Cardiomyocyten-het Cardio Research Web Project

hartspier bestaat uit door elkaar heen grijpende bundels cardiomyocyten (hartspiercellen). Als skeletachtige spier, wordt de hartspier dwarsgestreept met smalle donkere en lichte banden, wegens de parallelle regeling van actin en myosin filamenten die van eind aan eind van elke cardiomyocyte uitbreiden. Nochtans, in vergelijking met skeletspiercellen, zijn cardiomyocytes smaller en veel korter, die ongeveer 25µm mm breed en 100µm lang zijn. Cardiomyocytes zijn vaak vertakt, en bevatten één kern maar vele mitochondria, die de energie verstrekken die voor contractie wordt vereist.

een opvallend en uniek kenmerk van hartspier is de aanwezigheid van donkere banden tussen cardiomyocyten met onregelmatige afstanden. Deze banden staan bekend als intercalateddiscs, en ze bevinden zich in gebieden waar de verbindingen van aangrenzende cardiomyocyten zeer dicht bij elkaar komen. Intercalatiediscs zijn, vanuit een mechanisch standpunt, de structurele entiteiten die het mogelijk maken dat samentrekkende kracht wordt overgedragen van de ene cardiomyocyt naar de andere. Hierdoor kan het hart als een enkel functioneelorgaan werken. Skeletspieren daarentegen bestaan uit meerkernige spiervezels en vertonen geen tussenschijfjes. Een tweede kenmerk vancardiomyocytes is sarcomere, die ook aanwezig skeletachtige spier is. Dezarcomeren geven de hartspier hun gestreepte uiterlijk en zijn de herhalingen die deel uitmaken van myofibrillen. Figuur 1 is een immunofluorescentiebeeld van cardiomyocyten in cultuur en een representatie van cardiomyocytenstructuur. Verscheidene andere kenmerken zijn uniek aan spiercellen en in het bijzonder aan cardiomyocytes, aangezien zij cardiomyocytes van hun unieke eigenschappen verstrekken en de belangrijkste structurele componenten vormen die voor de functie van deze cellen zijn.

1) de tussenliggende schijven. Verschillende junctional complexen bestaan binnen degeintercaleerde schijf. Deze verbindingen zijn essentieel voor hechtingsintegriteit, morfogenese, differentiatie en onderhoud van hartweefsel. In theintercalated disc, intercellular adhesiemoleculen,gap junctions, en thevoltage-gated natriumkanaalcomplex vormen macromoleculaire complexen die interactspecifically om hartstructuur en cardiomyocyte synchronie te handhaven. Degeintercaleerde schijven bestaan uit 3 belangrijke verbindingscomplexen: desmosomen, adherensjuncties (fascia adherens in hartspier), en gap junctions (Figuur 2). Gap junctions zijn essentieel voor chemische en elektrische koppeling van naburige cellen, terwijl desmosomes en adherens junctions vormen de mechanische intercellulaire junctions incardiomyocytes. Thus, adherens junctions link the intercalated disc to the actincytoskeleton and desmosomes attach to intermediate filaments.

2) The sarcomere.Themain function of cardiomyocytes concerns cardiac contraction. Hiertoe zijn cardiomyocyten uitgerust met bundels myofibrillen die myofilamenten bevatten en 45 tot 60 procent van het volume cardiomyocyten vertegenwoordigen (Figuur 6). Themyofibrillen worden gevormd uit verschillende, zich herhalende eenheden, sarcomeren genoemd.De sarcomeren vertegenwoordigen de basis contractiele eenheden van de myocyt, en zijn gedefinieerd als het gebied van myofilament structuren tussen twee z-lijnen. De afstand tussen Z-lijnen varieert in menselijke harten van ongeveer 1,6 tot 2,2 µm. Thesarcomere is samengesteld uit dikke en dunne filamenten.

de dikke filamenten bestaan uit myosine, een eiwit met een molecuulgewicht van ongeveer 470 kilodaltons.Er zijn ongeveer 300 moleculen myosine per dik filament. Elk myosinbevat twee hoofden die de plaats van myosin ATPase zijn, dat hydrolyseert ATP vereist voor actin en myosin dwarsbrugvorming. Deze hoofden interageren meteen bindingsplaats op actin (Figuur 7).

de dunne filamenten zijn samengesteld uit de proteinen die het regulerende eiwitcomplex vormen: actine, tropomyosine en troponine (Figuur 7). Actin is een bolvormige proteã ne die als ketting van het herhalen van eenheden wordt geschikt, die twee bundels van een alpha-helix vormen. Interdigitated tussen de actin bundels zijn staafvormige proteã nen genoemd tropomyosin. Er zijn 6-7 actinmoleculen per tropomyosine. Met regelmatige tussenpozen aan het tropomyosine is het troponinecomplex bevestigd, dat uit drie subeenheden bestaat: troponine-T (TN-T), dat zich aan het tropomyosine hecht; troponine-C (TN-C), dat dienst doet als bindingsplaats voor Ca++ tijdens excitatie-contractie koppeling (vier Ca++ canbind per TN-C); en troponine-I(TN-I), dat de myosine-bindingsplaats op actine remt.

de opstelling van dikke en dunne filamenten maakt cardiale contractie mogelijk, die elders wordt besproken en cardiomyocyten een karakteristiek gestreept patroon geeft dat eerder in Figuur 6 werd getoond:

Z-lijnen.Een sarcomeer wordt gedefinieerd als het segment tussen twee aangrenzende Z-lijnen (of Z-schijven, of Z-lichamen). In elektronenmicrografen van dwarsgestreepte spieren verschijnt de Z-lijn (van het Duitse “Zwischenscheibe”, de schijf tussen de I-banden) als een serie donkere lijnen.

I-band. Rond de Z-lijn is het gebied van de I-band (voor isotroop). I-band is de zone van dunne filamenten die niet wordt over elkaar heen gelegd door dikke filamenten.

a-band. Na de I-band is de A-band (voor anisotropic). Genoemd naar hun eigenschappen onder een polariserende microscoop. Een A-band bevat de volledige lengte van een enkel dik filament.

H-zone. Binnen de A-band is een bleker gebied genaamd de H-zone (van het Duitse “heller”, helderder). Genoemd naar hun lichtere verschijning onder een polarisatiemicroscoop. H-band is de zone van de dikke filamenten die niet wordt over elkaar heen gelegd door de dunne filamenten.

m-Lijn. Binnen de H-zone is een dunne m-lijn (van het Duitse “Mittelscheibe”, de schijf in het midden van het sarcomeer) gevormd uit kruisverbindende elementen van het cytoskelet.

3) t-tubuli. In spiercellen met inbegrip van cardiomyocyten, de sarcolemma (d.w.z.het plasmamembraan) vormt diepe invaginaties die als t-tubules (transversetubules) worden bekend (figuur 8). Dezeinvaginaties staan depolarisatie van het membraan toe om snel tot hetinterieur van de cel door te dringen. In cellen zonder T-tubuli, verspreidt de golf van calciumionen van de periferie van de cel naar het centrum. Echter, een dergelijk systeem zou eerst de perifere sarcomeren activeren en dan de diepere sarcomeren, resulterend in submaximale krachtproductie. De T-tubules maken het mogelijk dat de huidige gelijktijdig aan de kern van de cel wordt doorgegeven, en dit betekent dat een grotere instantane kracht wordt geproduceerd door SR Ca2+ – versie gelijktijdig aan alle sarcomeren te activeren. In feite beperken de T-tubuli diffusie van de extracellulaire vloeistof, waardoor amicrodomain van ionen van een concentratie ontstaat die relatief stabiel is in vergelijking met de bredere extracellulaire ruimte. Dit kan ook een mechanisme zijn om te voorkomen dat snelle veranderingen in de extracellulaire vloeistof de afgifte van calcium-geïnduceerde calcium nadelig beïnvloeden.

4) Mitochondrialmorfologie en energiemetabolisme in cardiomyocyten.Mitochondriën hebben beschreven als” de krachtpatser van de cel ” omdat ze generaatemost van de cel levering van adenosine trifosfaat (ATP). Mitochondriënzijn samengesteld uit compartimenten die gespecialiseerde functies uitvoeren, en ze omvatten het buitenmembraan, de intermembrane ruimte, het binnenmembraan, en de cristae en matrix (figuur 9).

bij mostcell-typen Passen mitochondriën hun morfologie en locatie aan, afhankelijk van de energiebehoeften en metabole omstandigheden van de cel. In cardiomyocyten lijkt de relatie tussen mitochondriale morfologie en locatie en functie niet zo afhankelijk van de energiebehoefte van de cel: de herorganisatie van deze organismen hangt af van de cellulaire omgeving en architectuurbeperkingen-een grote hoeveelheid myofilamenten, aanwezigheid van een stijf cytoskelet en een dichtbevolkt mitochondriaal netwerk. Bovendien is de rangschikking van de verschillende organellen tussen hen zo cruciaal voor de hartcelfunctie dat de mitochondriale morfologie efficiënt moet worden gecontroleerd. Vergeleken met een ander celtype vertonen mitochondriën van volwassen cardiomyocyten de hoogste dichtheid van cristae. Echter, verschillende soorten mitochondriën kunnen worden onderscheiden binnen cardiomyocyten, en hun morfologische kenmerken worden meestal gedefinieerd volgens hun locatie: intermyofibrillaire mitochondriën, subsarcolemmalmitochondriën en perinucleaire mitochondriën.

v Intermyofibrillarmitochondria zijn strikt geordend tussen rijen van contractiele eiwitten, blijkbaar van elkaar geïsoleerd door herhaalde arrays oftubuli, en in nauw contact met myofibrillen en sarcoplasmatisch reticulum. Zij zijn voornamelijk gewijd aan de energievoorziening van myosine en SR-Atpasen. Intermyofibrillar zijn langwerpig van vorm met meestal een mitochondrion bestaande per sarcomere. Ze zijn 1,5-2,0 µm lang en hun cristae-structuren vertonen ook gebogen configuraties.

v Subsarcolemmale mitochondriën vertonen een geringere mate van organisatie en zijn waarschijnlijk voornamelijk betrokken bij andere roles, zoals ion-homeostase. Ze bevinden zich onder het sarcolemma en zijn meervariabel in lengte (0,4–3,0 µm), met dicht opeengepakte cristae.

v perinucleaire mitochondriën zijn georganiseerd in clusters en zijn hoogstwaarschijnlijk betrokken bij transcriptie-en translatieprocessen. Ze zijn meestal bolvormig van vorm met lengten variërend van 0,8 tot 1,4 µm. Deze mitochondriën bevatten goed ontwikkelde gebogen cristaewith relatief weinig matrixgebied.

gezien de energiebehoefte die voortvloeit uit de functie van cardiomyocyten, bevatten de volwassen cardiomyocyten talrijke mitochondriën, die ten minste 30% van het volume kunnen innemen. Volwassen cardiomyocyten voldoen aan >90% van de energiebehoefte door oxidatieve fosforylering (OXFOS) in de mitochondriën. Vetzuuroxidatiepredomineert boven de oxidatie van andere voedingsstoffen onder normale fysiologische omstandigheden. Tijdens periodes van spanning zijn cardiomyocytes flexibel, en kanobtain energie door glucose, lactaat, aminozuren, en ketonlichamen te oxideren. Sterker nog, het vermogen om hun metabolisme aan te passen aan de beschikbaarheid van substraten resulteert kritisch voor hun contractiebalans onder verschillende fysiologische en pathofysiologische omstandigheden. Proliferatie van foetale cardiomyocyten tijdens de cardiale ontwikkeling wordt gekenmerkt door hoge snelheden van glycolyse enlactaatproductie. Alleen <15% van het ATP wordt geproduceerd door de vetzuur-oxidatieroute.

samenvatting. Cardiomyocyten zijn de belangrijkste verantwoordelijk voor hartcontractie. De hier besproken unieke structurele kenmerken maken het mogelijk om deze voor gespecialiseerde functies te gebruiken. De hartfunctie moet echter worden begrepen in de context van het hartweefsel, waarin andere celtypes en structuren belangrijk zijn om een gecoördineerde cardiale contractie te krijgen die zich aanpast aan de fysiologische behoeften van het orgaan.

Voor bronnen en verdere informatie.

deze uitgave is mogelijk dankzij eerdere werken. De belangrijkste worden hier genoemd:

1. Rampazzo a, Calore m, Vanhengel J, Van Roy F. Intercalated discs and aritmogenic cardiomyopathy. Circ Cardiovasc Genet. 2014Dec; 7 (6): 930-40.

2. Delmar M, McKenna WJ. Thecardiac desmosome en aritmogene cardiomyopathieën: van gen tot ziekte. Circ Res. 2010 17 Sep; 107(6): 700-14.

3. Perry JK, Lins RJ, LobiePE, Mitchell MD. Regulering van invasieve groei: vergelijkbare epigenetische mechanismenonderpin tumorprogressie en implantatie in de menselijke zwangerschap. Clin Sci (Lond). 2009 Dec23; 118 (7): 451-7.

4. Noorman M, Van der HeydenMA, van Veen TA, Cox MG, Hauer RN, De Bakker JM, van Rijen HV. Cardiaccell-cel juncties in gezondheid en ziekte: Elektrische versus mechanische koppeling. J Mol Cell Cardiol. 2009Jul; 47(1): 23-31.

5. Bennett PM, Maggs AM, Baines AJ, Pinder JC. De overgangsknooppunt: een nieuw functioneel subcellulardomein bij de tussenliggende schijf. Mol BiolCell. 2006;17:2091–2100.

6. Gutstein de, Liu FY, Meyers MB, Choo a, Fishman GI (2003) de organisatie van adherens junctions anddesmosomes op de cardiale intercalated disc is onafhankelijk van gap junctions. J Cell Sci. 2003; 116:875–885.

7. Colleen B. Estigoy, Fredrik Pontén, Jacob Odeberg, Benjamin Herbert, Michael Guilhaus & MichaelCharleston, Joshua W. K. Ho, Darryl Cameron & Cristobal G. dos Remedios. Intercalateddiscs: meerdere eiwitten vervullen meerdere functies in niet-falende en falende menselijke harten. Biophys Rev. 2009; 1: 43-49.

8. Ibrahim M, Gorelik J, Yacoub MH, Terracciano CM. De structuur en functie van cardiale t-tubuli ingezondheid en ziekte. Proc Biol Sci.2011 Sep 22; 278 (1719):2714-23.

9. Piquereau J, Caffin F, Novotova M, Lemaire C, Veksler V, Garnier a, Ventura-Clapier R, Joubert F. Mitochondrialdynamics in the adult cardiomyocytes: which roles for a highly specializedcell? Front Physiol. 2013 May10; 4: 102.

10. Hollander JM, Thapa D, Shepherd DL. Fysiologische en structurele verschillen in ruimtelijk onderscheidensubpopulaties van cardiale mitochondriën: invloed van cardiale pathologieën. Am J Physiol Heart Circ Physiol. 2014Jul 1;307(1):H1-14.

11. Gaspar JA, Doss MX,Hengstler JG, Cadenas C, Hescheler J, Sachinidis A. Unique metabolic featuresof stem cells, cardiomyocytes, and their progenitors. Circ Res. 2014 Apr 11;114(8):1346-60.

12. http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0022282809001394

13. http://www.cvphysiology.com/Cardiac%20Function/CF020.htm

14. http://www.e-heart.org/Pages/01_Cardiac_Structure/01_Cardiac_Structure_Molecular_Anatomy_005.htm

15. https://www.youtube.com/watch?v=SPD5A816utU