Dyslipidemia: Current Therapies and Guidelines for Treatment

cardiovasculaire ziekte treft meer dan een derde van de Amerikaanse volwassenen en is de belangrijkste oorzaak van mortaliteit in de Verenigde Staten en wereldwijd.1 slechts 4,5 % van degenen boven de leeftijd van 20 voldoen aan de ideale niveaus van de zeven metrics van cardiovasculaire gezondheid met inbegrip van cholesterolniveaus.1 van aanpasbare risicofactoren, met inbegrip van roken, hypertensie, diabetes, en obesitas, is dyslipidemia getoond om het sterkst geassocieerd met myocardiaal infarct (MI) te zijn.1,2 talrijke epidemiologische studies hebben aangetoond dat cardiovasculair risico significant toeneemt naarmate lipoproteïnecholesterol (LDLC) met een lage dichtheid toeneemt.3,4 cholesterolverlagende therapieën worden verondersteld om primair verantwoordelijk te zijn voor de vermindering van sterfgevallen als gevolg van coronaire hartziekte in de Verenigde Staten in de afgelopen decennia, en er is een duidelijke associatie tussen LDL-C-verlagende therapieën en verbeterde globale resultaten van hart-en vaatziekten.5-8 het beheer van dyslipidemie blijft de hoeksteen van primaire en secundaire preventie van hart-en vaatziekten en is een belangrijke focus van recente en lopende studie.

in dit artikel zullen we het bewijs voor lifestyle en farmacologische therapieën voor dyslipidemie beoordelen en zullen we de huidige belangrijke maatschappelijke richtlijnen voor cholesterolverlagende therapieën voor de primaire en secundaire preventie van cardiovasculaire aandoeningen samenvatten en vergelijken, met bijzondere aandacht voor aanbevelingen voor geschikte patiëntenselectie voor LDL-C-verlagende therapieën voor primaire preventie.

Dit overzicht is gebaseerd op een literatuurstudie uitgevoerd in PubMed voor artikelen gepubliceerd tussen 1980 en 2016, met behulp van combinaties van de volgende termen: cholesterol, hyperlipidemie, dyslipidemie, cardiovasculaire ziekte, atherosclerose, coronaire hartziekte, behandeling. Ook de referenties binnen de verkregen publikaties werden onderzocht.

behandelingsstrategieën

Lifestyle modificaties

Lifestyle modificaties bleken de serumcholesterolspiegels te verlagen, met de meest opvallende voordelen van dieet en gewichtsverlies. Voedingsstrategieën ter verbetering van cholesterol omvatten het verlagen van de cholesterolopname tot <200 mg per dag en het verlagen van de totale vetinname tot <20% van de totale calorie-inname. Bovendien is aangetoond dat de opname van voedingsoplosbare vezels, fytosterolesters, soja-isoflavonen en noten alle LDL-C verminderen, in de meeste gevallen met 5-10 mg/dL.8 lichamelijke activiteit vermindert niet LDL-C onafhankelijk van gewichtsverlies, maar is aangetoond dat het cardiovasculaire gezondheid te verbeteren door middel van andere mechanismen, en is een hoeksteen van gewichtsverlies. Over het algemeen, door gewichtsverlies, het verminderen van dieetcholesterol en vetinname, kan LDL-C met ongeveer 10-15% worden verlaagd.9

Statines

Statines zijn de hoeksteen van de behandeling van verhoogde LDL-C niveaus en zijn de meest voorgeschreven farmacologische agent gebruikt voor het verlagen van LDL-C. Statine medicijnen remmen hydroxymethylglutaryl-CoA reductase, het snelheidsbeperkende enzym in de productie van cholesterol, wat leidt tot een vermindering in intrahepatische cholesterol, up-regulatie van hepatische LDL-receptoren, en een verhoogde hepatische LDL-opname, waardoor het verlagen van het serum LDL. Veel studies hebben de werkzaamheid van statines in de primaire en secundaire preventie van hart-en vaatziekten geëvalueerd (Tabel 1).10-21 Eén meta-analyse van statine-onderzoeken voor primaire preventie bij patiënten met een laag risico met baseline LDL-C-spiegels van 100-160 mg/dL toonde aan dat bij het gebruik van statines een verlaging van 39 mg/dL in LDL-C geassocieerd was met een relatieve risicovermindering van 38% in niet-fataal MI, coronaire revascularisatie, beroerte of coronair overlijden, evenals een relatieve risicovermindering van 10% in mortaliteit door alle oorzaken.Bovendien bleken hoogintensieve statinetherapieën, gedefinieerd als therapieën geassocieerd met een LDL-C-reductie van ≥50%, geassocieerd te zijn met verdere verlagingen van LDL-C en een toename van de relatieve risicoreductie van niet-fataal MI, coronaire revascularisatie, beroerte of coronair overlijden van ongeveer 15 %.21

Open in nieuw tabblad
Open ppt

patiënten met diabetes mellitus hebben een verhoogd risico op cardiovasculaire aandoeningen in vergelijking met patiënten zonder diabetes mellitus; in het bijzonder, diabetes mellitus in de afwezigheid van eerdere MI voorspelt een vergelijkbaar risico op coronaire hartziekten als eerdere MI zonder diabetes mellitus.Bovendien ervaren patiënten met diabetes mellitus een vermindering van cardiovasculaire voorvallen bij statinetherapie die vergelijkbaar is met die bij patiënten met een bekende coronaire hartziekte zonder diabetes.Om deze redenen wordt diabetes mellitus beschouwd als gelijkwaardig aan coronaire hartziekten met betrekking tot cardiovasculair risico en richtlijnen voor statine therapie, zoals hieronder besproken.

ondanks de goed gedocumenteerde voordelen van statines, wordt therapietrouw bij de patiënt vaak bemoeilijkt door bijwerkingen. De meest gemelde bijwerking van statines is myalgie; echter, de incidentie van myalgie toegeschreven aan statines wordt vaak overschat op basis van eerdere observationele gegevens, en placebogecontroleerde studies hebben bijna identieke percentages van myalgie aangetoond in statine-en placebogroepen.Meer ernstige effecten, zoals rabdomyolyse, komen veel minder vaak voor, met een incidentie van ongeveer 0,04 %.Reversibele transaminitis komt bij ongeveer 0 voor.4 % van de patiënten.Belangrijk is dat statines ook een kleine, dosisafhankelijke toename van het risico op beginnende diabetes met zich meebrengt.Het risico lijkt ongeveer 9% te zijn en neemt toe met hogere doses.

niet-statine therapieën

naast statines zijn er verschillende andere farmacologische therapieën die zijn onderzocht voor de behandeling van dyslipidemie. Cholestyramine, een galzuurbindende stof, was het eerste onderzochte geneesmiddel dat het vermogen aantoonde om de LDL-C-spiegels significant te verlagen, met een vermindering van ongeveer 12% van de LDL-C-spiegels en een relatieve risicovermindering van MI of cardiovasculaire sterfte van 19% in vergelijking met placebo.Vanwege de bijwerkingen van constipatie en gastro-intestinale klachten is cholestyramine gereserveerd voor patiënten met statine-intolerantie of met onvoldoende respons op vlektherapie. Het potentiële additieve voordeel van het verminderen van LDL-C en cardiovasculaire voorvallen bij gelijktijdig gebruik van statines en cholestyramine is niet prospectief geëvalueerd.

niacine (nicotinezuur) verlaagt de LDL-C-spiegels door de hepatische productie van Very low-density lipoproteïne cholesterol (VLDL-C) te remmen en verhoogt de high-density lipoproteïne cholesterol (HDL-C) – spiegels door de klaring en overdracht van lipiden naar VLDL-C. Voorafgaand aan het gebruik van statines werd niacine geëvalueerd ten opzichte van placebo en bleek het effectief te zijn in het verlagen van het totale cholesterol en het verlagen van de incidentie van niet-fataal MI en mogelijk mortaliteit.Desondanks vonden klinische studies ter evaluatie van de toevoeging van niacine aan statinetherapie bij patiënten met hart-en vaatziekten geen extra klinisch voordeel, maar een toename van bijwerkingen.34,35

ezetimibe vermindert de opname van cholesterol in de voeding en in de galwegen door remming van het intestinale en hepatische Niemann-Pick C1-achtig 1-eiwit, waardoor de totale cholesterol-en LDL-C-spiegels worden verlaagd. Vroege studies waarin ezetimibe werd vergeleken met placebo in afwezigheid van statines toonden aan dat ezetimibe de LDL-C met ongeveer 15-20% verlaagt.In een recente grote klinische studie, waarin de toevoeging van ezetimibe aan statines werd geëvalueerd bij patiënten met eerder acuut coronair syndroom, werd na 7 jaar een vermindering van ongeveer 24% van de LDL-C-spiegels en een vermindering van 6,4% van het relatieve risico op cardiovasculair overlijden, ernstige coronaire voorvallen of niet-fatale beroerte vastgesteld.

PCSK9 remmers

Proproteïneconvertase subtilisine / kexine type 9 (PCSK9) is de focus geweest van recent onderzoek naar de reductie van LDL-C. PCSK9 werkt door LDL-receptoren af te breken, waardoor de opname van LDL door de lever wordt verminderd.Remming van PCSK9 leidt tot verminderde afbraak van de LDL-receptor, verhoogde opname van LDL in de lever en lagere LDL-serumspiegels.40 Studies hebben aangetoond dat verlies-van-functiemutaties van PCSK9 geassocieerd zijn met lagere LDL-C-spiegels en een vermindering van cardiovasculair risico.Bovendien lijkt PCSK9 ontsteking en endotheliale dysfunctie te bevorderen, wat leidt tot versnelde atherosclerose, wat suggereert dat PCSK9-remming cardiovasculaire resultaten kan verbeteren door andere mechanismen dan alleen LDL-C-reductie.41

de bevindingen uit studies met twee PCSK9-remmers zijn onlangs gepubliceerd. Een placebogecontroleerde studie waarbij alirocumab werd gebruikt bij patiënten met een hoog risico op statinebehandeling bleek de LDL-C-spiegels significant te verlagen met 62 %, met een afname van 48% in belangrijke cardiovasculaire voorvallen.Evolocumab werd ook onderzocht tegen placebo en vertoonde vergelijkbare resultaten; er was een afname van 61% in LDL-C en een afname van 53% in belangrijke cardiovasculaire voorvallen.44,45 verdere grote, multicenter klinische onderzoeken waarbij zowel alirocumab als evolocumab worden geëvalueerd, lopen nog.Beide PCSK9-remmers zijn in verband gebracht met een vergelijkbaar totaal aantal bijwerkingen in vergelijking met placebo.De Amerikaanse Food and Drug Administration heeft zowel PCSK9-remmers goedgekeurd als aanvulling op dieet en maximaal getolereerde statinetherapie bij volwassenen met atherosclerotische hart-en vaatziekten of familiaire hypercholesterolemie die extra LDL-C-verlaging vereisen.

nieuwe middelen

naast psck9-remmers worden momenteel verschillende andere nieuwe therapieën voor LDL-reductie onderzocht. Een farmacologische therapie richt zich op cholesterylester transfer protein (CETP), die normaal werkt om de overdracht van cholesterylesters en triglyceriden van HDL naar lipoproteïnen te vergemakkelijken. Het is aangetoond dat CETP-remming leidt tot verhogingen van HDL en dalingen van LDL-C en lipoproteïne(a) spiegels.8 vroege studies met CETP-remmers hebben geen klinisch voordeel aangetoond, terwijl er momenteel één studie met de CETP-remmer anacetrapib wordt uitgevoerd.Belangrijke richtlijnen

richtlijnen voor het beheer van dyslipidemie zijn gepubliceerd door verschillende nationale en internationale medische verenigingen, waaronder gezamenlijke richtlijnen van de European Society of Cardiology (ESC) en de European Atherosclerosis Society (EAS), en van het American College of Cardiology (ACC) en de American Heart Association (AHA) (figuur 1).De Europese richtlijnen verdelen patiënten in vier categorieën op basis van risicofactoren en maken gebruik van een systemische coronaire risicoschatting (SCORE) na 10 jaar om LDL-C doelen vast te stellen voor het starten van farmacologische therapie. Bij laagrisicopatiënten met een SCORE <1 %, is de aanbevolen LDL-C-doelstelling <100 mg/dL, maar farmacologische therapie wordt alleen aanbevolen als LDL-C >190 mg/dL blijft ondanks leefstijlinterventies. Patiënten met een matig risico worden gedefinieerd als patiënten met een SCORE van 1-5% en bij deze patiënten dient farmacotherapeutische behandeling te worden overwogen als LDL-C >100 mg/dL is ondanks veranderingen in de levensstijl. Hoog-risico patiënten zijn die met een SCORE van 5-10 %, of die met bepaalde significante risicofactoren, zoals familiaire hypercholesterolemie of ernstige hypertensie. Bij deze patiënten wordt in de richtlijnen aanbevolen dat farmacotherapie wordt toegevoegd aan lifestyle modificaties voor alle patiënten met LDL-C >100 mg/dL, en dat farmacotherapie wordt overwogen bij patiënten met LDL-C <100 mg/dL. Patiënten met een zeer hoog risico worden gedefinieerd als patiënten met gedocumenteerde cardiovasculaire ziekte, type 2 diabetes mellitus, type 1 diabetes mellitus met eindorgaanbeschadiging, matige tot ernstige chronische nierziekte, of een SCORE >10 %. Bij deze patiënten wordt, naast aanpassing van de levensstijl, farmacologische therapie aanbevolen voor alle patiënten met LDL-C >70 mg/dL, en dient zelfs overwogen te worden voor patiënten met LDL-C onder dit niveau.

Open in nieuw tabblad
Open ppt

de ACC/AHA-richtlijnen zijn voor het laatst bijgewerkt in 2013, met een aantal opmerkelijke verschillen ten opzichte van hun eerdere iteratie en de ESC/ EAS-richtlijnen van 2011.Deze richtlijnen richten zich op een vaste dosis benadering van cholesterolverlagende behandeling, waarbij statinetherapie niet langer wordt getitreerd om LDL-doelen te bereiken. Deze update introduceerde ook een nieuwe gepoolde Cohortvergelijking, die leeftijd, geslacht, roken, bloeddruk, totaal cholesterol, nierfunctie, en de aanwezigheid of afwezigheid van diabetes, linkerventrikelhypertrofie, en voorafgaande MI of beroerte omvat, bij het berekenen van een geschat risico op het ontwikkelen van atherosclerotische cardiovasculaire ziekte (ASCVD) bij 10 jaar. De richtlijnen bevelen een statinebehandeling met vaste dosis met hoge intensiteit aan die resulteert in een verlaging van LDL-C met >50% voor drie grote groepen patiënten: 1) gedocumenteerde ASCVD tussen de leeftijd van 21 en 75 jaar; 2) LDL-C >190 mg/dL en leeftijd ≥21 jaar; en 3) LDL-C 70-189 mg/dL, leeftijd 40-75 jaar, diabetes > 7,5% van het risico op ASCVD gedurende 10 jaar. Matige statinebehandeling met een reductie van 30-50% in LDL-C wordt aanbevolen voor de volgende groepen patiënten: 1) gedocumenteerde ASCVD en leeftijd >75 jaar; 2) LDL-C 70-189 mg/dL, leeftijd 40-75 jaar, diabetes mellitus, en 10 jaar ASCVD risico <7,5 %; en 3) LDL-C 70-189 mg/dL, leeftijd 40-75 jaar, en 10 jaar ASCVD risico ≥7,5 %. Net als de ESC/EAS richtlijnen, adviseert de ACC/AHA lifestyle modification strategieën voor alle patiënten en selectief gebruik van niet-statine farmacologische therapieën als aanvulling op statine therapie.

De bijgewerkte ACC / AHA-richtsnoeren van 2013 bevatten twee belangrijke wijzigingen ten opzichte van de vorige iteraties. De eerste is het opgeven van de eerder aanbevolen strategie om statinedosering te titreren om LDL-C-doelen te bereiken. Dyslipidemie therapie, gebaseerd op de risicoprofielen van patiënten, met vaste, hoge of matige intensiteit statines is meer consistent met de meerderheid van de klinische studies, die de werkzaamheid van statine therapie Getest met behulp van vaste doses. Een potentieel groot voordeel aan deze strategie is het vermijden van statineonderdosering en onderbehandeling van LDL-C, wat waarschijnlijker kan zijn wanneer artsen worden aangemoedigd om de statinedosering te verminderen als en wanneer een streefwaarde LDL-C wordt bereikt.De ACC/AHA-richtlijnen bevelen nu echter ook minder frequente routinematige LDL-C-monitoring aan, wat meer problemen kan opleveren bij het vaststellen van therapietrouwsucces, en een grotere mate van onzekerheid laat over of en wanneer niet-statinebehandelingen moeten worden toegevoegd om de LDL-C-reductie te verbeteren.De tweede opmerkelijke verandering is de invoering van de nieuwe gepoolde Cohortvergelijking voor de schatting van het 10-jaars ASCVD-risico. Deze risk estimator biedt een lagere drempel voor het starten van therapie voor primaire preventie in vergelijking met de eerdere richtlijnen. De 7.5% 10-jaars drempel voor behandeling, die een aanbeveling bevat voor een vaste dosis statine met matige intensiteit bij patiënten in de leeftijd van 40-75 jaar met een LDL-C van 70-189 mg/dL, komt overeen met een Europese SCORE van 2,5 %, waarbij medicamenteuze behandeling kan worden overwogen bij LDL-C >100 mg/dL, maar wordt niet strikt aanbevolen.

deze paradigmaverandering in de aanpak van primaire preventie en de aanbeveling om een significant groter aantal patiënten te behandelen heeft een aanzienlijke hoeveelheid publiciteit en kritiek opgeleverd. Sommige recente studies hebben gesuggereerd dat deze strategie is een kosteneffectieve methode om de gezondheid van de bevolking te verbeteren.53-56 een studie evalueerde het European Prospective Investigation of Cancer (EPIC)-Norfolk population om de impact van de ACC/AHA richtlijnen op de volksgezondheid te beoordelen.De auteurs stelden vast dat de nieuwe ACC/AHA-richtlijnen ertoe zouden leiden dat tot 65% meer personen voor primaire preventie met statines worden behandeld en dat de incidentie van ASCVD over een periode van 10 jaar licht overschat zou worden (Figuur 2). De auteurs vonden geen significant voordeel van de ACC/AHA gepoolde Cohortvergelijking over SCORE in de EPICNorfolk populatie.

in het algemeen wordt in de ACC/AHA-richtlijnen aanbevolen een groter aantal personen voor primaire preventie te behandelen en wordt aanbevolen alle patiënten met hogere statinedoses te behandelen, terwijl de ESC / EAS-richtlijnen een minder conservatieve benadering van primaire preventie hanteren en over het algemeen lagere statinedoses aanbevelen, getitreerd naar LDL-C-spiegels. De ACC / AHA risk calculator is niet prospectief geëvalueerd en lijkt het cardiovasculaire risico te overschatten, vooral in sommige etnische populaties.

onze benadering van Patiëntenselectie

gezien de grote verschillen tussen de AHA/ACC en ESC / EAS richtlijnen, worden clinici vandaag de dag geconfronteerd met uitdagingen met betrekking tot het kiezen van geschikte personen om met statines te behandelen voor de primaire preventie van hart-en vaatziekten. De goedkeuring van de AHA/ACC richtlijnen zal resulteren in een aanzienlijke toename van het aantal behandelde personen en zal de gemiddelde LDL-C niveaus aanzienlijk verminderen. De kosten op lange termijn van deze aanpak zijn momenteel echter niet bekend. Gezien de last van hart-en vaatziekten en het enorme succes bij het verminderen van cardiovasculaire morbiditeit en mortaliteit in de afgelopen decennia met LDL-verlagende therapieën, geven we de voorkeur aan het overwegen van een risicogebaseerde beoordeling van patiënten, inclusief de fundamentele basis van de 2013 AHA/ACC richtlijnen, en een geïndividualiseerde patiëntgebaseerde discussie over therapie. We zien deze richtlijnen als een raamwerk voor wanneer therapie overwogen moet worden, patiënten identificeren bij wie eerdere start van statine therapie nuttig kan zijn, en diegenen identificeren die baat kunnen hebben bij hogere doses statines, zoals hoogrisicodiabetici. Bij patiënten zonder bekende diabetes mellitus of ASCVD die borderline 10-jaar risicoscores hebben die therapie rechtvaardigen, geven we echter de voorkeur aan een uitgebreide risico-en baten discussie om een gezamenlijke beslissing te nemen over langdurige therapie, rekening houdend met de voorkeuren en waarden van patiënten om compliance en potentieel voordeel van lipidenverlagende therapie te garanderen.

Open in new tab
Open ppt

conclusie

cardiovasculaire ziekte blijft de Nummer één oorzaak van morbiditeit en mortaliteit in de Verenigde Staten en wereldwijd, met behandeling van dyslipidemie als het meest effectieve aanpasbare doel voor het verbeteren van cardiovasculaire uitkomsten. Statines zijn de hoeksteen van LDLC-verlagende therapie, terwijl pcsk-9 remmers nu beschikbaar zijn voor aanvulling op maximaal getolereerde statine therapie in de behandeling van volwassenen met heterozygote familiaire hypercholesterolemie of klinische atherosclerotische hart-en vaatziekten, die extra verlaging van LDL-C. vereisen de meest recente update van de ACC/AHA richtlijnen adviseert het behandelen van een groter aantal patiënten voor primaire preventie en het streven naar percentage-gebaseerde LDL reductie in plaats van specifieke LDL niveaus te bereiken. De nauwkeurigheid van de nieuwe ACC/AHA-risicocalculator en de langetermijnkosten van deze aanpak zijn momenteel niet bekend. In de toekomst zal het nuttig zijn om de nauwkeurigheid van de gepoolde Cohortvergelijking bij het voorspellen van cardiovasculair risico prospectief te valideren en om de resultaten te testen over verschillende etnische en geografische populaties. Voor nu dienen deze nieuwe richtlijnen als een kader waarbinnen patiënten kunnen worden geëvalueerd, terwijl individuele behandelingsbeslissingen altijd een geïndividualiseerde patiëntgerichte benadering moeten omvatten, met inachtneming van individuele risico ‘ s, voordelen en waarden bij het kiezen van de meest geschikte behandelingsstrategie.