Behandeling van cutane calcinose bij beperkte systemische sclerose met minocycline | Annalen van de reumatische aandoeningen

discussie

calcinose komt voor bij ongeveer 25% van de patiënten met lcSSc en kan de problemen van een slechte perifere circulatie verergeren, wat lokale huidirritatie, ontsteking en ulceratie veroorzaakt en secundaire infectie aanmoedigt. Het verschijnen van de calcinosesupplementen kan ook verontrustend zijn voor patiënten. Ze komen het vaakst voor op de vingers, maar kunnen zich meer proximaal ontwikkelen op de knieën en bij de ellebogen.

cutane calcificatie komt ook voor bij dermatomyositis en lupus panniculitis. Verschillende behandelingen zijn succesvol gemeld, waaronder warfarine,4 probenecide, 5 colchicine,6 diltiazem,7 intralesionale corticosteroïden, 8 en koolstofdioxide-lasers.9 Er zijn duidelijke problemen met de bovenstaande behandelingen. Langdurige anticoagulatie gaat gepaard met een verhoogd risico op mogelijk ernstige bloedingen. Probenecide, colchicine en diltiazem kunnen moeilijke geneesmiddelen zijn voor patiënten om op lange termijn te verdragen. Intralesionale steroïden zijn pijnlijk om te ontvangen en herhaalde injecties zijn niet ideaal voor reeds geatrofieerde, sclerodermateuze huid. Koolstofdioxide-lasers zijn niet op grote schaal beschikbaar en hebben de nodige deskundigheid nodig om te kunnen werken.

De meeste van onze patiënten met lcSSc die minocycline gebruikten, ondervonden een langzame afname in de grootte van hun calcinoseafzettingen, genezing van geassocieerde ulceraties en verbetering van ongemak. De behandeling werd goed verdragen, waarbij slechts één patiënt stopte vanwege misselijkheid en duizeligheid. Deze bijwerkingen lijken dosisafhankelijk te zijn. Duizeligheid wordt in het bijzonder geassocieerd met de lipofiele tetracyclines (bijvoorbeeld minocycline, doxycycline). Minder lipofiele tetracycline en oxytetracycline zijn meer vatbaar voor het veroorzaken van gastro-intestinale bijwerkingen, zodat kan niet beter worden verdragen. De calcinoseafzettingen werden verkleurd en kregen een blauw / zwarte kleur, wat erop wijst dat de minocycline in de laesies was opgenomen. De precieze mechanismen waardoor de minocycline deze effecten veroorzaakt zijn niet volledig begrepen. Het is een relatief slechte chelator van calcium in vergelijking met ijzer en daarom zijn de betrokken mechanismen waarschijnlijk complexer dan calciumchelatie.het is algemeen bekend dat

Minocycline de verkleuring van verschillende weefsels veroorzaakt, waaronder tanden, botten, huid en schildklier. Bewijs uit tandheelkundige publicaties die kijken naar de tandheelkundige en orale verkleuringen geassocieerd met minocycline suggereert dat de kleurverandering van minocycline een gevolg is van oxidatie in de weefsels of door blootstelling aan bacteriële processen.Haemosiderine is gedetecteerd in de met minocycline gepigmenteerde huid en kan verantwoordelijk zijn voor de kleurverandering. Ijzer is echter geen bestanddeel van minocycline of zijn metabolieten. De hemosiderine kan afkomstig zijn van extravaserende erytrocyten. Geen van onze patiënten vond deze verkleuring onaanvaardbaar omdat hun calcinose minder pijnlijk en kleiner werd.

in het afgelopen decennium is gebleken dat tetracyclinen niet-antimicrobiële eigenschappen hebben die ook therapeutisch nuttig kunnen zijn. Zij hebben anti-inflammatoire acties en onderdrukken de activiteit van polymorfonucleaire neutrofielen (PMN), remmen de cyclo-oxygenaseweg, en verzamelen voor reactieve O2 metabolites die door PMNs worden geproduceerd die een rol in weefselvernietiging spelen.Tetracyclines remmen ook direct collagenolytische enzymen, waaronder matrix MMP ‘ s, elastase en cathepsines.3 Deze eigenschappen zijn van belang geweest bij aandoeningen die worden gekenmerkt door overproductie van deze enzymen, en er is enig succes geboekt bij de behandeling van niet-geïnfecteerde hoornvlieszweren,11 blaarvorming van de huidaandoeningen,12 reumatoïde artritis,13 en sclerodermie.Wij stellen voor dat een van de belangrijkste acties van minocycline bij onze patiënten met lcSSc is door zijn MMP remmende activiteit, waardoor de ontsteking en ulceratie geassocieerd met calcinosestof wordt verminderd.

De calciumbindende werking van tetracyclinen is bekend en gezien de verkleining van de calcinoseafzettingen bij behandeling met minocycline is het waarschijnlijk dat deze werking ook relevant is. Tetracycline is een krachtig anticalcificatiemiddel gebleken in een in vitro ectopisch anticalcificatiemodel. Tetracycline verminderde de verkalking van bioprosthetische hartklepkuspen die subdermaal bij ratten werden geïmplanteerd met 55% in vergelijking met de controlegroep.1 Een andere mogelijkheid is dat de minocycline door binding aan calcium de lokale pmn-activiteit kan verminderen door het binnendringen van calcium in pmns te voorkomen. Er is bewijsmateriaal dat een verhoging van intracellular calcium een trigger voor O2 vrije radicale productie door PMNs is.Daarom sluiten de calciumbindende en pmn-onderdrukkende eigenschappen van minocycline elkaar mogelijk niet volledig uit.

de antibiotische werking van minocycline kan ook een rol hebben gespeeld bij de waargenomen verbetering. De calcinotische afzettingen waren vaak zweren. Geassocieerde secundaire infectie, die bijdraagt aan het lokale ontstekingsproces en verminderde genezing, is daarom mogelijk.

concluderend geloven wij dat minocycline een potentieel nuttig geneesmiddel is bij de behandeling van calcinose bij patiënten met lcSSc. De werkingsmechanismen zijn waarschijnlijk meerdere, maar we vermoeden dat de MMP-remmingsactiviteit overheersend kan zijn. Verdere studies over de acties van de tetracyclines zullen helpen om ons inzicht in deze effecten te verbeteren.

ten slotte is een dubbelblind placebogecontroleerd onderzoek van minocycline voor de behandeling van calcinose gerechtvaardigd gezien de aanzienlijke voordelen die in deze casusreeks worden waargenomen.