Enterobacter infecties behandeling&Beheer
antimicrobiële therapie is geïndiceerd bij vrijwel alle Enterobacter infecties. Overwegingen voor empirische therapie omvatten een beoordeling van mogelijke resistentie tegen antibiotica, de infectieplaats, verwachte haalbare weefselconcentraties van antibiotica en voorspelde antibiotische bijwerkingen.
op enkele uitzonderingen na zijn de belangrijkste klassen antibiotica die gebruikt worden om infecties met het e cloacae complex te behandelen de bètalactams, carbapenems, de fluorochinolonen, de aminoglycosiden en TMP-SMZ. Omdat de meeste Enterobacter species of zeer resistent tegen vele agenten zijn of weerstand tijdens antimicrobial therapie kunnen ontwikkelen, is de keus van aangewezen antimicrobial agenten gecompliceerd. Overleg met deskundigen op het gebied van infectieziekten en microbiologie is meestal aangewezen. In 2006 publiceerde Paterson een goed overzicht van resistentie onder verschillende Enterobacteriaceae. Ritchie et al (2009) publiceerde een goede discussie over antibioticakeuzes voor infecties op de IC.
nieuwere opties zijn tigecycline, eravacycline, ceftazidime/avibactam, meropenem-vaborbactam en plazomicine.
oudere opties kunnen intraveneuze toediening van polymyxine B of colistine omvatten, geneesmiddelen die zelden worden gebruikt, zelfs in grote medische centra, en waarvoor geen standaard gevoeligheidscriteria beschikbaar zijn.
Bètalactams
met zeldzame uitzonderingen zijn e cloacae complexe soorten resistent tegen de Narrow-spectrum penicillinen die traditioneel een goede werking hebben tegen andere Enterobacteriaceae zoals E coli (bijv. ampicilline, amoxicilline) en voor cefalosporinen van de eerste en tweede generatie (bijv. cefazoline, cefuroxim). Ze zijn ook meestal bestand tegen cefamycinen zoals cefoxitine. Initiële resistentie tegen cefalosporinen van de derde generatie (bijv. ceftriaxon, cefotaxime, ceftazidime) en penicillinen met uitgebreid spectrum (bijv. ticarcilline, azlocilline, piperacilline) varieert, maar kan zich tijdens de behandeling ontwikkelen. De activiteit van de vierde generatie cefalosporinen (bijv. cefepime) is eerlijk, en de activiteit van de carbapenems (bijv. imipenem, meropenem, ertapenem, doripenem) is uitstekend. Er is echter resistentie gemeld, zelfs bij deze middelen.
de bacteriën aangeduid met het acroniem SERMOR-PROVENF (SER = Serratia, Mor = Morganella, PROV = Providencia, EN = Enterobacter, F = freundii voor Citrobacter freundii) hebben vergelijkbare, maar niet identieke chromosomale bèta-lactamase genen die induceerbaar zijn. Met Enterobacter, wordt de uitdrukking van het gen AmpC onderdrukt, maar derepression kan door bèta-lactams worden veroorzaakt. Van deze induceerbare bacteriën kunnen mutanten met constitutieve hyperproductie van bètalactamasen ontstaan met een snelheid tussen 105 en 108. Deze mutanten zijn zeer resistent tegen de meeste beta-lactam antibiotica en worden beschouwd als stabiel derepressed.
AmpC bètalactamasen zijn cefalosporinasen uit de functionele groep 1 en moleculaire klasse C in de Bush-Jacoby-Medeiros classificatie van bètalactamasen. Ze worden niet geremd door bètalactamaseremmers (bijv. clavulaanzuur, tazobactam, sulbactam). Ampicilline en amoxicilline, eerste en tweede generatie cefalosporinen, en cefamycinen zijn sterke AmpC beta-lactamase inductoren. Ze worden ook snel geïnactiveerd door deze bètalactamasen; resistentie is dus gemakkelijk gedocumenteerd in vitro en kan snel optreden in vivo. Jacoby (2009) publiceerde een goede discussie over het opkomende belang van AmpC bèta-lactamasen.
derde generatie cefalosporinen en uitgebreide-spectrum penicillinen, hoewel labiel voor AMPC bèta-lactamasen, zijn zwakke inductoren. Resistentie wordt in vitro alleen tot expressie gebracht bij bacteriën die zich in een toestand van stabiele derepressie bevinden (mutante hyperproducenten van bètalactamasen). De arts moet echter begrijpen dat organismen die gevoelig worden geacht voor in-vitrotesten tijdens de behandeling resistent kunnen worden door de volgende opeenvolging van gebeurtenissen: (1) inductie van AmpC-bètalactamasen, (2) mutatie onder geïnduceerde stammen, (3) hyperproductie van AmpC-bètalactamasen door mutanten (stabiele derepressie), en (4) selectie van de resistente mutanten (het wilde type gevoelige organismen wordt gedood door het antibioticum).
om onbekende redenen zijn penicillinen met uitgebreid spectrum minder selectief dan cefalosporinen van de derde generatie. Het resistentieverschijnsel in therapie komt minder vaak voor bij carboxy, ureido (bijv. piperacilline) of acylaminopenicillines. Dit fenomeen is goed gedocumenteerd als een oorzaak van het falen van de behandeling met longontsteking en bacteriëmie; echter, het fenomeen is zeldzaam met UTIs.
de vierde generatie cefalosporine cefepime is relatief stabiel voor de werking van AmpC bèta-lactamasen; bijgevolg behoudt het matige activiteit tegen de gemuteerde stammen van Enterobacter, die AmpC bèta-lactamasen hyperproduceren.
Ceftazidime-avibactam werd aanvankelijk goedgekeurd in 2015 voor de behandeling van gecompliceerde intra-abdominale infecties (cUTI) bij toediening met metronidazol en gecompliceerde urineweginfecties (cUTI) als gevolg van gevoelige organismen, waaronder e cloacae. Het werd vervolgens goedgekeurd voor ziekenhuis-verworven en ventilator-geassocieerde pneumonie. Het werd ook goedgekeurd in Maart 2019 voor de behandeling van kinderen ouder dan 3 maanden met cIAI (gegeven met metronidazol) en cUTI. Zowel in vitro als in vivo is aangetoond dat dit antibioticum werkzaam is tegen multidrugresistente e cloacae-isolaten.
Ceftaroline, een” vijfde generatie ” cefalosporine met activiteit tegen s aureus en andere stafylokokken, waaronder methicilline-resistente isolaten, heeft een activiteit en resistentiepotentiaal tegen e cloacae complexe isolaten vergelijkbaar met die van cefalosporinen van de derde generatie. Ceftolozaan-tazobactam had een betrouwbare werking tegen alleen wild-type e cloacae complexe isolaten, maar niet tegen ESBL-of AmpC-overproducerende stammen. Daarom zou geen van deze antibiotica nuttig worden geacht voor empirische behandeling van ernstige Enterobacter infecties.
Carbapenems zijn sterke AmpC bètalactamase-inductoren, maar ze blijven zeer stabiel voor de werking van deze bètalactamasen. Als gevolg hiervan kan geen resistentie tegen carbapenems, noch in vitro noch in vivo, worden toegeschreven aan AmpC bèta-lactamasen. Enterobacter-soorten kunnen echter via andere mechanismen resistentie tegen carbapenems ontwikkelen. De New Delhi metallo-beta-lactamase (NDM-1) heeft invloed op Enterobacter species over de hele wereld.
de productie van extended-spectrum beta-lactamases (ESBL ‘ s) is gedocumenteerd in Enterobacter. Gewoonlijk zijn deze ESBL ‘ s van TEM1-of SHV1-afgeleide enzymen, en ze zijn sinds 1983 gemeld bij Klebsiella pneumoniae, Klebsiella oxytoca en E coli. Bush et al classificeren deze ESBL ‘ s in groep 2be en in moleculaire Klasse A in hun bèta-lactamase classificatie. De plaats van deze enzymen op plasmiden begunstigt hun overdracht tussen bacteriën van hetzelfde en van verschillende geslachten. Vele andere gram-negatieve bacillen kunnen dergelijke resistente plasmiden ook bezitten.
Bacterieproducerende ESBL ‘ s moeten als resistent worden beschouwd voor alle generaties cefalosporinen, alle penicillinen en voor monobactams zoals aztreonam, zelfs als de gevoeligheid in vitro volgens de clsi-breekpunten binnen het gevoelige bereik ligt. In het verleden heeft de CLSI artsen gewaarschuwd voor de afwezigheid van een goede correlatie met gevoeligheid wanneer de breekpunten worden toegepast op ESBL-producerende bacteriën.
het CLSI heeft richtlijnen gepubliceerd voor vermoedelijke identificatie en bevestiging van ESBL-productie door Klebsiella en E coli, richtlijnen die vaak worden toegepast op andere Enterobacteriaceae. Uit het bovenstaande kan worden geconcludeerd dat, wanneer een bacterie van het geslacht Enterobacter ESBL(s) produceert (meer dan 1 ESBL kan door dezelfde bacterie worden geproduceerd), dit naast de AmpC bèta-lactamases die altijd aanwezig zijn, hetzij in Staten van induceerbaarheid of in Staten van stabiele derepressie. Met stabiele derepressieve mutanten zijn aanvullende ESBL-en carbapenemase-detectielaboratoriummethoden gepubliceerd door het CLSI.
Carbapenems zijn de betrouwbaarste bètalactamgeneesmiddelen voor de behandeling van ernstige Enterobacterinfecties, en cefalosporinen van de vierde generatie zijn een verre tweede keuze. De associatie van een penicilline met een bèta-lactamaseremmer blijft een controversieel onderwerp voor de behandeling van ESBL-producerende organismen.
resistentie tegen carbapenems is zeldzaam, maar is gemeld en wordt beschouwd als een opkomende klinische bedreiging van Enterobactersoorten en andere Enterobacteriaceae. De bètalactamasen die eerst betrokken waren bij imipenemresistentie waren NMC-A en IMI-1, zowel moleculaire Klasse A als functionele groep 2F carbapenemasen, die geremd worden door clavulaanzuur en vervolgens in staat zijn om alle bètalactams te hydrolyseren die niet geassocieerd zijn met een bètalactamaseremmer.
in augustus 2017 werd meropenem/vaborbactam goedgekeurd voor gecompliceerde urineweginfecties (cUTI) veroorzaakt door carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE). De nieuwe carbapenem / bètalactamaseremmer meropenem / vaborbactam (Vabomere) richt zich specifiek op carbapenem-resistente Enterobacteriaceae (CRE) (bijv. E. coli, K pneumoniae) door de productie te remmen van enzymen die carbapenem-antibiotica blokkeren, een van de krachtigere klassen van geneesmiddelen in het antibioticum arsenaal. De bacteriën die het enzym K pneumoniae carbapenemase (KPC) produceren zijn verantwoordelijk voor een grote meerderheid van CRE besmettingen in de Verenigde Staten.
De goedkeuring was gebaseerd op Gegevens uit een fase 3 multicenter, gerandomiseerd, dubbelblind, dubbel-dummy-onderzoek, TANGO-I (n=550) bij volwassenen met cUTI, waaronder die met pyelonefritis. Het primaire eindpunt was algehele genezing of verbetering en microbiologische uitkomst van eradicatie (gedefinieerd als bacteriële pathogeen bij baseline gereduceerd tot < 104 CFU/mL). Gegevens toonden ongeveer 98.4% van de patiënten behandeld met intraveneus meropenem/vaborbactam vertoonde genezing/verbetering van de symptomen en een negatief urinekweekresultaat, vergeleken met 94,3% van de patiënten behandeld met piperacilline/tazobactam. Ongeveer een week na de behandeling was bij ongeveer 77% van de patiënten die met meropenem/vaborbactam werden behandeld de symptoom verdwenen en een negatief urinekweekresultaat bereikt, tegenover 73% van de patiënten die met piperacilline/tazobactam werden behandeld.
hyperproductie (stabiele derepressie) van AmpC-bètalactamasen geassocieerd met enige afname van de permeabiliteit voor de carbapenems kan ook resistentie tegen deze middelen veroorzaken. In vitro werd een lage ertapenem-resistentie geassocieerd met resistentie tegen imipenem of meropenem, maar een hoge ertapenem-resistentie voorspelde resistentie tegen de andere carbapenems.
Metallo-bèta-lactamasen veroorzaken resistentie in de carbapenem-klasse, zijn overdraagbaar en zijn in verband gebracht met klinische uitbraken in ziekenhuizen wereldwijd. In één gemelde uitbraak van 17 infectiegevallen (2 door Enterobactersoorten), toonden moleculaire studies de aanwezigheid aan van een gen behorend tot de bla(VIM-1) cluster. KPC-type carbapenemases zijn ontstaan in New York City. De nieuwe NDM-1 carbapenemase heeft zich al snel verspreid naar vele landen.
aminoglycosiden
resistentie tegen aminoglycosiden komt relatief vaak voor en varieert sterk tussen de centra. Amikacine en de nieuwe aminoglycoside plazomicine kunnen een betere activiteit hebben dan gentamicine of tobramycine, maar worden gewoonlijk niet toegediend aan personen met een nierfunctiestoornis vanwege het hoge potentieel voor toxiciteit.
chinolonen en TMP-SMZ
resistentie tegen fluorochinolonen komt steeds vaker voor en kan in sommige delen van de wereld zeer hoog zijn. Wanneer gevoeligheid voor fluorochinolonen is aangetoond, zouden ciprofloxacine en levofloxacine iets betere werking hebben dan moxifloxacine.
resistentie tegen tmp-SMZ komt vaker voor en deze dient alleen te worden geselecteerd als het gevoeligheidsrapport beschikbaar is van het microbiologisch laboratorium en andere geneesmiddelen (bijv. carbapenems) niet beschikbaar zijn voor behandeling.
colistine en polymyxine B
Deze geneesmiddelen worden vaker gebruikt voor de behandeling van ernstige infecties veroorzaakt door multiresistente organismen, soms als monotherapie of in combinatie met andere antibiotica. De klinische ervaring, met inbegrip van de documentatie van de succespercentages en de toerekenbare mortaliteit, neemt toe. Heteroresistentie tegen colistine werd aangetoond in enkele Enterobacter isolaten verzameld bij patiënten op de intensive care en werd het best geïdentificeerd met behulp van bouillon microdilutie, agarverdunning of E-testmethoden. Polymyxine B was niet zo actief tegen Enterobactersoorten als tegen andere Enterobacteriaceae, maar vertoonde wel een MIC50 van minder dan of gelijk aan 1, waarbij 83% van de Enterobacter-isolaten gevoelig werd geacht. Een recente in vitro studie documenteerde een colistine MIC90 van 2 mcg / mL of minder in meer dan 90% van Enterobacter isolaten uit Canada. Een studie van 89 carbapenem-niet-waarneembare Enterobacteriaceae isolaten uit China toonde aan dat polymyxine B veel actiever was dan tigecycline.
Tigecycline en Eravacycline
hoewel niet specifiek geïndiceerd voor Enterobacter pneumonie of bloedstroominfecties, vertoonde tigecycline uitstekende in vitro activiteit tegen deze gramnegatieve bacillen. In een laboratoriumstudie van multidrug-resistente gram-negatieve bacillen, handhaafde tigecycline een lage MIC tegen alle organismen.
Eravacycline is een nieuw fluorocycline antibioticum in de tetracycline klasse. Het is vergelijkbaar met tigecycline, maar met uitgebreide activiteit. Het werd goedgekeurd door de FDA in 2018 voor de behandeling van intra-abdominale infecties veroorzaakt door gevoelige organismen, waaronder e cloacae. De klinische gegevens zijn nog niet uitgebreid, maar nemen toe. Tigecycline noch eravacycline heeft FDA goedkeuring voor gebruik bij patiënten jonger dan 18 jaar.