De biologie van kanker
Precis
Dit artikel geeft een korte uitleg van de biologie van kanker, met inbegrip van de biologische en moleculaire oorzaken. In de tekst wordt een aantal complexe wetenschappelijke termen (vetgedrukt) toegelicht.
Wat is kanker
kanker is een afwijking in de interne reguleringsmechanismen van een cel die leidt tot ongecontroleerde groei en reproductie van de cel. Dit klinkt eenvoudig, maar er zijn waarschijnlijk meer regulerende interacties binnen een cel dan er interacties zijn tussen mensen in New York City op een bepaalde dag.
normale cellen vormen weefsels, en wanneer deze cellen hun vermogen verliezen om zich te gedragen als een gespecificeerde, gecontroleerde en gecoördineerde eenheid (dedifferentiatie), leidt het defect tot wanorde onder de celpopulatie. Wanneer dit gebeurt, wordt een tumor gevormd. (Hierover later meer.) Kanker is een term die een grote verscheidenheid van aandoeningen van proliferatie beschrijft. De specifieke aandoening kan variëren van weefseltype tot weefseltype. Een enkele tumor kan zelfs verschillende populaties van cellen binnen het met verschillende processen die verkeerd zijn gegaan.
maligne versus benigne
een tumor kan worden geclassificeerd als maligne of goedaardig. In beide gevallen is er een abnormale aggregatie en proliferatie van cellen. In het geval van een kwaadaardige tumor gedragen deze cellen zich agressiever en verwerven ze eigenschappen van verhoogde invasiviteit. Uiteindelijk kunnen de tumorcellen zelfs de mogelijkheid krijgen om weg te breken van de microscopische omgeving waarin ze zijn ontstaan, verspreid naar een ander gebied van het lichaam (met een heel andere omgeving, normaal gesproken niet bevorderlijk voor hun groei) en hun snelle groei en verdeling in deze nieuwe locatie voort te zetten. Dit wordt metastase genoemd. Zodra kwaadaardige cellen zijn uitgezaaid, het bereiken van genezing is moeilijker.
goedaardige tumoren hebben minder neiging om binnen te vallen en hebben minder kans om metastaseren. Ze verdelen zich wel op een ongecontroleerde manier. Afhankelijk van hun locatie, kunnen ze net zo levensbedreigend zijn als kwaadaardige laesies. Een voorbeeld hiervan is een goedaardige tumor in de hersenen, die kan groeien en ruimte innemen binnen de schedel, wat leidt tot verhoogde druk op de hersenen.
correctie van afwijkingen
correcties van de verschillende cellulaire afwijkingen in tumorcellen kunnen mogelijk cellulaire proliferatie voorkomen of omkeren, wat leidt tot genezing van de ziekte. Er zijn tal van redenen waarom dit zo moeilijk is, maar de primaire verklaring is dat we nog niet voldoende inzicht hebben in alle processen die in een cel plaatsvinden op moleculair niveau. Zonder deze kennis missen we de mogelijkheid om de kankercellen te “vertellen” dat ze zich gewoon “gedragen.”In plaats daarvan moeten we onze behandelingen bereiken door de kankercellen te doden.
een ander probleem is dat cellen (inclusief niet-kankercellen) op natuurlijke wijze mutaties verwerven terwijl ze zich voortplanten. Snel reproducerende groepen cellen muteren met een nog hoger tempo. Cellen hebben bepaalde “machinerie” in zich die helpt om deze mutaties te corrigeren als ze optreden tijdens de voortplanting, maar kankercellen verliezen dit vermogen vaak (meer hierover hieronder). Het eindresultaat is dat één enkele tumor een heterogene groep cellen met verschillende cellulaire “eigenschappen kan bevatten.”Zelfs als we begrepen het mechanisme voor proliferatieve neiging binnen een tumor, niet alle cellen in een bepaalde tumor zijn hetzelfde. Veel andere cellen die iets anders zijn bestaan in een populatie van kankercellen, en deze cellen zouden ook moeten worden gericht door onze behandelingsstrategieën.
genetisch onderzoek
Er zijn momenteel veel gebieden van actief intensief onderzoek gericht op het aanpakken van deze problemen. Een belangrijke inspanning is het Human Genome Project (Hgp), de nationale gecoördineerde inspanning om al menselijk genetisch materiaal in menselijke cellen te karakteriseren. Het uiteindelijke doel van de HGP is om alle meer dan 80.000 menselijke genen te ontdekken en toegankelijk te maken voor verdere biologische studie.
sommige van deze genen zijn al betrokken bij tumorgroei. Oncogenen zijn genen in de cel die, eenmaal geactiveerd, helpen de celafdeling op een ongecontroleerde manier te drijven. Op dezelfde manier zijn er een aantal bekende tumor suppressor genen die normaal actief zijn in een cel om ongecontroleerde groei te voorkomen, maar die defect raken of zijn “uitgeschakeld” in sommige kankercellen.
hoewel een aantal van deze genen zijn geïdentificeerd, wordt slechts een klein aantal in detail begrepen. Het enorme aantal genen, gencodes en DNA-subeenheden maakt de studie van dit probleem ontmoedigend.
Foto met toestemming van het doe Human Genome Project
oorzaken van genetische afwijkingen
Er zijn een aantal mogelijke factoren die menselijke genetische afwijkingen veroorzaken. We weten nu dat sommige verworven mutaties oncogenen kunnen inschakelen of tumorontstoringsgenen kunnen remmen. Deze mutaties komen voor in de chromosomen van de cel (de 46 “eenheden” of “pakketten” binnen een cel die het genetische materiaal bevatten) tijdens normale cellulaire deling. Er zijn namen voor sommige van deze soorten chromosomale mutaties, die u kunt zien in uw verdere lezing, zoals “chromosomale translocaties”, “inversies”, “deleties”, “versterkingen” of “puntmutaties.”(De specifieke kenmerken van deze verschillende chromosomale afwijkingen vallen buiten het toepassingsgebied van dit artikel, maar het volstaat om te zeggen dat deze afwijkingen leiden tot verschillende soorten genetische wanorde.)
cellulaire functie en schade
hoewel genetica de sleutel is om de transformatie van normale cellen in tumoren te begrijpen, moeten we ook begrijpen hoe genetische mutaties de cellulaire functie beïnvloeden.
om de celproliferatie te begrijpen, is inzicht in de rol van de celcyclus cruciaal. Alle cellen in het lichaam reproduceren (hoewel sommige langzamer dan andere). Bijvoorbeeld, de bovenste laag van je huid is continu verloren en vervangen door je leven. Voor een cel om zich te reproduceren, moet het door deze “cyclus” van gebeurtenissen gaan, die het verdubbelen van zijn genetisch materiaal en het verhogen van de hoeveelheden cellulaire “machines” omvatten, zodat wanneer de cel in tweeën deelt elke cel voldoende basismaterialen heeft om te overleven en te reproduceren.
De ordelijke progressie van gebeurtenissen door deze celcyclus is afhankelijk van specifieke timing mechanismen. Oncogenes en de genen van het tumorontstoringsapparaat controleren direct vele aspecten van de celcyclus. Wanneer deze genen door een chromosomale afwijking worden gemuteerd, kunnen zij de celcyclus veroorzaken om op een ongecontroleerde manier door diverse mechanismen uit te schakelen die normaal de cel verhinderen zich op een wanordelijke manier te herhalen.
differentiatie
elke cel in uw lichaam is afgeleid van één originele cel (gevormd toen het ei en het sperma samenkwamen). Aangezien deze cel in meer cellen reproduceert en een foetus vormt, diversifiëren zij (differentiëren) in verschillende weefseltypes (spier, been, kraakbeen, zenuw, maagvoering, enzovoort). Uiteindelijk bestaat het menselijk lichaam uit misschien wel honderden soorten cellen. Een van de merkwaardige dingen (niet goed begrepen door wetenschappers) is dat zodra een cel een zenuwcel wordt (bijvoorbeeld) het dan niet kan veranderen in een spiercel, ook al had de oorspronkelijke cel waaruit het afkomstig was in feite dat vermogen. Het is gedifferentieerd.
gedifferentieerde cellen hebben een andere eigenschap – ze “plakken samen” op goed gedefinieerde manieren (in microscopische en macroscopische buizen, vellen of strings) in je lichaam, om de verschillende weefsels te vormen. Nadat chromosomale afwijkingen voorkomen en cellen worden gededifferentieerd( of ongedifferentieerd), kunnen deze cellen hun neiging verliezen om “samen te plakken” op cellulair niveau. De wetenschappelijke term hiervoor is een ” verlies in contact remming.”
apoptose
apoptose, aangeduid als geprogrammeerde celdood, is een ander ingewikkeld stuk van de celcyclus. Apoptosis is een verschillende vorm van dood die een geprogrammeerde gebeurtenis is en in reactie op bepaalde stimuli voorkomt. Apoptosis is essentieel voor normale weefselontwikkeling. Bovendien staat dit systeem cellen toe om zichzelf te vernietigen na het ontdekken van DNA-schade in plaats van mutaties te bestendigen die dodelijk kunnen zijn voor het hele organisme.
het besluit van de cel om de DNA-schade te laten groeien en herstellen of om apoptose te veroorzaken, wordt niet begrepen, maar kan gerelateerd zijn aan de mate van DNA-schade. Het gen p53 is een belangrijke deelnemer in dit proces. Het verlies van p53-functie kan in zowel ongepaste vooruitgang door de celcyclus na de schade van DNA als overleving van een cel resulteren die anders zou kunnen gestorven zijn. Aangezien p53 in de kern van de stabiliteit van de celcyclus en apoptosis is, is het niet verwonderlijk dat het het meest meestal gemuteerd gen in menselijke kanker is, die tekorten in meer dan 50% van alle tumors omvatten.
het PRB-gen speelt ook een belangrijke rol bij het voorkomen van een ongecontroleerde voortzetting van de celcyclus. (Het zorgt voor een zogenaamde “checkpoint” in de celcyclus en voorkomt dat een cel verder fietst, tenzij aan bepaalde strenge criteria is voldaan.) Wanneer het PRB-gen wordt gemuteerd, kan de cel deze belangrijke stap verliezen die de celreproductie controleert. Dit zou beurtelings tot verbeterde celproliferatie leiden, waarbij kwaadaardige transformatie van de cel wordt verbeterd.
samenvatting
cellen kunnen maligne worden wanneer de genen die verantwoordelijk zijn voor apoptose muteren. De gemuteerde genen leveren:
- minder dan gebruikelijk remming van de progressie van de celcyclus (tumor-suppressorgenen),
- verhoogde aandrijving door de celcyclus (oncogenen)
- verhoogde anti-apoptose signalen; en/of
- verminderde Pro-apoptose signalen
naarmate we een beter begrip krijgen van celdood, kunnen methoden worden ontwikkeld die apoptotis benutten voor klinische gain. Deze methodes kunnen de selectieve activering van apoptosis in tumorcellen en niet in normaal weefsel impliceren; correctie van de apoptotic tekorten in kankercellen door één of andere manier het p53 gen te herstellen; of het voorkomen van apoptose in normale weefsels met middelen die normale weefsels te beschermen tegen schade door straling (radioprotection) en chemotherapie (chemoprotection) zodat hogere doses straling kunnen worden geleverd aan tumorcellen zonder dat normale menselijke weefsels.
conclusie
Er zijn honderden bekende factoren betrokken bij de oorzaak van kanker, en honderden andere die nog steeds twijfelachtig of onbekend zijn. Velen worden onderzocht, of zijn al eerder betrokken geweest, maar worden nu afgedaan als belangrijke factoren (nabijheid van elektrische hoogspanningslijnen, bijvoorbeeld). Voordat genezingen kunnen worden gevonden door middel van moleculaire genetica, zullen we de volledige interactie van de cel en zijn omgeving moeten begrijpen.
Het is onwaarschijnlijk dat ooit één enkele oorzaak voor kanker zal worden geïdentificeerd. Gemeenschappelijke mechanismen die leiden tot de ontwikkeling van alle vormen van kanker kunnen en bestaan. De identificatie en preventie van deze abnormale processen is waarschijnlijk de meest waarschijnlijke manier om het aantal kankergevallen te verminderen. Zodra kanker vormen, echter, moeten vele verschillende strategieën worden aangewend om deze cellulaire processen te onderbreken, en de abnormale cellen te verwijderen en onbruikbaar te maken. Deze strategieën, door noodzaak, zal verschillen afhankelijk van tumortypen, locaties en andere tumor en gastheer factoren.