baanbrekende behandeling geneest zuigeling van vaak fatale metabole stoornis in het Packard Children’ s Hospital

voor vrijlating: 12 mei 2010

PALO ALTO, Calif. -— Toen hij werd geboren in het Lucile Packard Children ‘ s Hospital, kreeg Dean Thao infusies van een medicatie — nooit eerder prenataal gegeven-voor een zeldzaam metabolisch defect dat meestal permanente hersenbeschadiging veroorzaakt, en vaak de dood. Dankzij medische genetici in het ziekenhuis die het defect bij 34 weken zwangerschap identificeerden, waren de artsen bereid om de behandeling bij de bevalling te beginnen en bleven ze zijn toestand gedurende de volgende drie maanden bewaken en behandelen totdat hij op 8 maart een nieuwe lever kon krijgen.nu wordt aangenomen dat baby Dean het eerste geval is van ornithine transcarbamylasedeficiëntie dat genezen is met deze nieuwe één-twee punch van een benadering van de behandeling.het vervangen van Dean ‘ s lever is een perfect voorbeeld van “gentherapie met een scalpel”, aldus Gregory Enns, MB, ChB, directeur van het biochemical genetics program bij Packard Children ‘ s. “Het was onze taak om zijn hersenen zo veilig mogelijk te houden — door middel van arbeid, geboorte en transplantatie — zodat hij de beste kans op een goed resultaat zou hebben.Ornithine transcarbamylase of OTC-deficiëntie is een genetische aandoening die voorkomt bij één op de 40.000 geboorten. Door een genetisch defect is de metabolische machine van het lichaam geblokkeerd, waardoor de lever niet goed functioneert. Het resultaat kan plotselinge pieken van ammoniak, van normaal kleine hoeveelheden van nature in het lichaam tot niveaus die giftig zijn. Hoewel de ziekte heeft zijn primaire metabolische effect in de lever, het is de hersenen die het zwaarst van OTC-deficiëntie draagt.artsen hebben eerder kinderen met OTC-deficiëntie en andere metabole stoornissen gered door gebruik te maken van infusies met gespecialiseerde geneeskunde, intensieve voedingsondersteuning en levertransplantatie. Enns, die ook universitair hoofddocent kindergeneeskunde is in de afdeling Medische Genetica van de Stanford University School Of Medicine, heeft met het pediatrische levertransplantatieteam van Packard Children samengewerkt om acht kinderen met OTC-deficiëntie in het ziekenhuis te behandelen.maar vaak tegen de tijd dat Enns en anderen na de geboorte tussenbeide kwamen, hadden de hersenen van de kinderen schade opgelopen. Meer dan de helft van de kinderen overleven OTC-deficiëntie crises hebben hersenbeschadiging, en ongeveer 80 procent hebben ontwikkelingsproblemen, Enns zei. “De neurologische uitkomst is meestal zeer slecht,” merkte hij op. “We hebben een aantal kinderen met ureumcyclusstoornissen met normale intelligentie, maar vaak is de schade al gedaan op het moment van de diagnose, omdat deze aandoeningen zo ernstig zijn en zo snel toeslaan.”

de oplossing, zei Enns, zou zijn om de lever uit te schakelen met een lever die intacte genen heeft — voordat de hersenen een hit krijgen.
bij OTC-deficiëntie treedt een crisis vaak op de eerste dag van het leven op. Gescheiden van de moeder ’s voedingsstroom, de baby’ s metabolisme kicks in hoge versnelling. Diagnose is door symptomen: lethargie, slechte voeding en coma, in snelle volgorde. Prenatale diagnose is nog steeds vrij ongewoon. Dus toen een vruchtwaterpunctie een paar maanden voor Dean ‘ s bevalling bevestigde dat hij de ziekte had, was Enns klaar om een gedurfde nieuwe aanpak te implementeren.Shoua Yang kwam naar Packard Children ‘ s bezorgd dat ze een foetus in gevaar had. Haar eigen moeder had twee zonen verloren, hoewel niemand die sterfgevallen aan genetica had toegeschreven. Toen Yang 10 jaar geleden haar eerstgeboren zoon verloor, werd haar verteld dat de oorzaak een OTC-tekort was. Maar het was toen makkelijker om het te laten als “Gods wil”, zei ze, dan om het gendefect te erkennen. Ze kreeg twee dochters en een zoon, allemaal gezond.toen Yang vorig jaar zwanger werd van Dean, drong vroedvrouw Renee Halstead, MD, van Women ‘ s Specialty Center in Clovis, CA, er bij haar op aan om de vruchtwaterpunctie te krijgen. “Dr. Halstead was moeilijk om nee te zeggen,” zei Yang. “Ze dwong me om me te laten testen. Nu ben ik zo dankbaar.”
” And I needed to find out, “voegde ze eraan toe,” for my girls.de aandoening wordt veroorzaakt door een defect op het X-chromosoom. Dat betekent dat OTC-deficiëntie alleen jongens volledig treft, omdat mannen slechts één X-chromosoom hebben. Bij meisjes met twee X-chromosomen kan de normale de slechte compenseren. Haar dochters kunnen drager zijn. Maar de cruciale vraag was of Yang het OTC-gen aan deze nieuwe zoon doorgaf. “Ons prenatale en biochemische genetica team behoort tot een selecte groep op nationaal niveau die de expertise heeft om OTC-deficiëntie te identificeren en te behandelen,” zei Enns. “We moesten het gen sequencen in de moeder, dan zoeken naar het in de foetus.”De specifieke mutatie moest worden gevonden en gezocht in de foetale cellen verkregen. En inderdaad, de vruchtwaterpunctie liet zien dat het er was.om een ammoniakpiek te voorkomen tijdens Yang ’s bevalling op 17 November 2009, zetten Enns en zijn collega’ s deel één van hun plan in gang, waarbij ze eerst een oplossing van natriumfenylacetaat en natriumbenzoaat, samen met argininehydrochloride, in Yang ‘ s bloedstroom injecteren om het GIF veilig op te vangen. Deze infusies helpen bij het’ opruimen ‘ van overtollig ammoniak bij patiënten met een ureumcyclus-stoornis. Dit was de eerste keer dat de combinatie van infusies werd uitgevoerd tijdens de bevalling voor zover we weten, Enns zei.na de geboorte bleven moeder en baby dicht bij Packard Children ‘ s in het Ronald McDonald House in Stanford om te wachten op een donorlever en transplantatie, wat de genezing zou bewerkstelligen. Yang voedde Dean een speciale eiwitarme formule en ze keek uit naar lage lichaamstemperatuur of vermoeidheid die op een andere ammoniakpiek zou kunnen wijzen — Hij had een milde in December die snel werd behandeld in de neonatale Intensive Care Unit van het ziekenhuis.op 8 maart kreeg Yang te horen dat een bijpassende lever voor Dean beschikbaar was. Carlos Esquivel, MD, PhD, directeur transplantatie, leidde het chirurgische team in een vier uur durende procedure. Volgens de medische literatuur, Enns zei, Dit maakt Dean de eerste gedocumenteerde baby met OTC-deficiëntie te ondergaan een levertransplantatie na continue behandeling met deze combinatie van medicijnen en monitoring van voor de geboorte.nu, met regelmatige ambulante bezoeken aan klinieken bij Packard Children ’s om Dean’ s vooruitgang te controleren, kijken Yang en haar opgroeiende jongen naar de toekomst en wat hopelijk een normaal leven zal zijn thuis met zijn zussen en broer. “We kijken uit naar de gelukkige dagen die komen,” zei Yang.Dean ‘ s ervaring is zeker een nieuwe standaard van zorg, “maar alleen gespecialiseerde instellingen zijn in staat om dit te doen,” zei Enns. “Je hebt de ervaring nodig. Het legt de lat hoog, maar het zet wel een doel op zijn plaats.”onze hele focus was om een behandeling te bieden die zijn hersenen gezond zou houden, en tot nu toe ziet het er geweldig uit,” zei Enns, die van plan is om de zaak te publiceren. “Hoewel Dean altijd medicijnen nodig zal hebben om transplantaatafstoting te voorkomen en er andere problemen kunnen zijn, heeft hij nu een uitstekende kans op een volledig, actief leven.”