voorbeeld is BPH, dat zeer vaak voorkomt bij oudere mannen. In deze voorwaarde, de spieren die de prostaat die de urethra omringt samenspannen, waardoor problemen met urineren. Met behulp van medicijnen zoals α-adrenerge blokkers ontspannen deze spieren en zorgen ze ervoor dat de urethra zijn doorgankelijkheid behoudt.

erectiele dysfunctie

een andere, enigszins populaire toepassing voor α-adrenerge blokkers is bij de behandeling van erectiestoornissen. Aangezien de fysiologie van de erectie van de penis voornamelijk bestaat uit de verwijding van bloedvaten die zijn ingebed in het corpus cavernosum en het corpus spongiosum, is cGMP-fosfodiësterase (enzym dat tweede boodschappers afbreekt) – remmers zoals sildenafil beschikbaar gesteld om patiënten te helpen een erectie te behouden tijdens seksuele activiteit. Hoewel oorspronkelijk ontwikkeld voor bloeddrukbeheer, is het wijd beschikbaar voor de behandeling van erectiestoornissen geworden.