Behoud van het evenwicht: binnenoorhaarcelregeneratie

Dr. Jennifer Stone, van Virginia Merrill Bloedel Hearing Research Center, van de Universiteit van Washington, bespreekt haar laatste onderzoek dat zich richt op vestibulaire haarcelregeneratie bij knaagdieren.het binnenoor van zoogdieren is een labyrint van ongelooflijk ingewikkelde zintuiglijke structuren. Het slakkenhuis, een spiraalvormige holte, is een essentieel onderdeel van het gehoorsysteem en zet trillingen (geproduceerd door geluidsgolven) om in elektrische impulsen die via de gehoorzenuw met de hersenen communiceren.
het vestibulaire systeem, ook onderdeel van het binnenoor, is essentieel voor het behoud van ruimtelijke oriëntatie en evenwicht. Het bestaat uit drie halfronde kanalen, elk georiënteerd in een ander vlak. Binnen elk kanaal, beweegt de vloeistof in reactie op hoofdbeweging, triggering uiterst kleine vestibulaire receptoren van de haarcel die signalen naar de hersenen en de ogen via innervating neuronen van de haarcellen verzenden. Dit mechanisme geeft zoogdieren een gevoel van evenwicht en coördinatie. Vestibulaire haarcellen kunnen verder worden onderverdeeld in twee subcategorieën: type I en type II. Hoewel de kennis beperkt is, suggereert onderzoek dat type I haarcellen beter geschikt zijn om hoogfrequente bewegingen te detecteren dan type II haarcellen.de haarcellen en innerverende neuronen geassocieerd met het vestibulaire orgaan zijn zeer kwetsbaar voor degeneratie, die toeneemt met de leeftijd. In feite, ongeveer 35% van de bevolking van de Verenigde Staten van 40 jaar of ouder worden beïnvloed door een of andere vorm van vestibulaire systeemstoornis en de gevolgen kunnen verwoestend zijn. Patiënten kunnen slopende aanvallen van intense vertigo en onbalans ervaren. Bovendien vinden patiënten het vaak moeilijk om zich te concentreren en fysiek te worstelen om routine-activiteiten uit te voeren, waardoor grote emotionele leed wordt veroorzaakt.

inzicht in de moleculaire achtergrond van differentiatie en regeneratie van haarcellen is essentieel als we therapieën willen ontwikkelen voor de behandeling van vestibulaire aandoeningen

De huidige opties voor de behandeling van vestibulaire aandoeningen zijn beperkt en omvatten vestibulaire revalidatietherapie, medicatie en chirurgie. Zelfs in het beste geval worden de symptomen alleen maar verbeterd, niet genezen. De enige manier waarop vestibulaire functie volledig zou kunnen worden hersteld zou zijn via haarcel regeneratie en daaropvolgende zenuw innervatie.Dr Stone en haar team onderzoeken dit proces momenteel grondig en hopen effectievere therapieën te ontwikkelen voor de behandeling van vestibulaire aandoeningen via celregeneratie.
Haarcelregeneratie
Niet-zoogdieren reageren op vestibulaire schade door zowel type I-als type II-haarcellen te regenereren. In vogels, amfibieën, en vissen, nieuwe haarcellen ontstaan via mitose (celdeling) van ondersteunende cellen en hun latere differentiatie in haarcellen. Vervangende haarcellen in niet-zoogdieren worden ook geproduceerd via directe transdifferentiatie-een niet-mitotisch proces waarbij ondersteunende cellen fenotypisch worden omgezet in haarcellen. Bij vogels, studies hebben aangetoond dat geregenereerde cellen worden innervated, herstellen functie.in een recente studie toonden Dr Stone en collega ‘ s echter aan dat alleen Type II vestibulaire haarcellen bij zoogdieren kunnen regenereren. Het team vernietigde vestibulaire haarcellen in volwassen muizen door het destructieve humane difterie toxine receptor (DTR) gen in de locus voor het pou4f3 gen in te brengen. Zestig dagen na de behandeling, ontdekten ze dat het aantal haarcellen eigenlijk aanzienlijk was toegenomen, ondanks weinig toename van mitotische activiteit, wat suggereert dat de regeneratie had plaatsgevonden via de directe transdifferentiatie van ondersteunende cellen (in plaats van mitose).intrigerend is er echter geen bewijs dat suggereert dat type I haarcellen worden vervangen en Dr Stone en haar team onderzoeken nu de eigenschappen van type I haarcellen om te begrijpen of ze ook kunnen regenereren.om enkele verschillen tussen de twee haarceltypes te onderscheiden, gebruikten Dr Stone en haar medewerker Rémy Pujol confocale en transmissieelektronenmicroscopie (tem) om de haarcelstructuur bij volwassen muizen te bestuderen. In tegenstelling tot type I haarcellen, type II haarcellen hebben basolaterale processen (verwerkingseenheden) die in fysiek contact met elkaar, het vormen van een delicaat netwerk. Er is echter meer onderzoek nodig om dit ongewone fenomeen te verklaren-misschien is de verbinding gewoon voor mechanische ondersteuning, of misschien verbetert het de communicatie tussen haarcellen.een radicaler idee is dat een direct verband tussen de haarcelpopulatie hun homeostase kan reguleren. Dr Stone heeft, in samenwerking met Brandon Cox ‘ s lab aan de Southern Illinois University School of Medicine, bewijs verkregen dat vestibulaire type II haarcellen onder normale omstandigheden ’turnover’ ondergaan: individuele haarcellen worden geruimd uit de zintuiglijke organen en vervolgens vervangen door transdifferentiatie van ondersteunende cellen. In tegenstelling tot normale omstandigheden, veroorzaakt de vernietiging van de haarcel ondersteunende cellen om zes keer de hoeveelheid vervangingstype II haarcellen te produceren. Deze plasticiteit (aanpassingsvermogen) van vestibulaire organen kan helpen om ervoor te zorgen evenwicht functie wordt behouden in volwassen zoogdieren, misschien zelfs in de mens.

ongeveer 35% van de Amerikaanse populatie van 40 jaar en ouder wordt beïnvloed door een of andere vorm van vestibulaire systeemstoornis

moleculaire Basis van Haarcelregeneratie
inzicht in de moleculaire achtergrond die de differentiatie en regeneratie van haarcellen ondersteunt is essentieel als we therapieën willen ontwikkelen voor de behandeling van vestibulaire aandoeningen.de ‘Notch Signal pathway’ is met name belangrijk in het proces van haarcelontwikkeling bij embryo ‘ s. Dr Stone en haar team hebben aangetoond dat deze weg de productie van een belangrijke basis helix-loop-helix transcriptiefactor remt die haarceldifferentiatie activeert, genoemd atonal homolog 1 (Atoh1).tijdens de ontwikkeling van het embryo binden signaaleiwitten zich aan de receptor van de’ Notch’, die zich op niet-gedifferentieerde cellen bevindt, waardoor enzymen worden geactiveerd die de receptor splijten. Later, activeert de gespleten proteã ne genen die andere proteã nen coderen die Atoh1 remmen.om te bepalen of Atoh1 na verlies van vestibulaire haarcellen wordt gereactiveerd, hebben Dr Stone en haar team een studie uitgevoerd bij volwassen muizen utricles (een orgaan dat in het vestibulaire systeem wordt gevonden), waarbij haarcellen met neomycine zijn vernietigd. Interessant genoeg ontdekte het team Atoh1-expressie in de ondersteunende cellen 4 dagen na neomycine-behandeling. Deze ondersteunende cellen ondergingen toen directe transdifferentiatie om zeer primitieve haarcellen te vormen.
bovendien toonde Dr Stone aan dat inhibitie van de Inkepingsweg resulteerde in een toename van Atoh1-spiegels, en ondersteunende cellen vorderden naar latere stadia van haarceldifferentiatie. Opnieuw, echter, deze nieuwe haarcellen waren niet volledig functioneel – ze misten haar bundel rijping en innervatie. Dr Stone werkt samen met een consortium van internationale wetenschappers, het Hearing Restoration Project, gefinancierd door de Hearing Health Foundation, om aanvullende signalen te bepalen die haarcelregeneratie reguleren bij volwassen muizen.het onderzoek van Dr Stone is zeer veelbelovend, wat erop wijst dat volwassen haarcellen van zoogdieren het potentieel hebben om te regenereren via de fenotypische conversie van ondersteunende cellen. Veel vragen blijven echter onbeantwoord. Bijvoorbeeld, wat zijn de moleculaire processen die betrokken zijn bij het reguleren van de rijping van haarcellen? Zijn er manieren waarop we Type I haarcel regeneratie kunnen initiëren? En, welke moleculaire mechanismen ondersteunen vestibulaire cel diversiteit?het overwinnen van deze obstakels zal ons een stap dichter brengen bij de ontwikkeling van haarcelvervangende therapieën die worden gebruikt om vestibulaire aandoeningen te behandelen en het leven van duizenden patiënten te verbeteren.