Artikel Informatie

werkingsmechanisme VAN ANTI-epileptische GENEESMIDDELEN: EEN REVIEW

HTML Volledige Tekst

werkingsmechanisme VAN ANTI-epileptische GENEESMIDDELEN: EEN REVIEW

Ravitas Deshmukh*, Alok S. Thakur en Dhansay Dewangan

Shri Shankaracharya Instituut voor Farmaceutische Wetenschappen 1, Junwani, Bhilai (C. G.), India

Rungta College van de Farmaceutische Wetenschappen En Onderzoek 2, Kohka-kirud, Bhilai (C. G.),India

ABSTRACT:Epilepsie is een neurologische aandoening gekenmerkt door overmatige elektrische ontlading in de hersenen, die epileptische aanvallen veroorzaakt. De therapeutische strategie in het tegengaan van epilepsie impliceert het verminderen van neuronale prikkelbaarheid door verschillende mechanistische weg. De meeste therapeutiek die momenteel in de behandeling van epilepsie wordt gebruikt is of gericht naar het blokkeren van voltage-gated natrium en calciumkanalen of het versterken van gamma aminoboterzuur (GABA)-bemiddelde neurotransmissie, met weinig nadruk op voltage gated kalium ionenkanalen, ondanks deze kanalen die een belangrijke rol in de controle van alle aspecten van neuronale prikkelbaarheid hebben. Er wordt gemeld dat functionele stoornissen van het potentiële kanaal, hetzij door mutatie, hetzij door remming, leiden tot epilepsie.

trefwoorden: epilepsie, GABA,

anti-epileptica,

epileptische aanvallen

introductie:Epilepsie is een veel voorkomende chronische neurologische aandoening die wordt gekenmerkt door recidiverende niet-uitgelokte aanvallen. Deze aanvallen zijn voorbijgaande tekenen en / of symptomen van abnormale, overmatige of synchrone neuronale activiteit in de hersenen. Ongeveer 50 miljoen mensen wereldwijd hebben epilepsie op een bepaald moment 1. Epilepsie wordt meestal gecontroleerd, maar niet genezen, met medicatie, hoewel een operatie kan worden overwogen in moeilijke gevallen. Meer dan 30% van de mensen met epilepsie heeft echter geen controle over epileptische aanvallen, zelfs niet met de beste beschikbare medicijnen. Niet alle epilepsiesyndromen zijn het leven lang sommige vormen zijn beperkt tot bepaalde stadia van de kindertijd. Epilepsie moet niet worden begrepen als een enkele aandoening, maar eerder als een groep syndromen met sterk uiteenlopende symptomen, maar alle met episodische abnormale elektrische activiteit in de Hersenen 2, 3, 4.

typen epileptische aanvallen: de talrijke typen epileptische aanvallen worden het vaakst gedefinieerd en gegroepeerd volgens een schema dat werd voorgesteld door de International League against Epilepsy (ILAE) in 1981. Onderscheid maken tussen aanvallen is belangrijk omdat verschillende soorten aanvallen verschillende oorzaken, prognose en behandelingen kunnen hebben 5.

International classification of insults types (1981): deze classificatie is gebaseerd op observatie (klinische en EEG) in plaats van de onderliggende pathofysiologie of anatomie.

1. partiële aanvallen (oudere term: focale aanvallen)
2. enkelvoudige partiële aanvallen: Het bewustzijn is niet verminderd –

• met motorische symptomen
• met sensorische symptomen
• met autonome symptomen of tekenen
• met psychische symptomen

1. complexe partiële aanvallen: het bewustzijn is verminderd (oudere: de temporale kwab of psychomotorische epileptische aanvallen)

• Eenvoudige partiële, gevolgd door een bijzondere waardevermindering van het bewustzijn
• Met de waardevermindering van het bewustzijn bij het begin

1. Partiële aanvallen, ontwikkelt een secundair gegeneraliseerde aanvallen

• Eenvoudige partiële aanvallen, ontwikkelt een gegeneraliseerde aanvallen
• Complexe partiële aanvallen, ontwikkelt een gegeneraliseerde aanvallen
• Eenvoudige partiële aanvallen evolueren tot complexe partiële aanvallen, ontwikkelt een gegeneraliseerde aanvallen

1. Gegeneraliseerde aanvallen:
2. Afwezigheid aanvallen (Oudere term: petit mal)
3. myoclonische aanvallen
4. clonische aanvallen
5. tonische aanvallen
6. tonisch-clonische aanvallen (oudere term: grand mal)
7. atonische aanvallen
8. niet-geclassificeerde epileptische aanvallen: in termen van hun oorsprong in de hersenen kunnen aanvallen worden beschreven als partieel (focaal) of gegeneraliseerd. Partiële aanvallen betrekken slechts een gelokaliseerd deel van de hersenen, terwijl gegeneraliseerde aanvallen betrekking hebben op het geheel van beide hemisferen. De term secundaire generalisatie kan worden gebruikt om een gedeeltelijke beslaglegging te beschrijven die zich later aan het geheel van de cortex verspreidt en wordt gegeneraliseerd. Terwijl de meeste aanvallen netjes kunnen worden gesplitst in gedeeltelijke en gegeneraliseerde, er bestaat een aantal die niet passen. Bijvoorbeeld: de beslaglegging kan slechts binnen één halfrond worden gegeneraliseerd. Als alternatief kunnen er veel focal points (multifocale aanvallen) die zijn verdeeld in een symmetrisch of asymmetrisch patroon.

• typische afwezigheidsaanvallen

• atypische afwezigheidsaanvallen

• partiële aanvallen: partiële aanvallen kunnen verder worden onderverdeeld in zowel eenvoudige als complexe aanvallen. Dit verwijst naar het effect van een dergelijke aanval op het bewustzijn; eenvoudige aanvallen veroorzaken geen onderbreking van het bewustzijn (hoewel ze zintuiglijke vervormingen of andere sensaties kunnen veroorzaken), terwijl complexe aanvallen onderbreken het bewustzijn in verschillende mate. Dit betekent niet noodzakelijk dat de persoon die dit soort aanval ervaart bewusteloos zal vallen (zoals flauwvallen).

een complexe partiële aanval kan bijvoorbeeld bestaan uit het onbewust herhalen van eenvoudige handelingen, gebaren of verbale uitingen, of gewoon een lege blik en ogenschijnlijk onbewust van het optreden van de aanval, gevolgd door geen herinnering aan de aanval. Andere patiënten kunnen een gevoel van tunnelvisie of dissociatie melden, wat een vermindering van bewustzijn zonder volledig verlies van bewustzijn vertegenwoordigt. Nog andere patiënten kunnen ingewikkelde acties uitvoeren, zoals reizen of winkelen, terwijl ze zich midden in een complexe gedeeltelijke aanval bevinden.

de effecten van partiële aanvallen kunnen sterk afhankelijk zijn van het gebied van de hersenen waarin ze actief zijn. Bijvoorbeeld, kan een gedeeltelijke beslaglegging in gebieden betrokken bij waarneming een bepaalde zintuiglijke ervaring veroorzaken (bijvoorbeeld, de waarneming van een geur, muziek of flitsen van licht) terwijl, wanneer gecentreerd in de motorische cortex, een gedeeltelijke beslaglegging beweging in bepaalde groepen van spieren kan veroorzaken. Dit type beslaglegging kan ook bepaalde gedachten of interne visuele beelden of zelfs ervaringen veroorzaken die verschillend maar niet gemakkelijk kunnen worden beschreven. Epileptische aanvallen gecentreerd op de temporale kwabben zijn bekend dat mystieke of extatische ervaringen bij sommige mensen te produceren. Deze kunnen leiden tot een verkeerde diagnose van psychose of zelfs schizofrenie, als andere symptomen van epileptische aanvallen worden genegeerd en andere tests niet worden uitgevoerd. Helaas voor mensen met epilepsie, anti-psychotische medicijnen voorgeschreven zonder anticonvulsiva in dit geval kan eigenlijk verlagen de aanval drempel verder en verergeren de symptomen.

wanneer de effecten van een partiële aanval verschijnen als een ‘waarschuwingssignaal’ voor een grotere aanval, staan ze bekend als een aura: het is vaak het geval dat een gedeeltelijke aanval zal verspreiden naar andere delen van de hersenen en uiteindelijk gegeneraliseerd, wat resulteert in een tonisch-clonische convulsie. De subjectieve ervaring van een aura, net als andere partiële aanvallen, zal de neiging om de functie van het aangetaste deel van de hersenen weer te geven.

• gegeneraliseerde aanvallen:
• voornamelijk gegeneraliseerde aanvallen kunnen worden onderverdeeld in een aantal categorieën, afhankelijk van hun gedragseffecten:
• Afwezigheidsaanvallen houden een onderbreking van het bewustzijn in wanneer de persoon die de aanval ervaart, gedurende een korte periode (meestal tot 30 seconden) vacant lijkt te worden en niet meer reageert. Er kunnen lichte spiertrekkingen optreden.
• myoclonische aanvallen omvatten een extreem korte (<0,1 seconde) spiercontractie en kunnen resulteren in schokkerige bewegingen van spieren of spiergroepen.
• clonische aanvallen zijn myoclonussen die regelmatig worden herhaald met een snelheid van 2-3 per seconde.
• tonisch-clonische aanvallen omvatten een initiële samentrekking van de spieren (tonische fase), wat kan gepaard gaan met tongbijten, urine-incontinentie en het ontbreken van ademhaling. Dit wordt gevolgd door ritmische spiercontracties (clonische fase). Dit type aanval is meestal wat wordt bedoeld wanneer de term ‘epileptische aanval’ wordt gebruikt in de volksmond.
• atonische aanvallen omvatten het verlies van spiertonus, waardoor de persoon op de grond valt. Deze worden soms ‘drop aanvallen’ genoemd, maar moeten worden onderscheiden van soortgelijke uitziende aanvallen die kunnen optreden bij narcolepsie of kataplexie.
• continue aanvallen: status epilepticus verwijst naar continue aanvalsactiviteit zonder herstel tussen opeenvolgende aanvallen. Wanneer de aanvallen convulsief zijn, is het een levensbedreigende aandoening en dringende medische hulp moet onmiddellijk worden gebeld als dit wordt vermoed. Een tonisch-clonische aanval die langer duurt dan 5 minuten (of twee minuten langer dan de gebruikelijke aanvallen van een bepaalde persoon) wordt meestal beschouwd als reden om de hulpdiensten te bellen.

Epilepsia partialis continua is een zeldzaam type focale motorische aanval (handen en gezicht) die elke paar seconden of minuten gedurende langere perioden (dagen of jaren) terugkeert. Het is meestal te wijten aan beroertes bij volwassenen en focale corticale ontstekingsprocessen bij kinderen (encefalitis van Rasmussen), mogelijk veroorzaakt door chronische virale infecties of auto-immuunprocessen 6, 7, 8, 9, 10.

classificatie 11:

• volgens chemische classificatie:

1. barbituraat: Fenobarbiton, Mefhobarbiton
2. Hydantoinen: Phenytoin, Mephenytoin, Phenyl ethyl hydantoin, Ethotoin.
3. Oxazolidinediones: Trimethadone, Paramethad-ione.
4. Phenacemide: Phenacemide, Phenyl ethyl acetyl urea.
5. Benzodiazepines: Nitrazepam, Clonazepam.
6. Iminostilbenes: Carbamazepine.
7. Miscellaneous: Ethoxazolamide, Suthiame, Sodium Valproate (Valproic acid)

According to Mode of Action:

(i) Modulation of Ion Channels: Phenytoin, Carbamazepine, Lamotrigine, Oxcarbazine, Ethosuximide, Zonasamide.

(ii) Potentiation of γ-amino Butyric Acid: Fenobarbital, Benzodiazepines, Vigabatrine, Tiagabine.

(iii) geneesmiddelen met meerdere werkingsmechanismen: natriumvalproaat, Gabapentine, felbamaat, topiramaat.

(iv) geneesmiddelen met onbekend werkingsmechanisme: Levetiracetam.

werkingsmechanisme: het werkingsmechanisme van de Anti-epileptica (AED ‘ s) is nog niet volledig begrepen, maar deze zullen helpen bij het onder controle houden van de symptomen, d.w.z. onderdrukking van de aanvallen. Er wordt aangenomen dat AED ‘ s werken op diverse moleculaire doelwitten om selectief de prikkelbaarheid van neuronen te wijzigen, zodat aanvallen gerelateerd vuren kan worden geblokkeerd zonder verstoring van niet-epileptische activiteit die sub dient normaal signaal tussen neurons.At de cellulaire niveaus, drie basismechanismen worden herkend, modulatie van voltage-afhankelijke ionenkanalen (Na+, Ca2+, K+), verbetering van GABA gemedieerde remmende neurotransmissie en verzwakking van prikkelende transmissie. Ionenkanalen activiteit is belangrijk voor het signaleren. De in-en uitstroom van ionen wordt geregeld door de differentiële permeabiliteit en de gating van de ionenkanalen. De kanalen Na+ en Ca2+zijn belangrijk voor het bemiddelen van opwinding terwijl de opening van K + en Cl-kanaal remming 12, 13, 14, 15 kan bevorderen.

Targets voor de werking van anti-epileptica: spanningsafhankelijke ionenkanalen zijn de moleculaire targets van een aantal chemisch verschillende anticonvulsiva. Deze ionenkanalen omvatten natrium -, Calcium-en kaliumkanalen.

• Ion kanalen:
  • Na + kanalen: De stroom van kationen over oppervlakte-en interne celmembranen wordt geregeld door spanningsgesloten ionenkanalen. Het neuronale na + kanaal heeft een multi-subunit structuur die een na+ selectieve, voltage-gated porie door het plasmamembraan vormt. De eiwitstructuur ondergaat conformational wijzigingen in reactie op veranderingen in membraanpotentieel, die geleidbaarheid door de intrinsieke porie regelen. Α-subeenheid is de belangrijkste structurele component van het neuronale na+ kanaal. In de hersenen van zoogdieren associeert de α-subeenheid met twee hulpsubeenheden β1 en β2. De β-subeenheden zijn niet nodig voor de basisactiviteit van het Na+ kanaal. Bij normale membraanpotentialen bestaan de meeste Na+ – kanalen in een gesloten, rusttoestand. Na depolarisatie activeert het kanaal, waardoor ionenflux wordt vergemakkelijkt. Daarna komt het na + – kanaal in een geïnactiveerde toestand, waaruit het niet gemakkelijk opnieuw wordt geactiveerd. Repolarisatie van het neuronale membraan zet snel het kanaal terug naar een duurzame staat, van waaruit het kan reageren op latere depolarisaties 16, 17.
• Ca2+ – kanalen: spanningsafhankelijke ionenkanalen zijn het analoog van Na+ – kanalen. De α-subeenheid van het Ca2 + – kanaal is de homoloog van de α1-subeenheid van het na+ – kanaal. Het vormt de Ca2 + gevoelige kanaalporie en verleent spanningsafhankelijkheid. Volgens membraan potentiële Ca2 + kanalen worden gecategoriseerd in lage of hoge drempel. De lage drempel T-type Ca2+ kanaal wordt voornamelijk uitgedrukt in thalamocorticale relaisneuronen, en geloofde in de generatie van de ritmische 3-Hz piek-en-golf ontlading die kenmerkend is voor gegeneraliseerde afwezigheid aanvallen.Hoog-drempel Ca2 + kanalen zijn sub geclassificeerd door hun farmacologische eigenschappen in L-, N-, P-, Q -, en R-types deze kanalen worden verspreid door het zenuwstelsel op dendrieten, cellichamen, en zenuwuiteinden. Met name de N-, P-en Q-type kanalen zijn betrokken bij de controle van de afgifte van neurotransmitters in de synaps. Veel AED ‘ s worden in werking gesteld door het blokkeren van spanningsgevoelige Ca2+ kanaal om Anti-epileptica bij te dragen 18.
• k + kanalen: K+ – kanalen zijn tetramerisch van aard van grote eiwitcomplexen en hun monomeren zijn structureel en genetisch gerelateerd aan het na+ – en Ca+ – kanaal via respectievelijk α-en α1-subeenheden. K + kanalen betrokken bij de excitatie. Zij zijn verantwoordelijk voor de repolarisatie van plasmamembraan van na+ kanaal. De directe activering van voltage-afhankelijke K+ kanalen hyperpolariseert het neuronale membraan en beperkt actiepotentiaal schieten. Dienovereenkomstig hebben K + – kanaalactivatoren anticonvulsieve effecten in sommige experimentele aanvalsmodellen, terwijl K + – kanaalblokkers aanvallen precipiteren. Potentiëring van spanningsgevoelige K+ – kanaalstromen kan een belangrijk doel blijken te zijn voor toekomstige AED-ontwikkeling 19.
• γ-Aminoboterzuurgemedieerde remming: GABA is de belangrijkste remmende neurotransmitter in het zoogdiermedium CNS. De stoornis van GABA-functie wordt algemeen erkend om beslagleggingen te veroorzaken, terwijl het faciliteren een anticonvulsant effect heeft. GABA wordt samengesteld in GABAergic neuronen, door de actie van het enzym glutamic zure decarboxylase. GABA speelt een belangrijke rol in het controleren van glutamaat-bemiddelde prikkelende activiteit binnen de cortex, evenals opwindende output van cortex. Er zijn twee subtypes van GABA-receptoren, aangewezen GABAA en GABAB en nieuw gekarakteriseerd GABAC. GABAA-receptoren bevinden zich voornamelijk op postsynaptische membranen en zijn betrokken bij snelle neurotransmissie. Het behoort tot de ligand-gated ionenkanaal superfamilie en reageert op GABA – binding door CL-geleidbaarheid te verhogen, resulterend in neuronale hyperpolarisatie. GABAB-receptoren zijn verbonden met G-eiwit, waarvan de activering tot een verhoging van K+ geleidbaarheid leidt.

de GABAA-receptor maakt deel uit van het zendergesloten kanaal dat bestaat uit vijf membraanoverspannende subeenheden die de porie vormen waardoor chloride-ionen na bezetting van de GABAA-receptor in het postsynaptische neuron terechtkomen. Elk van de vijf subeenheden bestaat op hun beurt uit vier verschillende transmembranespanning domeinen. De subeenheden van het proefschrift, die de ionofoor vormen, zijn aangeduid als α, β, – γ, δ En ρ, en elk; met uitzondering van δ, hebben meerdere isovormen, zijn er zes a-subeenheden( al-α6), vier β-subeenheden ((β1~β4), drie y-subeenheden (γ1-γ3), een enkele δ-subeenheid, evenals twee ρ-subeenheden (pl-ρ2), waarbij de laatste lijken te zijn gelokaliseerd in het netvlies.

GABA-transporten op presynaptische zenuwuiteinden en gliacellen beëindigen de synaptische werking van GABA. Vier GABA-transportereiwitten (GAT-1, GAT-2, GAT-3, BGT-1) zijn geïdentificeerd. GABA transporter activiteit vereist transmembrane Na+ en Cl – gradiënten voor de GABA transport 20, 21.

• Glutamaatgemedieerde Receptor: glutamaat is de belangrijkste prikkelende neurotransmitter in de hersenen van zoogdieren. Focale injectie van glutamaat induceert aanvallen bij dieren en overactivering van glutamaterge transmissie of abnormale glutamaatreceptoreigenschappen wordt waargenomen in bepaalde experimentele aanvalsmodellen en humane epilepsiesyndromen.Glutamaat oefent zijn farmacologische effecten op verscheidene receptoren uit. De opname van glialglutamaat is van groot belang, gliacellen zetten glutamaat om in glutamine door de ” werking van het enzymglutaminesynthetase. De Glutamine wordt later overgebracht aan glutamatergic neuronen, die de cyclus voltooien.

net als GABA-receptoren bestaan ionotrope glutamaatreceptoren uit verschillende combinaties van subeenheden die tetramere en pentamerische arrays vormen. Ze worden ingedeeld in drie specifieke subtypes, α-amino-3-hydroxy-5-methyl-iso-xazool-4-propionzuur (AMPA), Kainaat en N-methyl-D-aspartaat (NMDA), die ligand-gated ionenkanalen vormen, doorlaatbaar voor Na+ en afhankelijk van subtype en subeenheid samenstelling, Ca2+ – ionen.De NMDA-receptor wordt verder onderscheiden door glycine als co-agonist te hebben. De AMPA en kainate subtypes van de glutamaatreceptor zijn betrokken bij snelle excitatory neurotransmissie, terwijl de NMDA receptor, rustgevend bij het rusten membraanpotentieel, tijdens perioden van langdurige depolarisatie 22, 23 wordt aangeworven.

modulatie van ionenkanalen door middel van anti-epileptica 24, 25:

• fenytoïne: fenytoïne (PHT) werd gesynthetiseerd als een barbituraatanaloog, maar gestopt vanwege een slechte sedatieve eigenschap. Het is eerstelijnsbehandeling voor partiële en gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen geworden. PHT oefent zijn anti-epileptisch effect voornamelijk uit door een werking op spanningsafhankelijke Na+ kanalen. PHT remt hoogfrequent repetitief afvuren op een spanningsafhankelijke manier, met beperking van het afvuren verhoogd na depolarisatie en verwijderd door hyperpolarisatie. Dit wordt bereikt het verlengen van de geïnactiveerde staat van spanningsgevoelige neuronenna+ kanaal dat de vuurvaste periode van de neuron regelt. Als gevolg hiervan worden hoogfrequente ontladingen geremd met weinig effect op normale laagfrequente ontladingen waardoor Na+ – kanalen zich kunnen herstellen, zelfs wanneer de inactivatie wordt verlengd. PHT is ook gemeld om hoog voltage-geactiveerde Ca2+ kanalen te blokkeren om glutamaatversie af te zwakken en, paradoxaal genoeg, om K+ stroom te verminderen.

• Carbamazepine: Carbamazepine (CBZ) wordt veel gebruikt bij de behandeling van partiële en gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen en chemisch verwant aan de tricyclische antidepressiva. CBZ wijzigt maximale elektroshock aanvallen en verhoogt de drempel naar PTZ en electro shock convulsie. Hoewel zijn werking op na + kanalen (verlenging van geïnactiveerde toestand) heeft het een hogere bindende snelheidsconstante. Remming van glutamaterge neurotransmissie is ook betrokken bij het werkingsmechanisme van CBZ. Het remt de toename van door NMDA en glycine geïnduceerde intracellulaire vrije Ca2+ in cerebrale korrelcellen bij ratten en blokkeert de veratrine-geïnduceerde afgifte van endogeen glutamaat.

• Lamotrigine: Lamotrigine (LTG) is een nieuwe AED ‘ s, Het is een derivaat van LTG is een derivaat van fenyltriazine uit de groep van foliumzuurantagonisten. De belangrijkste werking van LTG is blokkade van natriumkanalen. LTG handelt pre-en postsynaptisch. Presynaptisch remt het de afgifte van neurotransmitters, waaronder de prikkelende aminozuren Glu en aspartaat. Postsynaptisch, vermindert het de prikkelbaarheid van neuronen zoals andere anticonvulsieve natriumkanaalblokkers. Behalve het remmen van de natriumgeleiding kan LTG de hoogspanningsgeactiveerde calciumstromen verminderen. LTG is een breedspectrum anti-epilepticum. Aanvankelijk nuttig gevonden Als toevoeging op therapie in vuurvaste gevallen van gedeeltelijke beslagleggingen en GTCS, is het nu getoond efficiënte monotherapie ook.

• Oxcarbazine: Oxcarbazepine (OXC) is een relatief nieuw AED, qua structuur is het nauw verwant aan CBZ de keto substituties op de 10 en 11 posities van de dibenzazepine kern hebben geen invloed op het therapeutische profiel van het geneesmiddel in vergelijking met CBZ, maar resulteren in veranderde biotransformatie en betere verdraagbaarheid. Net als CBZ en PHT remt OXC spanningsafhankelijke snelle natriumkanalen. Met name het frequentieafhankelijke effect geeft de stof een bijzondere betekenis bij aanvallen. Bovendien, in tegenstelling tot CBZ; OXC heeft ook gunstige invloeden op kaliumkanalen, calciumkanalen.

• Ethosuximide: Ethosuximide (ESM) is gebruikt bij de behandeling van gegeneraliseerde absence-aanvallen. De meest prominente werking van ESM is antagonisme van door PTZ geïnduceerde clonische aanvallen bij doses die geen andere discrenabele werking veroorzaken. De primaire werking lijkt te worden uitgeoefend op het thalamocorticale systeem dat betrokken is bij het ontstaan van absentie aanvallen. Het ECG in afwezigheid aanvallen vertoont kenmerken bilateraal synchrhonous 3Hz spike en golf ritme gegenereerd door trilling van impulsen tussen thalamus en neocortex door nagalm synaptische verbindingen. Thalamische neuronen vertonen prominente ‘ t ‘ (voorbijgaande) stroom die lage drempel Ca2 + stroom (als gevolg van binnenstroom van Ca2 + door T type Ca2 + kanalen) die fungeert als de pacemaker en versterkt repetitieve pieken.

• Zonasamide: Zonasamide (ZNS) is een benzisoxazool met een sulfonamideketen. De belangrijkste acties van ZNS zijn blokkade van natriumkanalen, vermindering van spanningsafhankelijke T-type calciumstromen en Glu-geïnduceerde synaptische excitatie afname. Het blokkeert ook lage-drempel T-type Ca2+ stromen, die verantwoordelijk kunnen zijn voor de anti-afwezigheid effecten. ZNS remt ook koolzuuranhydrase, hoewel aangenomen wordt dat deze werking te zwak is om bij te dragen aan het anti-epileptische effect.

potentiëring van y-aminoboterzuur door anti-epileptica 26, 27, 28:

• fenobarbital: Fenobarbiton (PB) was het eerste effectieve anti-epilepticum dat in 1912 werd geïntroduceerd. PB wordt nog steeds algemeen voorgeschreven wereldwijd voor epilepsie, hoewel de cognitieve en gedragsmatige bijwerkingen zijn gebruik, met name in de ontwikkelde wereld hebben beperkt. Het werkingsmechanisme van PB is toe te schrijven aan de allosteric activering van GABAA – receptor leidt tot het verhogen van de duur van Cl-kanaalopening, zonder de frequentie van het openen of kanaalgeleiding te beïnvloeden. Aanvullende mechanismen van barbituraatwerking zijn gemeld, waaronder blokkade van hoogspanningsgeactiveerde Ca2+-kanalen en een remmend effect op het AMPA/Kainaat-subtype van glutamaat.

• benzodiazepinen: momenteel worden in de wereld veel BZD ‘ s op de markt gebracht. De meest gebruikte AED ‘ s zijn Diazepam, Lorazepam, Clobazam en Clonazepam. Deze anti-epileptische BZDs hebben de werkzaamheid in de partiële en idiopathische gegeneraliseerde epilepsieën en voor de acute epilepsieën. De bzds binden met de α-subeenheid van de GABAA-receptor, waardoor de receptor wordt geactiveerd, wat leidt tot een toename van de frequentie van de Cl – kanaalopening zonder de duur of de kanaalgeleiding te beïnvloeden.

De BZDS zijn niet in staat om de GABAA-receptor direct te activeren in afwezigheid van GABA zoals bij de barbituraten. Een toename van Gabaerge remming in de thalamus kan resulteren in de de-inactivering van T-type Ca2+ kanalen, wat een sterke low-threshold burst teweegbrengt en de ontwikkeling van de thalamocorticale ritmiciteit versterkt die kenmerkend is voor absence aanvallen.

• Vigabatrin: Vigabatrin (VGB) werd de eerste van de nieuwe generatie AED ‘ s die in het Verenigd Koninkrijk een vergunning kregen. Het werd aanvankelijk goedgekeurd als adjuvante therapie voor partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie. Het is een remmer van GABA-transaminase, het enzym dat GABA afbreekt. De anticonvulsieve werking kan het gevolg zijn van een toename van de synaptische GABA-concentratie. Het onderdrukt maximale elektroshock en ontstoken aanvallen, en is effectief bij veel patiënten met refractaire epilepsie, vooral partiële aanvallen met of zonder generalisatie.

• Tiagabine: Tiagabine (TGB) is een nieuwe AED, die onlangs op grote schaal is toegelaten voor de adjuvante behandeling van partiële aanvallen met of zonder secundaire generalisatie. TGB remt GABA-opname in synaptosomale membranen, neuronen en gliacellen. Het heeft een grotere affiniteit (2,5 maal) voor glial dan voor neuronale opname. TGB heeft een selectieve werking op de gat-1 GABA transporter, met weinig of geen activiteit op GAT-2, GAT-3 of BGT-1.TGB versterkt GABA gemedieerde neuronale remming door GABA transporter GAT 1 in te drukken die synaptisch vrijgegeven GABA in neuronen en gliacellen verwijdert. Maximale elektroshock en ontstoken aanvallen worden onderdrukt.

anti-epileptica met meerdere werkingsmechanismen:

• natriumvalproaat: het is een vertakt alifatisch carboxylzuur met een breedspectrum anticonvulsieve werking. Het is krachtiger in het blokkeren van PTZ-aanvallen. Valproaat lijkt te werken door meerdere mechanismen: (a) fenytoïne-achtige frequentieafhankelijke verlenging van na+ kanaal inactivatie, (b) zwakke verzwakking van Ca2+ gemedieerde ’t’ – stroom, (c) toename van de afgifte van inhibitors transmitter GABA door remming van de afbraak en waarschijnlijk door verhoging van de synthese uit glutaminezuur. De precieze meeste anti – epileptica effecten die het uitoefent moet definitief worden bepaald. VPA kan ook T-type Ca2+ – kanalen blokkeren op een wijze die vergelijkbaar is met die voor ESM. Een dergelijk effect zou de werkzaamheid tegen gegeneraliseerde absentie aanvallen verklaren. De afname van T-type Ca2+ stromen waargenomen met VPA in primaire afferente neuronen bij ratten is echter bescheiden en vereist relatief hoge concentraties van het geneesmiddel.

• Gabapentine: Gabapentine( GBP) is een nieuwe verbinding, structureel verwant aan GABA, die effectief is bij de adjuvante behandeling van partiële aanvallen, met of zonder secundaire generalisatie. Dit lipofiele GABA-derivaat kruist aan de hersenen en verbetert GABA-versie, maar handelt niet als agonist bij GABAA-receptor. Gabapentine wordt beschouwd als een eerste ine-medicijn voor pijn als gevolg van diabetische neuropathie en posttherapeutische neuralgie heeft ook een profylactisch effect bij migraine. Vroege inspanningen om het werkingsmechanisme van GBP te identificeren, stelden een interactie met het L-aminozuurtransportsysteem voor, wat resulteerde in veranderingen in de cytosolische en extracellulaire concentraties van verschillende aminozuren, waaronder L-leucine, L-valine en L-fenylalanine.

• felbamaat: felbamaat (FBM) is een dichromaat dat is goedgekeurd door de food and Drug Administration voor partiële aanvallen. FBM wordt verondersteld om de eerste efficiënte AED met een directe actie op het NMDA subtype van glutamaatreceptor te zijn. Het remt NMDA / glycine-gestimuleerde verhogingen van intracellular Ca2+, vermindert binnenstromen die door NMDA-toepassing op dwarsgestreepte neuronen worden opgeroepen, en blokkeert NMDA receptor-gemedieerde excitatory postsynaptic potentials.Er zijn aanzienlijke aanwijzingen dat FBM samenwerkt met de strychnine-ongevoelige glycineherkenningsplaats op het NMDA-receptorcomplex.FBM remt de binding van glycineantagonisten met hoge affiniteit op deze plaats en de anticonvulsieve effecten ervan worden in verschillende experimentele modellen geblokkeerd door glycine en synthetische glycineplaatsverbindingen.

• topiramaat: topiramaat (TPM) het sulfamaatderivaat is werkzaam tegen partieel beginnende en gegeneraliseerde aanvallen bij de mens. TPM is een nieuw ontwikkelde anticonvulsieve stof, goedgekeurd voor gebruik sinds 1998. Het wordt gekenmerkt door een complex werkingsmechanisme. TPM heeft een breed werkingsspectrum het moduleert spanningsgeactiveerde natriumkanalen en kationinflux via AMPA-en KA-receptorkanalen. Verdere werkingsmechanismen zijn potentiëring van GABAA-receptorgemedieerde stromen en de remming van koolzuuranhydrase-iso-enzymen. TPM remt ook koolzuuranhydrase, hoewel, net als ZNS, dit effect niet wordt verondersteld bij te dragen aan zijn anti-epileptische werking.

anti-epileptica met Onbekende werkingsmechanismen 28, 29, 30:

• Levetiracetam: Levetiracetam (LEV) is nieuw ontwikkelde anticonvulsiva die zijn goedgekeurd voor klinisch gebruik. LEV is pyrolidine, S-enantiomer van het ethylanaloog van piracetam, een wijd gebruikte nootropic agent in de bejaarden. Er is gemeld dat het synaptische vesikel-eiwit SV2A met een massa van ongeveer 90 kDa de specifieke LEV-bindingsplaats is. Dit suggereert, samen met de sterke correlatie tussen bindende affiniteiten van LEV en Lev derivaten en hun anti-aanvallen potenties, dat LEV werkt door het moduleren van de exocytolische functie van SV2A. LEV verbetert dus mogelijk de afgifte van remmende neurotransmitter. LEV bezit een presynaptisch werkingsmechanisme dat verschilt van dat van de andere AED. LEV en LTG konden zowel de amplitude als de duur van PDSs verminderen, evenals gelijktijdige verhoging van intracellulair Ca2+ op een concentratieafhankelijke manier. Bij hoge concentraties, die verder gingen dan de therapeutische relevantie, induceerde LEV een kleine afname van de piekamplitude en een verlenging van de vervalfase van GABA-gated stromen. Uit ander experimenteel onderzoek is gebleken dat noch de fundamentele celfuncties, noch de normale neurotransmissies door deze stof worden veranderd 31.

conclusie: volgens de definitie vormen epilepsie de groep van aandoeningen. Er is een onmiddellijke behoefte om het werkingsmechanisme van de elk AED individueel volledig te begrijpen om de padfysiologie van de aanvallen en voor de betere behandeling van de epilepsies te begrijpen. Uit het momenteel beschikbare bewijsmateriaal op basis van beoordeelde gegevens kan worden geconcludeerd dat GBP, LEV en LTG. OXC, PGB, TPM, TGB en ZNS bleken geschikt voor aanvullende behandeling van refractaire partiële aanvallen. Bij volwassenen kunnen GBP, LEV, LTG, OXC en TPM ook worden gebruikt voor de behandeling van refractaire partiële aanvallen bij kinderen.

het werkingsmechanisme van anticonvulsieve geneesmiddelen op postsynaptische GABA-receptor zijn barbituraat, benzodiazepinen, vigabatrine, natriumvalproaat, Gabapentine, Tiagabine, of door remming van de werking op spanningsgevoelige ionenkanalen fenytoïne, Carbamazepine, Lamotrigine, topiramaat, Zonisamide, of door remming van ‘T’ – type calciumstroom zijn Ethosuximide, Trimethadion en natriumvalproaat. De toekomst van de behandeling van epilepsieën is gecentreerd op het werkingsmechanisme van de individuele geneesmiddelen en op de patiënt.

1. Croucher M. J., Meldrum B. S. Krogsgaard-Larsen P., anticonvulsieve activiteit van GABA-opnameremmers en hun prodrugs na centrale of systemische toediening. EUR J Pharmacol 1983, 89, 217-228.
2. Meldrum B., GABA-agonisten als anti-epileptica. Adv Biochem Psychopharmacol 1981, 26, 207-217.
3. Meldrum B. S., Gabaerg mechanisme in de pathogenese en behandeling van epilepsie. Br J Cl Pharmacol 1989, 27(1), 3-11,
4. Rogawski M. A., Porter R. J., anti-epileptica: pharmacological mechanisms and clinical efficacy with consideration of promising developmental stage compounds. Pharmacol Rev 1990, 4, 223-285.
5. Holland K. D., McKeon A. C., Canney D. J., Covey D. F., Ferrendelli J. A., Relative anticonvulsant effects of GABA-mimetic and Gaba-modulatory agents. Epilepsia 1992, 33, 981-986.
6. Taylor C. P., Vartanian M. G., Schwarz R. D., The pharmacology CI-966, a potent GABA uptake inhibitor, in vivo and in experimental animals. Drug Dev Re 1990, 21, 195-215.,
7. Nielsen E. B., Suzdak P. D., Andersen K. E et al. Karakterisatie van Tiagabine, een nieuwe krachtige en selectieve GABA-opnameremmer. EUR J Pharmacol 1991, 196, 257-266.
8. Croucher M. J., Collins J. G., Meldrum B. S., Anticonvulsant action of excitatory amino antagonisten. Wetenschap 1982, 216, 899-901.Leander J. D., Rathbun R. C., Zimmerman D. M., Anticonvulsant effects of phencyclidine-like drugs: relation T N-methyl-D-asparagic acid antagonism. Brain Res 1988, 454, 368-372.
9. Meldrum B., prikkelende aminozuren bij epilepsie en mogelijke nieuwe therapieën. Epilepsie Res 1992, 12, 189-196.
10. Rogawski M. de NMDA-receptor, NMDA-antagonisten en epilepsietherapie. Drugs 1992 44, 279-292.
11. Biton. V., Montouris, G. D., Ritter, F., Riviello, J., Lim. P., et al, een gerandomiseerde. Placebo-gecontroleerde studie van topiramaat bij primaire gegeneraliseerde tonisch-clonische aanvallen. Topiramaat YTC studiegroep. Neurologie, 1999, 51, 1162-1165.
12. Barchi, L., ionenkanalen mutaties die spieren en hersenen beïnvloeden. Curr Opin Neurol., 1998, 11, 461-468.
13. Catterall, W. ACellular and molecular biology of voltage-gated sodium channels. Physiol Rev. 1992, 72, S15-S48
14. Porter, R. J., & Rogawski, M. A., New anti-epileptic drugs: from serendipity to rational discovery. Epilepsia 1992, 33 (1). S1-S6.
15. Dolphin, A. C., Spanningsafhankelijke calciumkanalen en hun modulatie door neurotransmitter en G-eiwitten. Exp Physiol 1995, 80, 1-36.
16. Yamaguchi, S., & Rogawski, M. A., effecten van anticonvulsiva op 4-aminopyridine-geïnduceerde aanvallen bij muizen. Epilepsie Res 1992, 11, 9-16.
17. Loscher, W. valproaat: een herwaardering van de farmacodynamische eigenschappen en werkingsmechanismen. Prog Neumbiol, 1999, 58, 31-59.Rabow, L. E., Russek, S. J., & Farb, D. H., from ion currents to genomic analysis: recent advances in GABAA receptor research. Synapse 1995, 21, 189-274.
18. Meldrum, B. S., glutamaat als een neurotransmitter in de hersenen: review of physiology and pathology. J Nutr 2000, 130, 1007S-1015S.
19. Brodie, m, J., & Dichter, M. A., anti-epileptica. N Engl J Med 1996, 334. 168-175.
20. Rho, J. M., & Sankar, R., The pharmacologic basis of anti-epileptic drug action, Epilepsia 1999, 40, 1471-1483.Tripathi K. D., Essentials of Medical Pharmacology, Jaypee brother ‘ S medical publishers (P) Ltd. 6e editie, 406-409.
21. Schauf, C. L. Zonisamide verbetert, langzame natriuminactivatie in MyxicoJa. Brain Res 1987, 413, 185-189.
22. Davies, J. A., werkingsmechanismen van anti-epileptica. Inbeslagnames 1995, 4,267-272.
23. Dichter, M. A., & a Brodie, M. J., New anti-epileptic drugs. N Engl J Med 1996, 334, 1583-1590.
24. studie, R. E, & Barker, J. L., Diazepam and (-)-pentobarbital: fluctuation analysis reveals different mechanisms for potentiation of y-aminobutyric acid responses in cultured central neurons. Proc Natl Acad Sci USA 1981, 78, 7180-7184.
25. Brodie, M.J., Tiagabine, pharmacology in profile. Epilepsia 1995, 36(suppl.6), S7-S9.
26. Taylor, L.A., McQuade, R.D., & Tice, M.A., Felbamate, a novel antiepileptic drug, reverses N-methyl-D-aspartate/glycine-stimulated in­creases in intracellular Ca2+ concentration. Eur J Pharmacol 1995, 289, 229-233.
27. Zona. C., Ciotti M. T., & Avoii, M, Topiramate attenuates voltage-gated sodium currents in rat cerebellar granule cells. Neurosci Lett 1997, 231, 123 -126.
28. Pisani, A., Stefani, A., Siniscalchi, A., Mercuri, N. B., Bernardi, G., & Calabresi, P. Electrofysiologische acties van felbamaat op striatale neuronen van ratten. EUR J Pharmacol 1995, 16, 2053-2061.